Biologická léčba revmatoidní artritidy

1. 11. 2006 12:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Revmatoidní artritida (RA) je nejčastější zánětlivé revmatické onemocnění. Prevalence choroby je přibližně 1 % v populaci, a postihuje tedy u nás asi sto tisíc nemocných. Asi 3krát častější je nemoc u žen, u kterých začíná většinou ve středním věku.


Klíčová slova

revmatoidní artritida • blokáda TNF-alfa • monoklonální protilátka

Revmatoidní artritida (RA) je nejčastější zánětlivé revmatické onemocnění. Prevalence choroby je přibližně 1 % v populaci, a postihuje tedy u nás asi sto tisíc nemocných. Asi 3krát častější je nemoc u žen, u kterých začíná většinou ve středním věku. Co způsobuje RA, není jasné. Podobně jako u dalších systémových revmatických onemocnění se ukazuje, že existuje určitá genetická predispozice pro abnormální reakci imunitního systému, která v interakci s vyvolávajícím činitelem může vyústit v tento chronický zánět. Vrozená náchylnost spočívá zřejmě v několika genech.

Dosud nejvíce údajů je o tzv. sdíleném epitopu, což je sekvence několika aminokyselin, která je vlastní několika alelám HLA-DR genů (např. HLA-DRB1*0401, *0404, *0405, *0101) ve třetí hypervariabilní oblasti HLA-DRbeta1 řetězce HLA. Nověji se mluví o alelických variantách genu PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor 22), případně o intronovém polymorfismu genu pro TNF-alfa. Nositelství sdíleného epitopu či vnímavé alely PTPN22 predisponuje nemocné k tvorbě autoprotilátek, především proti citrulinovaným proteinům, případně i revmatoidním faktorům, a pokud jsou tyto protilátky přítomny, označují závažnější chorobu.

Kouření, a jím vyvolaná citrulinace proteinů v plicích, bylo nedávno identifikováno jako významný etiologický faktor u geneticky (sdílený epitop) predisponovaných jedinců pro vznik autoprotilátkově pozitivní RA. Změna v antigenicitě proteinů vyvolaná kouřením či případně dalšími zevními noxami vede k aktivaci celé řady imunitních buněk, které potom infiltrují synoviální tkáň. Přetrvávající imunitní reakce stimuluje buňky poškozující chrupavku a odbourávající kost. Na těchto dějích se podílí různé rozpustné mediátory, jako jsou např. cytokiny TNF-alfa, IL-1 a IL-6, metaloproteinázy, chemokiny a řada dalších.

Z těchto poznaných mechanismů a dále z obecných dějů, ke kterým dochází při aktivaci imunitního systému, vychází snaha cíleně blokovat imunitní reakci a zánětlivé pochody na různých úrovních s úmyslem je utlumit a zastavit další rozvoj nemoci. Pokud je biologickou cestou vytvořena látka, která má takovéto vlastnosti, mluvíme o cílené léčbě biologickým preparátem. Tato terapie prodělává v posledních 10-12 letech bouřlivý vývoj a oblast revmatologie a revmatoidní artritidy byla v tomto směru na předním místě při zavádění a potvrzení účinnosti takovéhoto přístupu.

Z hlediska časového vývoje přišla nejdříve blokáda TNF-alfa, pak přistoupila blokáda IL-1, objevily se snahy o tlumení T-lymfocytů, nověji pak úspěšné pokusy o blokádu kostimulačních dějů, zablokování účinnosti dalšího cytokinu (IL-6), a konečně poměrně efektivní je i dočasná eliminace lymfocytů B z organismu (Tab. 1).

Biologická terapie v řadě případů předčí vše, co bylo dosud k dispozici v rámci klasické léčby léky modifikujícími průběh choroby (DMARD). Na druhou stranu stále existují nemocní, kteří na tuto léčbu neodpovídají dostatečně, a je tedy nutné hledat další možné přístupy.

K tomu jistě přispívá i to, že zatím žádná terapie nedokáže RA úplně odstranit a vyléčit a že ve většině případů po zastavení cílené biologické léčby onemocnění vzplane v podobné síle jako před zahájením terapie. Pozornost se tedy v poslední době zaměřuje zejména na nitrobuněčné signalizační děje a hledání těch signálních molekul, které by byly co nejvíce specifické pro procesy spojené s mechanismem choroby a které by byly co nejméně přítomné při normálních fyziologických dějích při obranných reakcích organismu.

Zatím se tyto snahy příliš nedaří a použití těchto nových preparátů je často zatíženo neakceptovatelným vývojem vedlejších nežádoucích reakcí. Přehled některých možných přístupů k blokádě biologických dějů, které se podílejí na aktivaci buněk a jejich pro-zánětlivém působení, ukazuje Obr. 1.

Biologická terapie pomocí blokády TNF-alfa

Na počátku použití této terapie stálo několik objevů. Především se postupně staly známé všechny možné účinky TNF-alfa, jehož nadprodukcí lze vysvětlit celou řadu pochodů při RA (Tab. 2). Buňky získané ze synoviální tkáně odebrané nemocnému s RA a kultivované v médiu jsou schopny vytvářet velké množství TNF-alfa a dalších prozánětlivých cytokinů. Počátkem 90. let minulého století se podařilo TNF-alfa zablokovat monoklonální protilátkou (MP) namířenou proti tomuto cytokinu a kultura synoviálních buněk se přestala chovat zánětlivým způsobem.

Podobná MP byla proto použita k neutralizaci TNF-alfa u experimentálního modelu kolagenem indukované artritidy u myší. Ukázalo se, že podání anti-TNF-alfa MP výrazně ztlumilo vývoj artritidy u většiny takto léčených myší.

Proto se kolem roku 1993 rozhodla skupina kolem profesora R. Mainiho v Londýně podat chimérickou monoklonální protilátku proti TNF-alfa (infliximab) i pacientům s aktivní formou RA. První výsledky ukázaly velmi významné klinické zlepšení ve srovnání se skupinou léčenou placebem. Po několika týdnech však došlo u všech pacientů k relapsu nemoci.

U několika z nich byla proto infúze MP až 4krát opakována, což opět vedlo k signifikantnímu zlepšení. Vedle významného klinického efektu byl zaznamenán i mohutný pokles laboratorních ukazatelů aktivity RA, především došlo během několika málo dnů k poklesu sérových hladin CRP prakticky k normálním hodnotám. Tato iniciální prioritní pozorování vedla pak k organizaci několika rozsáhlých klinických hodnocení, ve kterých byly využity i další způsoby blokády TNF (Tab. 3).

Infliximab

První rozsáhlejší klinické hodnocení s infliximabem bylo uveřejněno v r. 1998. Byl prokázán efekt v monoterapii dávkami 3 mg/kg a 10 mg/kg. Zde se také prvně ukázalo, že efekt byl o něco lepší a trval déle u pacientů, kteří zároveň dostávali metotrexát. Protože infliximab je chimérická molekula a obsahuje myší Fab část imunoglobulinu, byl sledován vznik antimyších protilátek (HACA = human anti-chimeric antibodies). Ty se vyvinuly především u nemocných, kteří dostávali infliximab samostatně, a mnohem méně pak u těch, kteří byli léčeni zároveň metotrexátem.

Znamená to tedy, že současná imunosupresivní terapie s metotrexátem výrazně inhibuje vývoj HACA protilátek, a proto také je podávání infliximabu schváleno u RA pouze v této kombinaci. Efekt kombinované terapie metotrexátem a infliximabem je mnohem větší než samotným infliximabem a tento fakt nelze vysvětlit pouhou zábranou vzniku HACA.

Zásadní studie, která poskytla nejvíce údajů ohledně podávání infliximabu, se jmenovala ATTRACT (anti-TNF trial in rheumatoid arthritis with concommitant therapy). Infliximab byl přidáván v různém dávkování 3 mg/kg a 10 mg/kg ve 4nebo 8týdenních intervalech pacientům, kteří měli v předcházející době nedostatečný účinek metotrexátu.(1) Pacienti s infliximabem splňovali významně častěji kritéria zlepšení podle Americké revmatologické asociace (ACR), např. po 2 letech léčení splnilo 20% kritéria (ACR20) 41 % pacientů s infliximabem 3 mg/kg v dávkování 1krát za 8 týdnů proti 16 % pacientů, kteří dostávali pouze metotrexát.

Významně častěji také byla splněna vyšší kritéria ACR50 a ACR70. Co se však ukázalo jako podstatné, bylo zpomalení až zástava progrese destruktivních změn na rtg u řady pacientů.(2) Tento vliv byl zřejmý zejména u pacientů s krátkou dobou trvání onemocnění.(3) Všechna klinická hodnocení také zdůrazňují vylepšení funkčních schopností nemocných. Oficiální indikace infliximabu v kombinaci s metotrexátem proto zahrnuje redukci příznaků a projevů, inhibici progrese strukturálního poškození a zlepšení funkční schopnosti pacientů se střední až těžkou revmatoidní artritidou, kteří měli neadekvátní odpověď na metotrexát.

Nejnovější hodnocení infliximabu podávaného v časných fázích nemoci ukazují výhodnost takového přístupu a také naznačují možnost, že pokud je infliximab podán ve velmi časných fázích choroby, tak po jeho ukončení nemusí dojít ke vzplanutí nemoci a jeho účinek může být setrvalý v indukci dlouhotrvající remise.(4, 5)

Etanercept

Etanercept je rekombinantní lidský solubilní receptor pro TNF typu II (p75), který je z důvodů lepší stability fúzován s lidským Fc fragmentem imunoglobulinu G1 (rhuTNFR:Fc). Etanercept se neváže jen na TNF-alfa, ale také na lymfotoxin, což může vést k mírně odlišnému spektru vedlejších nežádoucích účinků, ale může to také být za některých výjimečných situací výhodné. Etanercept je účinný v redukci projevů a v inhibici kloubního poškození jako monoterapie či v kombinaci s metotrexátem.(6, 7) Pokud je srovnáván u časnější formy RA s metotrexátem, má etanercept rychlejší nástup účinku a poněkud větší efekt.(7) Inhibuje vývoj destruktivních změn v kloubech.

Kombinovaná terapie metotrexát + etanercept má signifikantně větší efekt na zpomalení až zástavu rentgenologické progrese než jednotlivé preparáty podané samostatně.(8) Uvažuje se dokonce o možném hojení erozí při takto podávané terapii, protože v klinickém hodnocení TEMPO vykázalo rameno nemocných s kombinovanou terapií lepší hodnoty ve skóre erozí než před zahájením terapie.(8) Etanercept byl podáván s efektem i dětem s polyartikulární formou juvenilní idiopatické artritidy.

Adalimumab

Adalimumab je plně humánní monoklonální protilátka, která by neměla vyvolávat protireakci organismu, jako je tomu u chimérických nebo humanizovaných protilátek. Výsledkem by měla být lepší snášenlivost a účinnost. Důležitá v hodnocení tohoto léku byla především studie ARMADA (Anti-TNF Research Program of the Monoclonal Antibody D2E7 in Rheumatoid Arthritis), která ukázala výraznou převahu účinku kombinované terapie adalimumabem s metotrexátem proti samostatnému metotrexátu.(9) Výhodnost kombinované terapie adalimumab + metotrexát byla potvrzena nedávno u nemocných s kratší dobou trvání RA do 3 let (studie PREMIER), když se do remise po dvouleté léčbě dostalo 49 % nemocných, což je 2krát tolik než při monoterapii.(10)

Takto vysoké procento pacientů, kteří dosáhli remise, je fascinující a je způsobeno vedle nepochybné účinnosti anti-TNF terapie i faktem, že šlo o pacienty zařazované v časných fázích choroby, u kterých byla dávka metotrexátu či případně anti-TNF titrována tak, aby dosáhli maximální odpovědi. Aktivní přístup s pravidelným dohledem a přizpůsobováním terapie podle rigorózního hodnocení efektu se ostatně osvědčuje i při použití běžných DMARD.(11) Vysoké procento remisí ve studii PREMIER nabývá na významu ještě tím, že šlo o nemocné dosti rizikové pro závažnější průběh, protože podmínkou pro jejich zařazení do léčby byla přítomnost erozí nebo pozitivita revmatoidních faktorů.

Nežádoucí účinky anti-TNF terapie

Největší obavy panují kolem infekčních komplikací a možného zvýšení frekvence maligních onemocnění.(12) Prokazatelně častější jsou granulomatózní infekce, především tuberkulóza, a to zejména v souvislosti s terapií monoklonálními protilátkami.(13) Až 50 % tuberkulóz je mimoplicní lokalizace a často jde o závažněji probíhající infekce. TBC se většinou objevuje relativně časně po zahájení anti-TNF léčby, takže nejspíše jde o aktivaci latentní infekce. Před nasazením TNF blokující léčby je proto nutné provést vyšetření na možnou přítomnost latentní TBC.

Provádí se tuberkulinový test, rtg hrudníku a doporučuje se vyšetřit schopnost T-lymfocytů reagovat se specifickými mykobakteriálními antigeny (u nás k dispozici test Quantiferon TB-Gold). Pokud je prokázána latentní TB infekce, je potřebí nemocného nejdříve preventivně léčit antituberkulotikem (nejčastěji isoniazid 6 měsíců) a léčba anti-TNF může začít po prvních 2 měsících INH. V souvislosti s anti-TNF terapií se v ČR vyskytlo 7 případů TBC. Po zavedení preventivních opatření se objevil jen jeden případ a recentně byly dále upraveny pokyny pro detekci latentní infekce a přístup k nemocným před anti-TNF terapií.

Diskuse se vedou ohledně solidních tumorů, jejichž větší výskyt byl nedávno publikován při metaanalýze klinických hodnocení.(12) Dlouhodobé sledování v registrech v jednotlivých zemích (Švédsko, Německo, Velká Británie, USA) tyto údaje zatím nepotvrzuje, a ani náš registr v ČR zatím zvýšenou frekvenci nádorů nezaznamenal, i když v našem případě se zatím jedná jen asi o 1 tisíc léčených nemocných, což při raritnějším výskytu nemusí pro hodnocení stačit. Ne zcela jasná situace je i v oblasti lymfomů. Jejich frekvence je popisována častěji u nemocných léčených TNF blokádou ve srovnání s kontrolní populací. Problém je, že se vyskytují častěji i při RA, jejich frekvence stoupá se závažností nemoci a má se za to, že jejich přítomnost souvisí spíše se selháním imunitního systému v důsledku choroby.(14) Pečlivé sledování nemocných musí být však součástí standardního přístupu.

Jiné možnosti biologické terapie revmatoidní artritidy

Anakinra

Anakinra (Kineret) je antagonista receptoru pro interleukin 1 (IL-1Ra), který se normálně v organismu vykytuje a soutěží s IL-1 o receptor IL-1R. Pokud se naváže IL-1Ra, nedojde k aktivaci buňky a navázaný IL-1Ra brání působení IL-1. Anakinra se podává v subkutánních injekcích 1krát denně. V klinických studiích prokázala účinnost u RA samostatně nebo v kombinaci s metotrexátem.(15) Přestože nebylo nikdy provedeno přímé srovnání anakinry a anti-TNF terapie, zdá se, že efekt anti-TNF je silnější. Anakinra nalezla překvapivé uplatnění u Muckle-Wells syndromu, který je spojen s mutacemi v několika možných genech a jehož patogenetickým mechanismem je nadprodukce IL-1.(16)

Abatacept

Abatacept (Orencia) je rekombinantní fúzovaný protein sestávající zextracelulár ní části lidského CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyinterna te-associated antigen 4) a Fc části lidského IgG1, který byl modifikován tak, aby neaktivoval komplement. Abatacept se kompetitivně váže s vysokou afinitou na CD80/86, a tím zabraňuje těmto molekulám ve vazbě na CD28 na T-lymfocytech a brání jejich aktivaci (Obr. 2). FDA schválila abatacept v indikaci středně závažné až těžké RA, která neodpovídá adekvátně na DMARD nebo na TNF inhibující léky. V klinických studiích byl většinou podáván spolu s metotrexátem v dávce kolem 10 mg/kg vinfúzích 1krát měsíčně.

Předběžné údaje ukazují, že jeho podávání je spjato s významným zpomalením rentgenové progrese. Abatacept je také indikován u nemocných, kteří neměli dostatečnou odpověď na léky blokující TNF či měli významné nežádoucí účinky při této léčbě.(17) Klinické hodnocení ukázalo odpověď podle ACR20 u 50 % takto léčených nemocných ve srovnání s odpovědí u 19,5 % léčených placebem. Tolerance abataceptu je většinou dobrá, nicméně i zde je zvýšená frekvence infekcí. Nedoporučuje se podávat abatacept spolu s anti-TNF léčbou, protože takto léčení pacienti projevovali velmi časté vážné infekční komplikace.

Rituximab

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti CD20 molekule, která je od r. 1997 používána k léčbě non-hodgkinských lymfomů. Vede k výrazné depleci B-lymfocytů, které mají na svém povrchu CD20, což jsou zhruba pre-B a zralé B-lymfocyty. Rituximab je indikován u dospělých nemocných se středně těžkou a těžkou RA, kteří neodpověděli dostatečně na léčbu TNF blokujícími léky. V iniciální studii byl použit rituximab vkombinaci s cyklofosfamidem nebo metotrexátem po agresivním podání vyšších dávek glukokortikoidů. Ukázalo se, že nejlepší odpověď je v kombinaci s metotrexátem, bez nutnosti glukokortikoidního úvodu.

Současné doporučené dávkování je 1000 mg vinfúzi vden 1 a 15, nejlépe vkombinaci s metotrexátem. Infúze glukokortikoidů spolu s rituximabem nezvyšuje účinnost, ale snižuje asi o 30 % nežádoucí reakce po podání léku.(18) Odpověď přetrvává u řady pacientů více měsíců a relaps je u některých nemocných ohlašován návratem autoprotilátek a vzestupem počtu B-lymfocytů. V takovém případě je možné opětné podání rituximabu a klinický dojem je takový, že u některých nemocných je po opakovaných infúzích odpověď ještě lepší než po první léčbě. Rituximab byl také podáván nemocným, u kterých selhala léčba TNF inhibitorem (studie REFLEX).

Odpověď podle ACR20 po 6 měsících byla v aktivní skupině u 51 % nemocných a u 18 % ve skupině těch, kteří měli placebo. Tito nemocní jsou vsoučasnosti hlavní indikací rituximabu u RA. V průběhu terapie rituximabem se objevují o něco častější infekční komplikace. Hladiny sérových imunoglobulinů se udržují vnormálním rozmezí, klesají zejména autoprotilátky, tedy revmatoidní faktory a protilátky proti citrulinovaným proteinům (anti-CCP).

Tocilizumab

Tocilizumab (MRA) je humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-6 receptoru (anti-IL-6R), která inhibuje vazbu IL-6 na IL-6R. Nadprodukce IL-6 je relevantní k patogenezi RA v tom smyslu, že IL-6 aktivuje osteoklasty k odbourávání kosti, B-lymfocyty k produkci imunoglobulinů a T-lymfocyty k diferenciaci. Jeho účinek je zodpovědný i za vzestup počtu destiček či elevaci CRP a dalších proteinů akutní fáze, které pozorujeme u RA. Léčba tocilizumabem je nyní vpokr očilých fázích klinického hodnocení a ukazuje celkem slibné výsledky. Jeho podávání snižuje aktivitu choroby v závislosti na dávce. Publikované údaje ukazují zlepšení podle ACR50 u 40 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s jen 2 % léčenými placebem.(19) Zajímavým vedlejším nežádoucím účinkem je elevace cholesterolu u 44 % léčených nemocných.

Závěr

Biologická léčba RA znamenala přelom vnašich možnostech ovlivnění průběhu revmatoidní artritidy. Objev anti-TNF terapie je srovnáván se zavedením glukokortikoidů do léčby zánětlivých onemocnění. Blokáda TNF dokáže u 60-70 % nemocných podstatným způsobem změnit průběh nemoci, zbaví pacienty bolesti, umožní jim návrat do plnohodnotného života a do zaměstnání. Navíc zpomaluje nebo zastavuje další vývoj destruktivních změn, a tím oddaluje vznik deformit a závažnějšího funkčního postižení. Je tedy z hlediska účinnosti nepochybným přínosem. Existuje však ještě celá řada otázek z hlediska indikací, délky léčby, hodnocení efektu či voblastech nežádoucích účinků, jejichž zodpovězení bude potřebné k plnému pochopení a racionálnímu užití těchto léků.

Je to léčba drahá, a je tedy nutné pečlivě vážit kritéria pro zahájení terapie. Protože po vysazení TNF blokujících léků dochází ve většině případů k relapsu choroby, je to rovněž léčba dlouhodobá. Řada pacientů je léčena po mnoho let s nezměněnými příznivými účinky. Jen minimum nemocných, zřejmě jen těch, kteří jsou léčeni včasných fázích onemocnění, může TNF blokující léčbu vysadit bez toho, že by došlo k relapsu. Tedy jen minimum nemocných docílí permanentní remise. Tato skutečnost a také fakt, že 30-40 % pacientů odpovídá na TNF blokádu nedostatečně, vede k hledání dalších možností biologické léčby, z nichž blokáda kostimulace a deplece B-lymfocytů začínají být již vběžném použití. Ani vtěchto případech ale zřejmě nemůžeme očekávat, že jejich podávání povede k permanentnímu vyléčení choroby, a je tedy na místě hledání dalších účinnějších možností, jak ovlivnit chronický revmatoidní zánět.

Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc.e-mail: venc@revma.czRevmatologický ústav, Praha

*

Literatura

1. LIPSKY, PE., VAN DER HEIJDE, DMFM., ST CLAIR, EW., et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2000, 22, p. 1594-1602.

2. MAINI, RN., BREEDVELD, FC., KALDEN, JR., et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 1051-1065.

3. BREEDVELD, FC., EMERY, P., KEYSTONE, E., et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2004, 63, p. 149-155.

4. QUINN, MA., CONAGAN, PG., O’CONNOR, PJ., et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 27-35.

5. GOEKOOP-RUITERMAN, YPM., DE VRIES-BOUWSTRA, JK., ALLAART, CF., et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt Study): a randomised controlled trial. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 3381-3390.

6. WEINBLATT, ME., KREMER, JM., BANKHURST, AD., et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med, 1999, 340, p. 253-259.

7. BATHON, JM., MARTIN, RW., FLEISCHMAN, RM., et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2000, 22, p. 1586-1593.

8. KLARESKOG, L., VAN DER HEIJDE, D., DE JAGER, JP., et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2004, 363, p. 675-681.

9. WEINBLATT, ME., KEYSTONE, EC., FURST, DE., et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. The Armada trial. Arthritis Rheum, 2003, 48, p. 35-45.

10. BREEDVELD, FC., WEISMAN, MH., KAVANAUGH, AF., et al. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 26-37.

11. GRIGOR, C., CAPELL, H., STIRLING, A., et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 263-269.

12. BONGARTZ, T., SUTTON, AJ., SWEETING, MJ., et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA, 2006, 295, p. 2275-2285.

13. VENCOVSKÝ, J., TEGZOVÁ, D., KROFTA, K., PAVELKA, K. Doporučení České revmatologické společnosti k biologické léčbě blokádou TNF - doplněk standardních léčebných postupů u revmatoidní artritidy. Čes Revmatol, 2004, 12, s. 20-29.

14. BAECKLUND, E., ILIADOU, A., ASKLING, J., et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 692-701.

15. FLEISCHMANN, RM., SCHECHTMAN, J., BENNETT, R., et al. Anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (r-metHuIL-1ra), in patients with rheumatoid arthritis. A large, international, multicenter, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2003, 48, p. 927-934.

16. HAWKINS, PN., LACHMANN, HJ., AGANNA, E., MCDERMOTT, MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 607-612.

17. GENOVESE, MC., BECKER, JC., SCHIFF, M., et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor in inhibition. N Engl J Med, 2005, 353, p. 1114-1123.

18. EMERY, P., FLEISCHMAN, R., FILIPOWICZ-SOSNOWSKA, A., et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 1390-1400.

19. NISHIMOTO, N., YOSHIZAKI, K., MIYASAKA, N., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 1761-1769.

**

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?