Summary
Homolka, J. Idiopathic interstitial pneumonias
Interstitial lung processes represent diseases affecting the respiratory bronchioles, alveolar ducts, alveoli, pulmonary capillaries and lung interstitium. We are able to detect an evoking cause only in one third of them. Diseases, in which we cannot determine the cause, are referred to as idiopathic or cryptogenic.
Intersticiální plicní procesy představují choroby postihující respirační bronchioly, alveolární dukty, alveoly, plicní kapiláry plicní intersticium. Do budoucna lze předpokládat, že těchto chorob bude přibývat v souvislosti se znečištěním životního a pracovního prostředí, podáváním nových léků a jejich časnější diagnostikou. Intersticiální plicní procesy zahrnují více než 160 nozologických jednotek, pouze u třetiny z nich lze zjistit vyvolávající příčinu. Ostatní choroby, u kterých nelze příčinu zjistit, se označují jako idiopatické nebo kryptogenní.(1, 2, 3) V našem sdělení podrobněji popisujeme skupinu tzv. idiopatických intersticiálních pneumonií.
Histologické typy idiopatických intersticiálních pneumonií
První podrobné dělení idiopatických intersticiálních pneumonií do 5 skupin publikoval Liebow již v roce 1975. Tyto choroby roztřídil do 5 skupin: UIP – obvyklá intersticiální pneumonie, DIP – deskvamativní intersticiální pneumonie, LIP – lymfocytární intersticiální pneumonie, GIP – obrovskobuněčná intersticiální pneumonie, BIP – bronchiolitická intersticiální pneumonie.(1)
Další dělení vypracovala v roce 1998 A. L. A. Katzensteinová, která přidala další nozologické jednoty: NSIP – nespecifická intersticiální pneumonie, AIP – akutní intersticiální pneumonie, DIP/RB-ILD – respirační bronchiolitida s intersticiálním plicním postižením, BOOP – bronchiolitis obliterans s organizující se pneumonií (místo BIP). LIP považovala Katzensteinová za lymfoproliferativní onemocnění a GIP za nemoc z inhalace prachu z tvrdokovů.(1) V současnosti platná klasifikace idiopatických intersticiálních pneumonií vychází ze závěrů komise expertů ATS (American Thoracic Society) a ERS (European Respiratory Society) z roku 2002 a uvádí tyto následující typy idiopatických intersticiálních pneumonií: UIP, DIP, AIP, NSIP, LIP, COP – kryptogenní organizující se pneumonie, RB/ILD – respirační bronchiolitida s intersticiálním plicním postižením (Tab. 1).(4) Idiopatické intersticiální pneumonie mají podobný klinický a rentgenový obraz a stejný vyšetřovací algoritmus.(1–9)
Patogeneze idiopatických intersticiálních pneumonií
V současné době je přijímána představa, že proces začíná působením antigenního podnětu na úrovni alveolů nebo endotelu, na nějž navazuje poškození pneumocytů I. typu, nahromadění zánětlivých a imunokompetentních buněk doprovázené fibroprodukcí. Tyto děje vedou postupně k ireverzibilnímu postižení plicních struktur, k narušení funkce alveolokapilární jednotky, která je nahrazována fibrózní tkání. Při přetrvávání působení iniciálního podnětu se aktivuje fagocytární systém představovaný neutrofilními leukocyty a alveolárními makrofágy, které uvolňují oxidové radikály a proteolytické enzymy, cytokiny, růstové faktory pro fibroblasty a další mediátory. Nově tvořené vazivo produkované aktivovanými a zmnoženými fibroblasty nahrazuje jemné plicní intersticium. Ložiska aktivovaných fibroblastů jsou považována za důležité faktory v patogenezi UIP. Eozinofilní leukocyty tvoří bazický a kationový protein a peroxidázu, žírné buňky působí na replikaci fibroblastů a lymfocyty ovlivňují tvorbu vaziva působením TNF-alfa a IFN-gama na fibroblasty.
Patolog při UIP prokazuje heterogenní změny v témže preparátu – subpleurální akumulaci kolagenních vláken, voštinovité struktury a časná ložiska proliferujících fibroblastů. Dále mohou být přítomny zmnožené svazky vláken hladkého svalstva a kubická metaplazie pneumocytů II. typu, četnější alveolární makrofágy, neutrofilní a eozinofilní leukocyty a lymfocyty. Dříve byly popisovány četnější eozionofilní leukocyty jako elementy značící špatnou prognózu onemocnění, nyní je prognóza odvozována od počtu ložisek proliferujících fibroblastů.(3) Ložiska fibroblastů jsou nejčastěji pozorována v intersticiu těsně pod alveolární výstelkou a tato ložiska tvoří často rozhraní mezi normální a fibroticky změněnou plicní tkání. Ložiska fibroblastů vznikají migrací myofibroblastů a fibroblastů a jejich množením v místě poškození plicní tkáně. Myofibroblasty v ložiscích mají sníženou schopnost apoptózy a zvýšenou reaktivitu na TGF-beta, TNF-alfa, PDGF a IGFII.(3) Lze tedy předpokládat, že v těchto ložiscích je absence apoptózy, méně zánětlivých změn a zvýšena proliferace myofibroblastů.
Idiopatická plicní fibróza – kryptogenní fibrotizující alveolitida – klinická manifestace
Idiopatická plicní fibróza – kryptogenní fibrotizující alveolitida (IPF – KFA) je nejčastějším typem idiopatické intersticiální pneumonie a tvoří přibližně 60 % idiopatických intersticiálních pneumonií. Jedná se o onemocnění středního a vyššího věku (50–70 let), muži bývají postiženi až 2krát častěji než ženy. V klinickém obraze dominuje postupně narůstající dušnost a suchý dráždivý kašel. Nemocní si často uvědomují narůstání námahové dušnosti po prodělaném respiračním infektu.(1, 2) Při fyzikálním vyšetření je typickým nálezem krepitus nad plicními bázemi, při pokročilém onemocnění akcentace II. ozvy nad a. pulmonalis a paličkové prsty – digiti Hippocratici, vyskytují se asi u 50 % nemocných.
Funkční vyšetření prokazuje restriktivní ventilační poruchu s redukcí TLC (totální plicní kapacita) a snížením DLco (difúzní kapacita plic pro CO). Vyšetřením acidobazické rovnováhy prokážeme podle pokročilosti onemocnění respirační insuficienci I. typu (hypoxémie a normokapnie), případně latentní respirační insuficienci (hypoxémie přítomná pouze po námaze) nebo respirační insuficienci II. typu (hypoxémie a hyperkapnie) u terminálních stadií onemocnění.(1, 2)
Na sumačních skiagramech hrudníku je přítomná akcentace intersticia v dolní 1/3 plicních polí a plášťových zónách oboustranně, případně zastření typu mléčného skla nebo mikronodulární diseminace. U pokročilého onemocnění je patrná distenze mediastina, zmenšení plicních polí, podle ortográdně zachycených cév a šíře truncus pulmonalis známky prekapilární plicní hypertenze, retikulonodulární kresba difúzně v obou plicních polích a obraz voštinovitých struktur. V boční projekci je patrné zmenšení až vymizení retrosternálního prostoru a voštinovité stíny retrokardiálně, kde se sumují nálezy z pravého i levého dolního laloku. Na HRCT scanech jsou patrné denzity typu mléčného skla odpovídající alveolitidě, ztluštění interlobulárních sept, peribronchiální fibróza, voštinovitá přestavba, trakční bronchiektázie a rozšíření kmene plicnice.(7) Podrobnějším vyšetřením než HRCT hrudníku je bronchoalveolární laváž (BAL), která poskytuje procentuální zastoupení jednotlivých buněk – alveolárních makrofágů, neutrofilních leukocytů, lymfocytů a eozinofilních leukocytů v bronchoalveolární lavážní tekutině (BALTe).
Dále hodnotíme celkovou buněčnost a poměr CD4+ a CD8+ T-lymfocytů – imunoregulační index. Pokles procenta neutrofilních leukocytů v BALTe v dynamickém sledování má prognostický význam. Stejně jako zvýšení procenta lymfocytů znamená příznivý efekt terapie.(1, 2) Další vhodnou vyšetřovací metodou je plicní biopsie, buď transbronchiální, nebo chirurgickou cestou – torakoskopie nebo malá torakotomie podle Klassena. Získaná částka plicní tkáně je vyšetřena histologicky a umožní bližší zařazení jako UIP. Stále je diskutována otázka odběru plicní tkáně z jednoho nebo více míst, histologický obraz může být na různých místech odlišný. Plicní biopsie je většinou jednorázovým vyšetřením. Pokud není diagnóza IPF – KFA stanovena biopticky, opírá se o přítomnost všech velkých kritérií a tří malých kritérií (Tab. 2, 3).
Terapie
Terapie KFA je medikamentózní, podávají se protizánětlivé a imunosupresivní léky. Celková doba léčby je minimálně 2 roky, pokud je efekt léčby příznivý. V případě trvání aktivity choroby i přes léčbu je léčba doživotní. Nemocní dostávají prednizon v dávce 1 mg/kg hmotnosti po dobu 2 měsíců, poté se dávka snižuje na 0,25 mg/kg/denně. K prednizonu je doporučeno podávat azathioprin v dávce 3 mg/kg a vysokodávkovaný N-acetylcystein (3krát 600 mg). Tato léčba vychází z výsledků studie IFIGENIA publikované v roce 2005. Tato kombinace podle výsledků této studie zpomaluje progresi onemocnění.(10) V současné době probíhají studie s antifibrotikem pirfenidonem, které by mělo zlepšovat plicní funkce a snižovat počet akutních exacerbací KFA. Dále je možné nemocné léčit cyklofosfamidem v dávce 2 mg/kg – celková doba podávání by neměla překročit 2 roky. Je vhodné jej kombinovat s glukokortikoidy. Při dysefektu uvedených způsobů léčby je možno podat cyklosporin A v dávkách 2krát 100 mg podle účinné hladiny v séru. Efekt léčby ve smyslu stabilizace onemocnění je možno očekávat pouze u 30 % nemocných, u většiny nemocných choroba i přes léčbu nezadržitelně progreduje. Nemocné do 60 let věku proto časně zařazujeme na listinu čekatelů na plicní transplantaci.
Dlouhodobá domácí oxygenoterapie
Při většinou nepříznivém průběhu KFA dochází ke zhoršování plicních funkcí včetně vzniku postupného zhoršování chronické respirační insuficience. U těchto nemocných provádíme kyslíkový test a nemocné indikujeme k dlouhodobé domácí oxygenoterapii (DDOT) s doporučeným průtokem kyslíku. inhalace kyslíku musí být minimálně 16 hodin denně. K DDOT se používají koncentrátory kyslíku nebo systémy s kapalným kyslíkem. Česká pneumologická a ftizeologická společnost vypracovala kritéria k jejich přidělení.
Léčba plicní arteriální hypertenze doprovázející idiopatickou plicní fibrózu – kryptogenní fibrotizující alveolitidu
V důsledku chronické hypoxémie má řada nemocných s IPF -KFA prekapilární plicní hypertenzi. Léčebné postupy zahrnují podávání antikoagulancií, syntetických analog prostacyklinu (epoprostenol, iloprost, treprostinil), antagonistů endotelinových receptorů (bosentan, sixasentan, ambrisentan) a selektivního inhibitoru 5-fosfodiesterázy sildenafilu.(10) Prognóza IPF – KFA je velmi závažná, 50 % nemocných umírá do 3 let od stanovení diagnózy.
Méně časté idiopatické intersticiální pneumonie
Nespecifická intersticiální pneumonie (NSIP) je onemocněním středního věku (maximum výskytu okolo 55 let věku) se subakutním nebo chronickým začátkem. Stejnou měrou jsou postižena obě pohlaví. Nemocní mají málokdy paličkovité prsty. V HRCT obraze dominuje postižení alveolů, v BALTe je lymfocytární alveolitida. Histologicky je nápadné uniformní postižení alveolárních struktur. Prognóza tohoto onemocnění je oproti IPF – KFA dobrá. NSIP reaguje příznivě na podání glukokortikoidů.(8) Nemocní přežívají v průměru 4–13 let. Deskvamativní intersticiální pneumonie (DIP) je častější u kuřáků cigaret, u nekuřáků je vzácná. Má chronický začátek. Nemocní mohou mít změny tvaru nehtů nebo paličkovité prsty. Na HRCT scanech prokazujeme denzity typu mléčného skla nebo mikronodulární denzity. Při vyšetření ventilace většinou neprokazujeme restriktivní ventilační poruchu, často je snížená difúzní kapacita plic pro CO. V BALTe je přítomna lymfocytární alveolitida. Při transbronchiální plicní biopsii nebo při vyšetření vzorku plíce získaného při VATS prokazujeme nahromadění alveolárních makrofágů v alveolech, alveolokapilární membrána není ztluštělá. Prognóza DIP je dobrá, je nutno nemocné přesvědčit o zanechání kouření, jsou indikovány i glukokortikoidy.
S kouřením souvisí i RB-ILD – respirační bronchiolitida s intersticiálním plicním postižením. Onemocnění má chronický začátek, námahová dušnost a kašel nebývají výrazné, v radiologickém obraze chybí přestavba ve smyslu voštiny. Prognóza onemocnění je příznivá. Nemocným doporučujeme hlavně zákaz kouření, které je hlavním vyvolávajícím faktorem onemocnění. V jednotlivých případech může být indikováno podání glukokortikoidů. Prognóza RB/ILD je velmi dobrá. Akutní intersticiální pneumonie (AIP) je onemocnění s akutním začátkem a rychlým průběhem s možným přechodem do ARDS. Asi 50 % nemocných má febrilní průběh. Nemocní nemají změny tvaru nehtů ani prstů. Na skiagramech hrudníku jsou infiltrativní zastínění velkého rozsahu a na CT scanech pruhovité denzity a denzity typu mléčného skla. Prognóza onemocnění je velmi závažná, 50–80 % nemocných umírá do 6 měsíců. Léčba glukokortikoidy nemá ve většině případů efekt.
Lymfocytární intersticiální pneumonie (LIP) je chorobou s predilekcí výskytu u žen. Onemocnění má chronický začátek. Většinou není přítomen krepitus ani změny tvaru nehtů. Na skiagramech hrudníku a HRCT scanech nejsou přítomny voštinovité struktury, v BALTe je lymfocytární alveolitida. Přesná diagnóza je možná pouze histologickým vyšetření plicní tkáně získané biopticky. Léčebně jsou indikovány glukokortikoidy. Organizující se pneumonie (OP) je vzácné onemocnění vyskytující se bez zjevné vyvolávají příčiny (kryptogenní organizující se pneumonie – COP) nebo toto onemocnění doprovází systémová onemocnění pojiva (revmatoidní artritida) či je projevem polékového poškození plic nebo doprovází maligní procesy. Onemocnění má akutní nebo subakutní začátek. Nález na skiagramu hrudníku odpovídá infiltrativním stínům jako při infekční pneumonii. Na HRCT scanech jsou převážně splývající denzity typu mléčného skla. Nemocní mají buď normální parametry ventilace, nebo obstrukční ventilační poruchu. Difúzní kapacita plic pro CO je snížená. Dg. podpoří histologický nález z transbronchiální plicní biopsie. Prognóza onemocnění je příznivá, nemocní příznivě reagují na podání glukokortikoidů. Stručné charakteristiky jednotlivých vzácnějších forem idiopatických intersticiálních pneumonií jsou uvedeny v Tab. 4.
Další studium patogeneze idiopatických intersticiálních pneumonií je velmi žádoucí, protože další poznání patogeneze těchto procesů umožní zavedení nových léčebných postupů do klinické praxe. Nemocní s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi musí být pravidelně sledováni, většinou ve 3–6měsíčních intervalech ve specializovaných centrech. Podle provedených vyšetření lze sledovat dynamiku onemocnění a efekt léčby a nemocného event. včas přidělit DDOT nebo jej zařadit na čekací listinu k plicní transplantaci.
O autorovi: Prof. MUDr. Jiří Homolka, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, 1. klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, Pneumologická klinika
e-mail: jhomolka@cesnet.cz