Antimykotická profylaxe u nemocných s akutní leukémií a myelodysplatickým syndromem

6. 11. 2009 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Nemocní s akutní leukémií a myelodysplastickým syndromem podstupující indukční a reindukční terapii představují jednu z nejrizikovějších skupin pacientů pro vznik invazívních mykotických infekcí.

Souhrn

V níže uvedené přehledné práci jsou prezentovány výsledky studií srovnávajících účinnost jednotlivých antimykotik v profylaxi těchto infekcí a jejich vliv na mortalitu.

Summary

Ráčil, Z., Kocmanová, I., Weinbergerová, B., Mayer, J. Antifungal prophylaxis in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome

Patients with acute leukemia and myelodysplatic syndrome with remission induction chemotherapy are in the highest risk of invasive fungal infections. In this review we summarize results of studies comparing efficacy of different antifungals in prevention of these infections and their influence on mortality of these patients.

Pacienti s akutní leukémií (AL) a myelodysplastickým syndromem (MDS), podstupující intenzívní chemoterapii, jsou nejrizikovější skupinou pro vznik invazívních mykotických infekcí vyvolaných jak kvasinkami, tak vláknitými houbami. I přes léčbu je morbidita a mortalita spojená s těmito infekcemi vysoká, a to především vzhledem k nedostatečné časné diagnostice.(1) Z těchto důvodů je právě prevence (profylaxe) vzniku invazívních fungálních infekcí (IFI) jedním z klíčových bodů podpůrné péče u vysoce rizikových nemocných s hematologickou malignitou.

Za nejdůležitější cíl při podávání antimykotické profylaxe je považováno snížení mortality na tyto infekce. V klinické praxi je však velmi obtížné jednoznačně určit, jestli ke smrti došlo právě v důsledku této infekce. Je třeba mít na paměti, že se jedná o hematoonkologické pacienty nezřídka s aktivní nádorovou chorobou, u kterých má na celkové přežití (jako často požadovaného kritéria při volbě nejrůznějších léčebných modalit) vliv celá řada okolností. Z výše uvedených důvodů je ve většině klinických studií sledujících význam antimykotické profylaxe zvoleno jako hodnotící kritérium snížení incidence IFI.

Snížení výskytu slizničních a ostatních povrchových mykotických infekcí naopak není všeobecně vnímáno jako relevantní výsledek studií s použitím systémově podávaných antimykotik.(2) V současné době máme k dispozici celou řadu antimykotik, včetně nových azolů se širokým spektrem účinku, které lze použít v profylaxi IFI. Síla průkazu prevence IFI u pacientů s AL a MDS je však u různých léků různá. Cílem této souhrnné práce je proto podat ošetřujícím lékařům „up-to-date“ informace pro rozhodování o volbě primární antimykotické profylaxe u pacientů s AL a MDS, kteří podstupují intenzívní protinádorovu léčbu.

Indikace antimykotické profylaxe u pacientů s AL a MDS a délka jejího podávání

Studie sledující užití antimykotické profylaxe jsou zaměřeny na nemocné s AML a MDS podstupující indukční a reindukční protinádorovu léčbu. Použití antimykotické profylaxe u jiných, méně intenzívnějších typů chemoterapie není dostatečně studováno. Obecně lze doporučit antimykotickou profylaxi u pacientů s AML a MDS v případě podání chemoterapie vedoucí k neutropenii delší než 7 dní.(2)

Profylaxe je zahajována ve většině studií při startu chemoterapie s výjimkou azolů 2. generace (itrakonazolu, vorikonazolu a posakonazolu), kde je doporučeno vzhledem k možnostem lékových interakcí zahájit podávání antimykotika až po podání chemoterapie, resp. zejména antracyklinů.(3) Také délka podávání není jednotná a za všeobecný konsenzus se považuje aplikace profylaxe do vzestupu absolutního počtu neutrofilů nad 0,5× 109/l.(2, 4) U pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) existuje v současné době minimum údajů o významu antimykotické profylaxe (viz dále).

Použití jednotlivých antimykotik v profylaxi IFI u nemocných s AML a MDS

Polyeny

Hlavní výhodou amfotericinu B je velmi široké spektrum účinku (Tab. 1). Naopak nevýhodou je nedostupnost perorální formy s přijatelnou resorpcí, a tedy systémovým účinkem, a především pak toxicita (zejména nefrotoxicita a toxicita spojené s aplikací). Pro profylaxi IFI lze použít amfotericin (a to jak konvenční, tak vázaný na lipidovém nosiči) jednak inhalačně, jednak intravenózně. Amfotericin B – inhalační podání Vzhledem k faktu, že invazívní mykózy vyvolané vláknitými houbami se přenáší obvykle inhalační cestou, je aplikace relativně vysoké koncentrace amfotericinu B do dýchacích cest velmi zajímavým přístupem.

Tab. 1 – Spektrum účinku antimykotik používaných v profylaxi
invazívních mykotických infekcí

V menších nekomparativních studiích naznačilo inhalační podávání konvenčního amfotericinu B deoxycholátu (C-AMB) v dávce 20–30 mg/den možnost redukce plicní formy invazívní aspergilózy.(5, 6) Avšak jediná dostupná velká multicentrická studie Schwartze et al., ve které byl amfotericin B deoxycholát (10 mg 2krát denně inhalačně) srovnáván s placebem, tyto závěry nepotvrdila.(7) Z amfotericinů vázaných na lipidovém nosiči a podávaných inhalačně jsou v profylaxi k dispozici data u nemocných s AML/ MDS pouze u liposomálního amfotericinu B (L-AMB). L-AMB v dávce 12,5 mg nebulizací 2krát týdně v kombinaci s flukonazolem ve srovnání s inhalací placeba v kombinaci s flukonazolem vedl ke statisticky významnému snížení výskytu plicní formy invazívní aspergilózy (4,3 % vs. 13,6 %; p = 0,05), ne však jiných forem aspergilózy.

Podávání L-AMB bylo ale spojeno s vyšším výskytem nežádoucích účinků (kašel, nechutenství).(8) Amfotericin B – intravenózní podání Účinnost profylaktického podávání C-AMB intravenózně byla studována v různých dávkách (0,5 mg/kg 3krát týdně až 1 mg/kg obden). Důkaz o možnosti snížení výskytu IFI (ne však celkové mortality, ani mortality sdružené s mykotickou infekcí) pochází dnes pouze z nerandomizovaných studií.(9) Jediná menší randomizovaná studie Bodeyho neprokázala rozdíl v incidenci IFI u nemocných profylaktovaných C-AMB (0,5 mg/kg 3krát týdně) ve srovnání s jedinci léčenými flukonazolem (400 mg/den).(10) Navíc v této studii došlo u 22 % léčených k elevaci kreatininu a 11 % nemocných muselo podávání C-AMB ukončit. Především vzhledem ke svému toxickému profilu dnes není podávání nízkých dávek C-AMB intravenózně v profylaxi IFI doporučováno.(2)

Dostatek dat k posouzení použití amfotericinů vázaných na lipidových nosičích, podávaných intravenózně v této indikaci, je opět pouze u L-AMB. Placebem kontrolovaná studie Kelseyho et al., ve které byl L-AMB podáván v dávce 2 mg/kg 2krát týdně, neprokázala snížení výskytu IFI.(11) Naopak recentnější, opět randomizovaná a placebem kontrolovaná, práce Penacka et al. prokázala, že 50 mg L-AMB obden vede k velmi výraznému snížení nejen výskytu IFI (6,7 % vs. 35,1 %; p = 0,001), ale i mortality spojené s IFI (2,7 % vs. 12,3 %; p = 0,39).(12) Tolerance této dávky L-AMB byla velmi dobrá s incidencí nežádoucích účinků pouze 4,6 % (Tab. 2).

Tab. 2 – Souhrn výsledků klíčových studií sledujících užití polyenů v profylaxi invazívních mykotických infekcí (IFI) u pacientů s AML/MDS

Souhrnně lze říci, že jsou k dispozici data nedoporučující použití konvenčního amfotericinu (C-AMB) jak v inhalační, tak intravenózní podobě pro antimykotickou profylaxi nemocných s AML a MDS. Podání aerosolu liposomálního amfotericinu B (L-AMB) snižuje incidenci pouze plicní formy invazívní aspergilózy, ale nechrání nemocného proti extrapulmonálním formám této infekce. A konečně intravenózní podání L-AMB v dávce 50 mg obden může být doporučeno jako profylaxe IFI u této rizikové skupiny nemocných.

Azoly

Flukonazol

Flukonazol je velmi atraktivní lék pro profylaktické použití vzhledem k dostupnosti jak perorální, tak intravenózní formy, jeho minimální toxicitě a konečně malému množství lékových interakcí. Na druhou stranu jde o antimykotikum s úzkým spektrem – působí pouze na citlivé kmeny kandid a nemá žádný účinek na vláknité houby. Flukonazol je přípravek s nejvyšším počtem studií v profylaxi IFI, a to v různém dávkování od 50 mg/den do 400 mg/den. Účinnost dávek nižších než 400 mg/den však nebyla nikdy ověřována v placebem kontrolovaných studiích.

Na rozdíl od profylaktického použití flukonazolu během alogenní transplantace krvetvorné tkáně jsou studie sledující stejný efekt u nemocných s akutní leukémií značně heterogenní. Ve velké placebem kontrolované studii Rotsteina et al. vedl flukonazol k signifikantnímu snížení výskytu prokázaných případů invazívní kandidózy a snížení mortality na tuto mykotickou infekci (6,3 % vs. 24 %; p = 0,0001 a 0,7 % vs. 4,5 %; p = 0,04).(13) Celková mortalita flukonazolem ovlivněna nebyla. Skladba nemocných v této práci byla velmi různorodá a pacienti s AML/MDS tvořili pouze přibližně 60 %, což snižuje vytvoření jednoznačného závěru. Navíc ve dvou dalších studiích porovnávajících flukonazol s placebem (velkou část tvořili nemocní s AL) nebyl prokázán rozdíl, a to ani ve frekvenci výskytu IFI ani v mortalitě (Tab. 3).(14, 15)

Tab. 3 – Souhrn výsledků klíčových studií sledujících užití flukonazolu v profylaxi invazívních mykotických infekcí (IFI) u pacientů s AML/MDS

Profylakticky podávaný flukonazol v dávce 400 mg/den může tedy u pacientů s AL snížit incidenci invazívních kandidóz a snížit mortalitu na tyto infekce, ale nesnižuje celkovou mortalitu a navíc síla průkazu tohoto efektu je nižší, než je tomu u nemocných po alogenní HSCT.(2)

Itrakonazol

Itrakonazol má širší spektrum účinku než flukonazol. Vedle účinku na některé flukonazol rezistentní kandidy je jeho hlavní výhodou především účinek na kmeny aspergilů. Je k dispozici ve formě perorální (kapsle a soluce) i intravenózní. U perorálních forem, zvláště tablet, je však velmi problematická resorpce, a proto je doporučován monitoring plazmatických koncentrací s cílem upravit dávkování či formu léku tak, aby bylo trvale dosaženo koncentrace > 500 ng/ml.(16)

Této koncentrace je obvykle dosaženo až po týdnu podávání tzv. loading dose, což je kombinace perorální soluce 400 mg/den spolu s kapslemi v množství 800 mg/den a nebo samostatným iniciálním podáváním intravenózní formy.(16, 17) Dalším problémem perorálních forem (zejména soluce) je gastrointestinální intolerance, která vede u značného procenta nemocných (až 36 %) k předčasnému ukončení léčby.(18) Konečně je při podávání itrakonazolu nutno myslet na velké množství lékových interakcí (vinkristin, vysokodávkovaný cyklofosfamid, cyklosporin, takrolimus, warfarin, verapamil).

Itrakonazol kapsle

Samostatné použití kapslí itrakonazolu v profylaxi IFI je spojeno s opožděným dosažením účinných plazmatických koncentrací, je-li těchto vůbec dosaženo. Není tedy překvapením, že ve dvou randomizovaných studiích Nucciho et al. a Huijgense et al., které sledovaly účinnost itrakonazolu kapslí v dávce 200 mg/den, nebyl rozdíl v incidenci IFI ve srovnání s placebem nebo flukonazolem (4,8 % vs. 8,5 %; p = ns, respektive 8 % vs. 11 %; p = ns) a stejně tak nebyla odlišná ani mortalita (Tab. 4).(19, 20) Perorální kapsle itrakonazolu nejsou dnes proto doporučovány pro použití v profylaxi IFI u pacientů s AL.

Tab. 4 – Souhrn výsledků klíčových studií sledujících užití itrakonazolu v profylaxi invazívních mykotických infekcí (IFI) u pacientů s AML/MDS

Itrakonazol soluce

Perorální soluce umožňuje lepší biologickou dostupnost, a tak možnost dosažení vyšších plazmatických koncentrací tohoto antimykotika. Standardní dávkou itrakonazolu pro profylaktické podání je 2,5 mg/kg 2krát denně (cca 400 mg/den). V randopředčasně studii Menichetti et al. byla tato dávka v kombinaci s nystatinem srovnávána s kombinací nystatinu s placebem.(21) Itrakonazol vedl sice ke statisticky významnému snížení frekvence invazívní kandidózy z 2 % na nulu, ale incidence infekcí vyvolaných vláknitými houbami, stejně tak jako celkový počet IFI a mortalita ovlivněny nebyly.

Také dvě randomizované studie porovnávající soluci itrakonazolu s dvěma různými dávkami flukonazolu v prevenci IFI neprokázaly rozdíl ve zmíněných parametrech mezi oběma azoly.(22, 23) A konečně velmi podobných výsledků dosáhla také randomizovaná studie srovnávající tuto soluci itrakonazolu s perorální formou amfotericinu B. I zde autoři neprokázali mezi přípravky rozdíl.(24) Žádná ze zmíněných randomizovaných prací neprokazuje benefit soluce itrakonazolu (Tab. 4). Nicméně – v metaanalýze studií provedené Glasmacherem et al. je při souhrnném posouzení prokázán pozitivní efekt soluce itrakonazolu v dávce minimálně 400 mg/den jak na snížení incidence IFI, tak na mortalitu.(25)

Intravenózní itrakonazol

Zatímco u nemocných po alogenní HSCT jsou k dispozici dvě rozsáhlé randomizované studie prokazující benefit intravenózního itrakonazolu následovaného podáním perorální soluce v dostatečné dávce v profylaxi IFI nad flukonazolem; studie srovnávající tyto dva typy azolů u nemocných s AL chybí. K dispozici je práce porovnávající profylaxi intravenózním itrakonazolem s echinokandinem (kaspofunginem).

Mezi těmito dvěma velmi efektivními profylaktickými režimy však nebyl rozdíl ani v incidenci IFI, ani v mortalitě.(26) Souhrnně lze tedy říci, že na rozdíl od nemocných po alogenní HSCT, kde itrakonazol snižuje incidenci IFI (přestože nesnižuje mortalitu na IFI ani celkovou), u pacientů s AML/MDS tento nález v randomizovaných studiích potvrzen nebyl, a to pro žádnou z jeho forem. Itrakonazol není možné podávat během protinádorové léčby zejména vinkristinem a cyklofosfamidem. U perorálních forem je nutno vždy monitorovat účinnou plazmatickou koncentraci.(2)

Vorikonazol

Vorikonazol je azolové antimykotikum se širokým spektrem, které působí jak na kandidy, včetně flukonazol rezistentních kmenů, tak na velkou část klinicky významných vláknitých hub (Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium spp.). Není však účinný na zygomycety. Je dostupný jak v perorální, tak v intravenózní podobě. Určitou nevýhodou tohoto azolu je podobně jako u itrakonazolu (přestože v menší míře) riziko lékových interakcí.

Profylaxe vorikonazolem u pacientů s AL byla ověřována a publikována pouze na velmi malé, placebem kontrolované studii.(27) Prospektivní studie s vorikonazolem v této indikaci stále probíhají. Není dosud jednoznačně analyzován možný vliv dlouhodobého a širšího používání tohoto antimykotika na eventuální zvýšení incidence invazívní zygomykózy, který je na některých centrech popisován.(28) Z těchto důvodů není profylaxe vorikonazolem u nemocných s AML/MDS zatím doporučována.(2)

Posakonazol

Posakonazol je nejnovější ze širokospektrých azolových antimykotik, který má in vitro účinek kromě kandid a aspergilů také na zygomycety. Jeho další výhodou je výrazně menší riziko lékových interakcí a menší hepatotoxicita ve srovnání s itrakonazolem a vorikonazolem. K dispozici je však dosud pouze perorální soluce posakonazolu a jeho absorpce je značně závislá na současném přísunu stravy.
Posakonazol byl srovnáván v randomizované, otevřené studii Cornelyho et al. u pacientů s AML/MDS podstupujících indukční léčbu s flukonazolem (400 mg/den) nebo itrakonazolem (400 mg/den).(3)

Posakonazol podávaný v dávce 600 mg/den od 1. dne po ukončení chemoterapie po dobu neutropenie vedl ke statisticky významnému snížení incidence všech IFI (2,3 % vs. 8,4 %; p = 0,0009), a to zejména frekvence výskytu IA (1 % vs. 7 %; p = 0,0001). Velmi významným výsledkem této studie však bylo rovněž snížení mortality, a to nejen mortality spojené s IFI (2 % vs. 5 %; p = 0,01), ale i celkové (14 % vs. 21 %; p = 0,04). Bezpečnost všech tří azolů byla podobná, stejně jako procenmizované to pacientů, u kterých musela být (a to i dočasně) provedena změna perorální formy léku za intravenózní, respektive změna za jiné intravenózní antimykotikum (posakonazol – 6 %, flukonazol – 10 %, itrakonazol – 9 %).

Na základě výše uvedené práce je posakonazol soluce v dávce 600 mg/den doporučován jako antimykotická profylaxe během neutropenie u pacientů s AML a MDS.(2) Přičemž „number needed to treat“ k prevenci vzniku jednoho případu IFI je 16, resp. k zábraně jednoho případu úmrtí na 14 pacientů (Tab. 5).

Tab. 5 – Souhrn výsledků klíčových studií sledujících užití vorikonazolu a posakonazolu v profylaxi invazívních mykotických infekcí (IFI) u pacientů s AML/MDS

Kandiny

Echinokandiny ve svém spektru pokrývají kmeny kvasinek (a to včetně azol-rezistentních) a aspergilů. Nemají však in vitro účinek na zygomycety. Jejich hlavní výhodou je vysoká bezpečnost a naopak nevýhodou dostupnost pouze intravenózní formy. Toto je jedna z hlavních limitací pro jejich širší použití na poli profylaxe IFI. Data o použití echinokandinů u nemocných s AL jsou minimální a v podstatě jedinou randomizovanou studií s větším počtem nemocných s AML/MDS je již zmíněná práce Mattiuzziho et al., srovnávající kaspofungin (50 mg/den) a intravenózní itrakonazol (200 mg/den), která neprokázala rozdíl v incidenci IFI ani mortalitě mezi oběma preparáty (Tab. 4).(26)

Mikafungin, na rozdíl od nemocných po transplantaci krvetvorné tkáně, nemá dostupnou studii u pacientů s AML/MDS. Zcela chybí obecně v indikaci profylaxe data u anidulafunginu. Souhrnně je dosud nedostatek informací doporučujících echinokandiny pro profylaxi IFI u nemocných s AML/MDS po dobu neutropenie.(2)

Antimykotická profylaxe u pacientů s ALL

Antimykotická profylaxe u nemocných s ALL je značně komplikovaná a relevantní rozsáhlejší data o použití a účinnosti antimykotik v této indikaci zcela chybí. Hlavním důvodem jsou relativně komplikované a dlouhé protinádorové režimy, kde podávání azolů druhé generace (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) je často kontraindikováno vzhledem k možnostem lékových interakcí (zejména s vinkristinem a cyklofosfamidem).

Z azolových antimykotik je možné použit flukonazol, který může snížit výskyt kandidových infekcí, nikoliv však mykóz způsobených vláknitými houbami. Přesto je v běžné klinické praxi nejčastěji voleným profylaktickým antimykotikem u nemocných s ALL.
Alternativou, která by umožnila pokrytí právě zmíněných vláknitých hub a současně nebyla spojena s rizikem lékových interakcí, je použití amfotericinu B (inhalační forma nebo nízce dávkovaný) a nebo echinokandinů. K jednoznačnému doporučení však chybí v literatuře data.

Souhrn a doporučení

U nemocných s AML/MDS je indikována antimykotická profylaxe, jestliže podstupují indukční/reindukční terapii. V ostatních případech lze antimykotickou profylaxi zvážit, pokud délka neutropenie trvá déle než sedm dnů. Profylaktická léčba je zahajována při startu protinádorové terapie (s výjimkou použití azolů 2. generace, kde začíná až den po ukončení podávání chemoterapie, zejména antracyklinů) a měla by trvat až do vzestupu absolutního počtu neutrofilů nad 0,5× 109/l.

Lékem volby pro antimykotickou profylaxi během neutropenie u pacientů s AML a MDS, kteří podstupují indukční a reindukční léčbu, je soluce posakonazolu v dávce 600 mg/den. Nejen snižuje incidenci IFI, ale vede také ke snížení mortality na tyto infekce a navíc také ke snížení mortality celkové. Alternativou může být profylaxe liposomálním amfotericinem v dávce 50 mg obden, což vede ke snížení incidence IFI a mortality na tyto infekce. Podání liposomálního amfotericinu B inhalačně v dávce 12,5 mg 2krát týdně spolu s flukonazolem sníží incidenci plicních forem invazívní aspergilózy. Tento přípravek však v ČR není k dispozici.

Profylaxe flukonazolem v dávce 400 mg/den může u pacientů s AL snížit incidenci invazívních kandidóz a snížit mortalitu na tyto infekce, ale nesnižuje výskyt invazívních mykóz vyvolaných vláknitými houbami a nesnižuje celkovou mortalitu. Navíc síla průkazu jeho efektu u nemocných s AL je nižší, než je tomu u pacientů po alogenní HSCT. Itrakonazol v jakékoliv lékové formě neprokázal v randomizovaných studiích u pacientů s AML/MDS snížení incidence IFI ani mortality na tyto infekce. Je-li použita jeho perorální forma, je nutno vždy monitorovat účinnou plazmatickou koncentraci. Dosud nejsou dostatečná data pro použití vorikonazolu a echinokandinů v této indikaci a tyto preparáty nejsou tedy u pacientů s AML/MDS doporučovány.

Problematická je profylaxe u nemocných s ALL. Zde je možné použití flukonazolu, ale v případě potřeby prevence IFI vyvolaných vláknitými houbami může být alternativou podání echinokandinu či polyenu (inhalačně či intravenózně v nízkých dávkách). Jasná data podporující tento přístup však dostupná nejsou.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NS10441–3/2009.

O autorovi: 1MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph. D., 2Mgr. Iva Kocmanová, 1MUDr. Barbora Weinbergerová, 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika
2Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie

e-mail: zracil@fnbrno.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?