Akutní lymfoblastická leukémie u adolescentů a mladých dospělých

3. 9. 2010 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Za posledních patnáct let bylo dosaženo pozoruhodného pokroku v léčbě dětské leukémie, ale i v poznání její biologie, což je považováno za jeden z největších úspěchů klinické onkologie. Zároveň ale došlo i k prohloubení propasti mezi léčebnými výsledky dosaženými u dětí a na druhé straně u adolescentů a mladých dospělých.


Souhrn

Dostupná data prokazují, že když jsou pacienti této věkové skupiny léčeni pediatrickými léčebnými protokoly (pediatric-based protocol), jsou jejich léčebné výsledky významně lepší. Výsledky mnohých zahraničních studií prokázaly, že léčba pediatrickými protokoly, díky kterým se léčebné výsledky zřetelně zlepšily, je uskutečnitelná u mladých dospělých pacientů s ALL minimálně do věku 45 let.

Summary

Mihál, V. Acute lymphoblastic leukaemia in adolescents and young adults

For the past fifteen years considerable progress in treating childhood leukaemia, but also in the knowledge of its biology, has been achieved, which is considered to be one of the greatest achievements of clinical oncology. At the same time however, the gap between treatment outcomes achieved in children on one hand and in adolescents and young adults on the other hand, has deepened. Available data show that when patients of this age group are treated according to pediatric treatment protocols (pediatric-based protocol), they have significantly better therapeutic results. The results of many foreign studies have shown that treatment according to pediatric protocols, thanks to which treatment results clearly improved, is applicable in young adult patients with ALL at least until the age of 45.

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nemoc diagnostikovaná jak u dětí, tak u dospělých. ALL je nejčastějším typem leukémie a nejčastěji léčeným nádorovým onemocněním u dětí. Naproti tomu u dospělých je ALL méně častým typem leukémie, daleko častějšími jsou AML, myeloproliferativní choroby nebo chronické leukémie. V České republice jsou prakticky všechny děti s ALL léčeny v pediatrických onkologických centrech, dětskými onkology, kteří jsou primárně zaměřeni na tuto nemoc. Za posledních patnáct let bylo dosaženo pozoruhodného pokroku v léčbě dětské leukémie, ale i v poznání její biologie, což je považováno za jeden z největších úspěchů klinické onkologie.

Se současnou agresivní chemoterapií, zdokonaleným stanovením rizika relapsu, transplantací hematopoetických kmenových buněk a s podpůrnou péčí má více než 80 % dětí s nově diagnostikovanou ALL a 50 % dětí s akutní myeloidní leukémií naději na vyléčení. Zároveň ale došlo i k prohloubení propasti mezi léčebnými výsledky dosaženými u dětí a u dospělých.(1, 2, 3,4, 5, 6) Pokrok v léčbě ALL vedl obecně k lepší míře přežívání, nicméně benefit u dětí je daleko větší než u dospělých.(7, 8) V České republice jsou pacienti s ALL léčeni v dětských onko-hematologických centrech až do věku 18 let. Současné důkazy potvrzují, že odlišnosti v charakteristice a biologii dětské a dospělé ALL mohou být důsledkem jejího odlišného původu. Podle Knudsonovy paradigmy dvojího zásahu jsou pro rozvoj nádoru nevyhnutelné dvě genetické události. U dětské ALL postihuje první genetická událost zralejší lymfatické progenitorové buňky, zatímco u dospělé ALL je první genetická událost pozorována až u multipotentních kmenových buněk. Stále se diskutuje hypotéza, zda vývojové stadium buňky, ze kterého leukémie vzniká, není zodpovědné za rozdílné chování dospělé a dětské ALL.

Asi 15 % pacientů s ALL je v čase diagnózy ve věku 10–20 let. Mladí dospělí (18–30 let věku) pacienti s AYA (Adolescents and Young Adults) ALL tím, že mohou být léčeni buď dospělými, nebo dětskými onkology, představují unikátní epidemiologickou skupinu. Mnohé dětské nemocnice mají horní limit věku pro přijetí, co znemožňuje AYA pacientům být léčeni v těchto pediatrických zařízeních. Ve Spojených státech je 85 % všech dětských pacientů s ALL diagnostikovaných a následně léčených podle NCI (National Cancer Institute) protokolů. Ale AYA ALL pacientů je do nich zařazeno méně než 10 % (Obr. 1). Jak již bylo referováno, rozdíly v léčbě jsou částečně výsledkem rozdílných vlastností této nemoci v každé podskupině. Dospělá ALL se běžně projevuje vyšším počtem leukocytů, zvýšenou incidencí T-fenotypu (20–25 % u dospělé ALL vs. 15 % u dětské ALL), filadelfského chromosomu (20–25 % vs. 3–5 %) nebo sníženým výskytem hyperdiploidie (5 % vs. 25 %), dnes známých prognostických faktorů ovlivňujících léčebný výsledek.

Obr. 1 – Zařazení dětí, adolescentů a mladých dospělých pacientů s nádorovým onemocněním (%) do protokolární léčby a/nebo klinického zkoušení v USA (Podle BLEYER, WA. Registry Manager, 1996, 23, p. 114–115)

Mnohé práce rovněž upozorňují u ALL na rozdíly v in vitro citlivosti nádorových buněk na kortikosteroidy, L-asparaginázu, vinkristin a další cytostatika. Zvýšená frekvence vysoce rizikových podskupin ALL v dospělé populaci silně ovlivňuje všechna srovnání dospělých a dětských léčebných výsledků. Léčebné výsledky dospělých s ALL jsou statisticky méně příznivé, s celkovým přežitím kratším až o 30 %. Mezi faktory, které k tomu přispívají, patří kromě vyšší incidence filadelfského chromosomu u dospělé ALL i nižší incidence příznivých prognostických znaků, jakými jsou hyperdiploidie a molekulárně detekovaná TEL/AML1 mutace. Mezi další faktory zahrnujeme horší toleranci intenzívní chemoterapie, a to zejména L-asparaginázy a vysoce dávkovaného MTX. Například prolongovaná léčba s L-asparaginázou je dnes nejdůležitějším znakem velmi úspěšných programů u vysoce rizikových dětských ALL, ale bylo by velmi obtížné použít porovnatelné dávky i u dospělých pacientů.

Rozdíly v léčebné odpovědi u dětských a dospívajících pacientů s ALL

Incidence ALL klesá s věkem pacienta, v rozmezí od 9 až 10 případů/100 000 osob/rok v dětském věku (reprezentuje 30 % všech dětských nádorů) k 1 až 2 případům/100 000 osob/rok u dospělých. U adolescentů je incidence 3 případy/1 000 000 osob za rok a reprezentuje 6 % všech nádorů tohoto věku.(9) Boissel a spolupracovníci upozornili, že dalším významným faktorem může být i aplikace odlišných léčebných režimů („rozdílnost v léčebných přístupech mezi dětskými a dospělými odděleními“).

Když porovnali výsledky 15–20letých adolescentů s ALL, kteří byli léčeni ve Francii buď „pediatrickým“ protokolem FRALLE-93, nebo „dospělým“ LALA-94, nezjistili kromě dvouletého rozdílu v mediánu věku podstatné rozdíly v incidenci příznivých i nepříznivých prognostických znaků. Velké rozdíly byly však zaznamenány v délce (3,5 roku) navození kompletní remise (94 % vs. 83 %), v přežívání bez události – EFS po 5 letech léčby (67 % vs. 41 %), ale i v přežívání bez známek onemocnění – DFS u kompletních respondérů (72 % vs. 49 %), všechno ve prospěch pediatrické skupiny.(10) Výsledky byly mírně poznamenány tím, že se jednalo o retrospektivní analýzu s přítomností některých metodických „malicherností“, jakými byly např. rozdílná kritéria pro indikace k transplantaci, neshody ve vyhodnocování TEL/AML1 mutace (metodicky), ale i některé znaky předpojatosti při zařazování pacientů do pediatrické nebo dospělé léčebné skupiny (Tab. 1).

Tab. 1 – Retrospektivní srovnávací studie u adolescentů a mladých dospělých s ALL léčených pediatric-based versus adult-based protokoly(9)

Tyto provokativní výsledky rozhodně nebyly jen francouzskou „anomálií“. Zanedlouho i američtí kolegové z Children´s Cancer Group (CCG) a Cancer and Leukemia Group (CALGB) publikovali velmi podobné léčebné výsledky u dospívajících pacientů s ALL ve věku 16–21 let, kteří byli léčeni v letech 1988–1998. (11) 103 adolescenti byli léčeni CALGB programy a 196 pacientů programy CCG. I v této srovnávací studii byly velmi malé rozdíly v incidenci prognostických znaků. I když procento dosažení remise bylo téměř stejné (96 %, CCG; 93 %, CALGB), značné rozdíly byly zaznamenány v šestiletém EFS (64 %, CCG; 38 %, CALGB). Tyto závěry vzbudily velkou pozornost, byly diskutová020406080100Věk na zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) a při hledání vysvětlení léčebných rozdílů se neobešly ani bez výkřiků o „lepších doktorech“ od některých obvykle kolegiálních pediatrických onkologů.(12)

Podle CALGB skupiny je až 25 % dospělých pacientů s ALL v USA léčeno mimo univerzitní centra. Navíc je známo, že dětští hematologové přistupují k podávání chemoterapie s vojenskou přesností, skoro s náboženským přesvědčením o nutnosti dodržet dávky cytostatik podle léčebného protokolu za všech okolností (narozeniny nemocného dítěte nebo vánoční svátky nevyjímaje). Protokolární léčba u dětských pacientů je podávána v nemocničních centrech v průběhu krátkodobých hospitalizací, což značně snižuje možnost non-compliance, která se s narůstajícím věkem zákonitě zvyšuje (Obr. 1). I tím lze vysvětlit minimální rozdíl v procentu navozené kompletní remise (CR) při srovnávací studii CCG a CALGB skupin u adolescentů. Indukční léčba u obou skupin byla podávána v nemocnici a obecně byla méně komplikovaná než ambulantní podávání léčebných cyklů v období po navození remise.
Velmi pečlivě provedenou studii o významných rozdílech v přežití adolescentů s ALL v závislosti na druhu léčebného protokolu publikovala holandská hemato-onkologická kooperativní skupina v roce 2004.(13)

V Holandsku jsou adolescenti s ALL léčeni buď „pediatrickými“ Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), nebo „dospělými“ Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Study Group (HOVON) léčebnými protokoly. Retrospektivně bylo možné porovnat dosažené léčebné výsledky 47 adolescentů ve věku 15–18 let léčených DCOG protokoly (DCOG ALL 6-9) a 44 pacientů ve věku 15–18 let pomocí režimů HOVON (HOVON ALL-5 a HOVON ALL-18). Adolescenti léčení podle pediatrických DCOG protokolů měli po 5 letech od stanovení diagnózy o 35 % vyšší pravděpodobnost přežití v porovnání s dospívajícími pacienty na protokolech HOVON. Pro adolescenty ve věku 15–18 let bylo na protokolech DCOG 5leté EFS 69 %, což bylo statisticky signifikantně vyšší než 5leté EFS u pacientů na protokolech HOVON (34 %; p = 0,0001). Ze 46 pacientů na DCOG protokolech, kteří dosáhli kompletní remise, 12 pacientů recidivovalo (26 %), zatímco ve skupině léčené protokoly HOVON to bylo až 22 ze 40 pacientů (55 %), kteří dosáhli CR. Ve shodě s francouzskými i americkými zkušenostmi nebyopakovaně ly kromě nepatrné věkové diference skupiny léčené protokoly HOVON v charakteristikách pacientů významné rozdíly. Je velmi nepravděpodobné, že by rozdíl 1,5 roku mohl být příčinou až 35% rozdílu v přežívání.

Holandští autoři podrobně analyzovali data, která by mohla vysvětlit statisticky významné rozdíly v dlouhodobém přežívání obou skupin adolescentů s ALL. Jako nejpravděpodobnější vysvětlení rozdílných léčebných výsledků předložili sedm následujících vysvětlení:

1. Významný rozdíl mezi pediatrickými a dospělými protokoly je v absenci metotrexátu (MTX) v HOVON protokolech. Kumulativní dávka MTX v pediatrických DCOG protokolech je až 14,3 g/m2. MTX, obvykle kombinován s jeho intenzívní intratékální léčbou, je považován za hlavní příčinu prevence CNS relapsů. Podílí se rovněž na snížení hematologických a testikulárních relapsů, což se souhrnně projevuje ve zlepšení dlouhodobého přežívání.

2. Reindukční/intenzifikační fáze léčby, která byla zavedena do DCOG protokolů v roce 1990, se vůbec nepoužívá v protokolech HOVON. Metaanalýza provedena Richardsem a spolupracovníky(14) potvrdila, že včasné i pozdní zařazení cyklů reindukční/intenzifikační léčby zlepšuje dlouhodobé přežití bez události (EFS) u pacientů s ALL až o 10–15 %. Tato data dokaTab.
velký význam pro implementaci intenzifikační/reindukčí fáze léčby i pro adolescenty.

3. Trvalou součástí pediatrických DCOG protokolů v kontrastu s HOVON protokoly je udržovací léčba. Vynechání nebo zkrácení udržovací léčby v celkové délce trvání léčby na méně než 2 roky je další významnou příčinou horších léčebných výsledků. Kumulativní dávka 6-merkaptopurinu je v DCOG protokolech 25,5 g/m2, jeho absence v HOVON protokolech se může podílet na vyšší incidenci relapsů.

4. Významným rozdílem v konstrukci HOVON protokolů je i fakt, že intenzívní chemoterapie je následována transplantací kostní dřeně (TKD). Tato léčebná metoda byla v DCOG protokolech použitá jen u malé části pacientů s vysokým rizikem relapsu [t(9;22), MLL přestavbou a pomalou odpovědí na léčbu]. Jen 4 % DCOG pacientů podstoupilo alogenní TKD v 1. CR, na rozdíl od 25 % HOVON pacientů s alogenní TKD a 30 % pacientů s autologní TKD. Výsledky ukázaly, že autologní TKD nepřinesla žádné zlepšení rizika relapsu u pacientů na HOVON ALL-18. Pacienti v léčebném režimu, jehož součástí je i autotransplantace, měli srovnatelné procento relapsů (50 %) jako pacienti bez autotransplantace. I v dalších studiích bylo potvrzeno, že autologní TKD nepřináší u ALL pacientů výrazný benefit.(15)

5. Rozdílem mezi dvěma typy protokolů byl i časový interval mezi jednotlivými cykly chemoterapie. U pediatrických DCOG režimů jsou intervaly velmi krátké (maximálně jednotýdenní interval), zatímco u protokolů HOVON to byly až 4 týdny. Na rozdíl od protokolů pro AML má pro úspěšnost léčby ALL velký význam podávání cyklů chemoterapie v krátkých intervalech (tzv. kontinuální podávání cytostatik) v maximálních dávkách.

6. Velmi významným rozdílem obou protokolů je i porovnání celkové kumulativní dávky protinádorových léků. Mimo již zmíněné rozdíly v kumulativní dávce MTX a 6-merkaptopurinu jsou v protokolech DCOG podávána i jiná cytostatika ve významně vyšších kumulativních dávkách (dexametazon, L-asparagináza a vinkristin). V protokolu HOVON ALL-5 je relativně vysoká kumulativní dávka cytarabinu (24 g/m2), srovnatelná s dávkou používanou pro léčbu AML. Dexametazon (v kumulativní dávce 1,0 g/m2) byl podáván v DCOG protokolech. Podávání dexametazonu zajišťuje nejenom lepší profylaxi CNS relapsů při srovnatelné celkové toxicitě, ale jak jsme sami prokázali v in vitro testech, je až 1/3 pacientů s ALL v iniciální fázi léčby (před zahájením chemoterapie) rezistentní na prednizon a 1/3 pacientů na dexametazon.(16) Důležité je nejenom podávání dexametazonu v pediatrických protokolech, ale i následné podávání různých derivátů kortikoidů v časné fázi léčby (např. prednisonová předfáze následovaná dexametazonem). Adolescenti v DOCG protokolech obecně dostávali vyšší dávky L-asparaginázy než adolescenti v HOVON protokolech (průměrná kumulativní dávka 101 000 vs. 70 000 U/m2). Význam L-asparaginázy v léčbě ALL je dnes dobře prostudovanou otázkou a víme, že zavedení intenzívní léčby s L-ASP vedlo ke zlepšení léčebných výsledků i navzdory její zvýšené toxicitě.(18) Stejně i dávka vinkristinu (VCR), která byla podávána DCOG pacientům, byla výrazně vyšší než dávka VCR pro pacienty léčené v HOVON protokolech (48,0 vs. 6,8 mg/m2). V nerandomizovaných studiích bylo prokázáno, že na zlepšení výsledků léčby se podílí i dávky VCR a jeho současná kombinace s kortikoidy a antimetabolity.

7. Menší compliance léčby u adolescentů a dospělých se rovněž podílí na jejich horších léčebných výsledcích. Analýzy všech retrospektivních studií prokazují, že pacienti ve věku nad 20 let mohou mít značný benefit z pediatrických léčebných přístupů, které mohou být přizpůsobené/adaptované pro dospělé s ALL. Toxicita není hlavním problémem adolescentů, když byli léčeni podle DCOG režimů, léčbu dobře tolerovali a nevykázali ani zvýšenou toxicitu. Nicméně horní věkový limit pro „pediatrický léčebný přístup“ se definuje se zvyšujícím se věkem jen velmi obtížně, stejně jako zvýšená buněčná rezistence na cytostatika (kortikosteroidy, L-asparagináza, cytarabin, daunorubicin a vinkristin), rozdíly v metabolismu antimetabolitů a snížená léková tolerance (L-asparagináza).

Rozhodující faktory léčebného výsledku ve věkových podskupinách

Věk

Pro dětské pacienty s PBC-ALL v čase diagnózy znamená věk mezi 1.–9. rokem a nízký počet leukocytů (? 50 x 109/l) příznivou prognózu (NCI kritéria); pacienti s oběma znaky jsou zařazeni obvykle do skupiny se standardním rizikem. V BFM protokolech (Berlín-Frankfurt-Münster) je věkové kritérium pro standardní riziko vymezeno intervalem 1–5 let a počet leukocytů ? 20x 109/l. Zdokonalením léčby se prognostický dopad těchto dvou faktorů značně oslabil. Je zajímavé, že při stratifikaci dospělých pacientů s hemoblastózou se rizikový faktor věku až malé výjimky nepoužívá. Nedávno byly oznámeny vynikající léčebné výsledky adolescentů, kteří byli v rámci Children´s Cancer Group (CCG) léčeni protokolem „Augmented BFM“, který se vyznačuje zvýšenou kumulativní dávkou chemoterapie.(17)

Nejnovější klinické studie ale ukazují, že tato léčba byla účinnější zejména pro děti mladší 13 let. Velké rozdíly byly zaznamenány v dlouhodobých léčebných výsledcích mezi jednotlivými věkovými skupinami. Rovněž se ukázalo, že ve všech věkových skupinách je pravděpodobnost pro dlouhodobé přežití 10 let od diagnózy asi o 10 % vyšší pro pacienty ženského pohlaví, s výjimkou pacientů ve věku 15–18 let. To se shoduje s pozorováním konsorcia dospělých hematologů po zavedení intenzívní chemoterapie odvozené z pediatrických léčebných protokolů: nebyl pozorován žádný rozdíl v léčebných výsledcích ve vztahu k pohlaví. Věk (příznivý faktor v případě věku < 35 roků) a leukocyty (příznivý faktor, když byla CR dosažena < než za 4 týdny) však měly významnou prediktivní hodnotu.

Iniciální počet leukocytů

Iniciální počet leukocytů je významný prognostický znak, ale pokud je stratifikován podle věku, tak částečně ztrácí svůj prognostický dopad. Hodnota leukocytů ? 20 000 se v různých věkových skupinách na celkovém přežití statisticky významně neprojevila. Ale hodnota leukocytů ? 20 000 nejhůře ovlivnila léčebné výsledky kojenců (<1 rok) a nejméně dětí ve věku 1–5 let. Tyto nálezy ale pouze reflektují zásadní prognostické dominantní cytogenetické znaky (TEL/AML-1) u dětí ve věku 1–5 let a MLL přestavby u kojenců a in vitro a in vivo odpověď na chemoterapii.

Imunofenotyp

Léčebné výsledky, které reflektují věkovou závislost, jsou evidentní zejména pro PBC-ALL: nepochybně prognosticky nejlepší podskupinou jsou pacienti ve věku 1–5 let, kteří dosahují až v 80 % dlouhodobého přežití. Léčebné výsledky dětí ve věku 10–14 let nejsou významně horší než u dětí starších než 14 let, ale jsou nejhorší ze všech sledovaných věkových podskupin. Žádné rozdíly nebyly nalezeny mezi věkovými skupinami nad 10 let pro PBC-ALL a T-ALL, což jen potvrdilo předchozí pozorování. I když má věk a počet leukocytů pro T-ALL obecně jen malý klinický význam, iniciální počet leukocytů ? 100x 109/l je indikací pro intenzívnější léčbu zaměřenou na centrální nervový systém (CNS).

Genetika

Strukturální a numerické chromosomální aberace a další molekulárněgenetické změny jsou částečně diagnostikovány s četností, která je na věku závislá. Nové genetické technologie (např. technika microarray), které odhalují profil genové exprese, mírně zpochybnily neměnnost dobře definovaných genetických podskupin ALL, ale přispěly i k léčbě, která reflektuje prognosticky významné cytogenetické změny. Některé genetické aberace u dětské ALL mají prognostický význam, který se s věkem mění. Hyperdiploidie ( > 50 chromosomů) je nejčastější jednotlivá cytogenetická změna u dětské ALL, která se vyskytuje až u 25 % všech případů, ale tvoří pouze malou skupinu u dospělé ALL (6 %). Naproti tomu hypodiploidii ( < 45 chromosomů) diagnostikujeme přibližně u 1 % pediatrických i dospělých pacientů s ALL.

Dobrým příkladem na věku závislé incidenci genetických změn je nejčastější aberace u dětské ALL, t(12;21) nebo její molekulární protějšek TEL/AML1: dominantně se vyskytuje u PBCALL pacientů ve věku 1–5 let (25–30 %), ale velmi vzácně u adolescentů a dospělých. Je spojená s velmi dobrou prognózou (dlouhodobé přežití až 85 %) i s dobrou resorpcí cytostatik a jejich chemosenzitivitou. U dětské ALL s pozitivitou filadelfského chromosomu (Ph1+) byla nalezena značná heterogenita s ohledem na léčebnou odpověď. Rozsáhlá mezinárodní meta-analýza potvrdila, že existuje na věku závislý léčebný efekt v kohortě ALL.

U další spíše raritní podskupiny dětské ALL, která zahrnuje všechny pacienty s přestavbami 11q23, byl rovněž potvrzen na věku závislý prognostický význam genetické podskupiny, ale v rámci některých genetických podskupin byl současně odhalen faktor včasné odpovědi na léčbu s prognostickou významností. Ve skupině pacientů s PBC-ALL, kteří byli TEL/AML1 a BCR/ ABL negativní, měli děti nad 10 let signifikantně horší prognózu než mladší děti (data získaná z protokolů ALL-BFM 90 a 95): pEFS10pro pacienty ve věku 10–14 let byl 52,5 %, pro pacienty ve věku 15–18 let byl 44,4 % , ale až 72,1 % pro děti ve věku 6–9 let a 81,9 % pro děti ve věku 1–5 let. Vzhledem ke značně rozdílným léčebným výsledkům u kojenců, dětí a dospělých byla pozornost zaměřena na hledání odlišné genové exprese v závislosti na věkové skupině.

U dětí v porovnání s dospělými byla nalezena zejména nízká exprese genů ITGA6 (integrin alfa 6 – receptor buněčné adheze) a ID2 (inhibitor 2 vazby DNA, který ovlivňuje vývojové procesy buňky). Vysoká exprese CD34 v asociaci s ID2 v dospělosti může upozornit na určitá stadia diferenciace leukemických blastů. Analýza exprese některých vybraných genů společně s analýzou věkových, cytogenetických a jiných podskupin pacientů s ALL může přinést nové poznání biologických vlastností nádorové buňky.(18)

Vyhodnocení časné léčebné odpovědi

Přesné stanovení včasné odpovědi na léčbu poskytuje účinný nástroj pro lepší přizpůsobení léčebné intenzity. Kvůli heterogenní odpovědi a léčebnému výsledku uvnitř pediatrické populace s ALL se zvýšil zájem o identifikaci potenciálních biologických a klinických příčin, které se mohou rovněž využít při rozdílech v léčebných výsledcích mezi druhou a třetí (a pozdější) dekádou života. Perzistence blastů v periferní krvi (PK) nebo kostní dřeni (KD) po prvních 7 nebo 14 dnech léčby je významným signálem následného selhání dosažení kompletní remise (CR) a je vysoce prediktivním faktorem recidivy onemocnění. V jednotlivých věkových skupinách vykazuje tzv. dobrá odpověď na prednizonovou předfázi (PRED-GR: prednisone good responder) značnou heterogenitu.

Po 7 dnech prednizonové předfáze a jediné dávce intratékálního metotrexátu vykazují ve skupině dětí s PBC-ALL nejvyšší procento špatné odpovědi na prednizon (PRED-PR: prednisone poor responder) definované jako ? 1000 blastů/µl zejména kojenci (24,4 %) a děti ve vyšších věkových skupinách (děti ve věku 10–14 let 9,4 % a adolescenti ve věku 15–18 let 7,9 %). Ve skupině dětí s T-ALL je skupina pacientů s PREDPR 3–7krát vyšší než u PBC-ALL. Míra rezistence navození CR je nepatrně vyšší u T-ALL kohorty. Hoelzer a spolupracovníci u dospělých s ALL pozorovali, že odpověď k indukční léčbě klesala s věkem s variacemi v jednotlivých podskupinách: pacienti mladší než 35 let dosahovali CR v 81 %, ale nemocní ve věku > 35 let pouze v 68 %.(19)

Dospělí pacienti s PBC-ALL dosahovali nižšího procenta CR než pacienti s T-ALL, ale nemocní s proB ALL měli 75 % CR. Cytomorfologické hodnocení časné odpovědi má některá omezení: když je iniciální počet leukemických buněk v PK velmi nízký, je nemožné stanovit prednizonovou nebo jinou časnou léčebnou odpověď. Je ale evidentní, že děti, které měly 8. den léčby v PK < 1000 blastů/µl a zároveň při diagnóze méně než 1000 blastů/µl, vykazovaly lepší prognózu než zbývající děti s PRED-GR. Když kombinujeme časnou odpověď na léčbu 8. den v PK se stanovením počtu blastů v KD 15. den, můžeme odlišit nové podskupiny: pacienti s PRED-GR, ale s M3 KD ( > 30 % blastů) 15. den, mají horší prognózu než pacienti s PRED-PR s M1 KD 15. den.

Skupina pacientů s PRED-PR a M3 KD vykazovala vysokou pravděpodobnost recidivy onemocnění (relapsu). Když jsme analyzovali u dětských pacientů s ALL procento blastů v KD 8. den, zjistili jsme jejich statisticky významný rozdíl ve skupině pacientů s počtem blastů v KD 15. den léčby (< 16 %). Tito pacienti měli v KD medián procenta blastů 32,7 vs. 67,3 (p < 0,0001). Tento počet by se mohl stát dalším prognostickým faktorem clearance blastů v průběhu indukční léčby (tzv. early response).(20) Při velmi nízké buněčnosti kostní dřeně bývá stanovení počtu blastů velmi obtížné až nemožné. Přetrvávající nedostatek obnovy hematopoézy v KD po indukční léčbě nemusí i při nepřítomnosti leukemických blastů vylučovat časný relaps.

Nedávno G. De Angulo a spol. publikovali zajímavé výsledky u dětí s ALL a AML, když stanovovali absolutní počet lymfocytů (ALC) na konci indukční léčby (28. den v protokolech MD Anderson Cancer Center 1995–2005). Zjistili, že pacienti s ALC > 350 buněk/µl měli statisticky významně lepší (p = 0,012) prognózu než děti s ALC < 350 buněk/µl. Autoři diskutují, že ALC by se mohl stát dalším nezávislým prognostickým znakem, který může dobře vypovídat o stavu imunoreaktivity dětského organismu po ukončení prvního bloku agresivní chemoterapie.(21)

In vivo rezistence nádorových buněk na léčbu

Časná in vivo rezistence na léčbu je pravděpodobně nejdůležitějším prognostickým faktorem u dětské ALL.(16, 22) Reflektuje totiž nejenom lékovou rezistenci, která je geneticky podmíněnou vlastností buňky, ale zahrnuje rovněž všechny mechanismy hostitele, které ovlivňují resorpci, metabolismus a exkreci cytostatik. Faktory hostitele rovněž zodpovídají za vedlejší účinky léčby, čímž mohou nepřímo ovlivňovat celkovou léčebnou intenzitu. Nebylo zatím prokázáno, proč větší část adolescentů (v porovnání s mladšími pacienty) disponuje tzv. vnitřní (intrinsic) rezistencí na léčbu, které je vyhodnocována časnou redukcí blastů v PK a KD. Některá data závislá na věku pacientů, týkající se léčebných výsledků u dětských Ph1+ ALL, naznačují, že sekundárně (navozená?) genetická událost vyskytující se v průběhu růstu a vyzrávání buňky může přispět k tomuto pozorování, méně k fungování léčby.

Většina pracovních skupin používá jednu nebo další časnou in vivo analýzu léčebné odpovědi ke stratifikaci, obvykle v kombinaci s relevantními iniciálními nálezy, jakými jsou věk, počet leukocytů, imunofenotyp a cytogenetika. Stanovení in vitro rezistence alespoň pro některé nepostradatelné protinádorové léky (prednizon, dexametazon, vinkristin, L-asparagináza, daunorubocin) má nepochybně značnou prediktivní hodnotu. Pro mnohá cytostatika byl prokázán profil rezistence závislý na věku. In vitro rezistence obvykle dobře koreluje s profilem in vivo rezistence na chemoterapii. Zatím nebylo prokázáno, že zohlednění in vitro rezistence v klinické léčbě by vedlo ke zlepšení léčebných výsledků u starších pacientů. Některé profily rezistence v genetických podtypech ALL jsou asociovány s odpovídajícími funkčními genetickými změnami (farmakogenetika).

Monitorování léčby

Značným omezením všech dostupných iniciálních (diagnostických) nebo časných rizikových (klinických) parametrů je ztráta jejich prediktivní hodnoty: většina relapsů byla pozorována u pacientů, kteří měli průměrně nebo nadprůměrně příznivou prognózu založenou na základě přítomných laboratorních znaků nebo odpovědi na léčbu. V protokolu ALL-BFM 90 až 90 % pacientů s recidivou onemocnění bylo ve skupině se standardním nebo intermediárním rizikem. Navzdory příznivým léčebným výsledkům těchto dvou rizikových skupin byly dvě třetiny všech recidiv registrovány právě v nich. Určité zlepšení a standardizace se očekává od zavedení technologie detekce minimální reziduální nemoci (MRD). Po prvních výsledcích je patrný určitý trend, že v porovnání s mladšími pacienty nebývá větší část starších dětí (> 10 let) po indukční léčbě MRD negativních. Je patrná i značná variabilita v odpovědi na indukční léčbu nejenom v závislosti na věku, ale i mezi PBC-ALL a T-ALL.

To naznačuje, že určitá hladina MRD je odvozena od rozličných podskupin pacientů po ukončení indukční léčby nebo že některé pozdější časové intervaly nemají stejné prognostické důsledky. To bylo jasně demonstrováno ve srovnávací studii při podávání homogenní léčby pacientům s PBC-ALL a T-ALL. Dnes mnohé pediatrické i dospělé léčebné protokoly za účelem úpravy/ korekce léčby zavedly monitoring MRD, zejména se zaměřením na identifikaci pacientů s vysokým rizikem relapsu. Prospektivní monitoring MRD ukazuje, že můžeme vygenerovat podskupiny dětských pacientů s ALL s dobře kontrolovanou a při tom značně redukovanou léčbou.

Léčebný přístup k d obře definova ným podskupi nám ALL

Samotná léčba má značný vliv na léčebné výsledky jednotlivých podskupin ALL.(23) V porovnání s výsledky, kterých bylo dosahováno před 20 lety, současná agresivní léčba značně zlepšila léčebné výsledky i u pacientů, u kterých byla ALL diagnostikována v druhé dekádě života. Ale evidentně odlišné mechanismy, které se podílejí na ovlivnění výrazně horších léčebných výsledků u PBC-ALL v dospívání, nebyly zatím jednoznačně objasněny.

Částečně by mohly být způsobeny vyšším procentem těžkých komplikací, i když data publikovaná ze dvou rozsáhlých BFM protokolů tento předpoklad jednoznačně nepotvrdila. Nižší kumulativní dávka cytostatik může zejména u velkých a hmotnostně těžších teenagerů hrát určitou roli, stejně jako odlišná farmakokinetika v jednotlivých věkových skupinách.

Závěry a doporučení

I když jsou léčebné výsledky adolescentů a mladých dospělých pacientů s ALL ve srovnání s dětmi významně horší, dostupná data prokazují, že se jim lépe daří, když jsou léčeni pediatrickými léčebnými protokoly (pediatric-based protocol). I navzdory tomu, že všechny publikované práce, zabývající se rozdíly léčby u AYA ALL nejsou vzhledem k heterogenitě probandů a léčebným strategiím srovnatelné, dovolují nám udělat určité závěry a doporučení.

Výsledky mnohých zahraničních studií prokázaly, že léčba tzv. pediatrickými (agresivními) protokoly, díky kterým se léčebné výsledky zřetelně zlepšily, je uskutečnitelná u mladých dospělých pacientů s ALL minimálně do věku 45 let.(9) Léčebné výsledky jsou závislé na mnohých variabilních faktorech charakterizujících biologii nádorové buňky, hostitelských faktorech, farmakokinetice a účinnosti chemoterapie. Rozličné léčebné režimy by proto měly studovat nejenom jejich vliv na léčebný efekt, ale i na další variability, které mohou ovlivnit odpověď. Dobře to ilustruje příklad léčebného režimu L-10, který vedl k různým léčebným výsledkům, když byl používán v rozličných léčebných centrech (MSKK, SWOG, University of Iowa).

Významnou podmínkou pro v léčbě AYA pacientů s ALL je přemostění zdánlivé propasti mezi dětskými a dospělými onkology, tak abychom mohli společně efektivněji pracovat při vytváření účinnějšího, ale méně toxického léčebného protokolu pro tuto věkovou skupinu pacientů. U adolescentů a mladých dospělých s ALL jsou biologie nemoci, tolerance k léčbě i léčebné výsledky srovnatelné. V posledních dvou dekádách bylo ale prokázáno, že imunofenotyp, cytogenetika a molekulární genetika výrazně napomohly při diferencování léčby pro cílové podskupiny pacientů.
Poslední pokrok v molekulární genetice a proteomice umožnil zlepšení léčebných výsledků a snížení celkové toxicity a podpořil použití více selektivní, cílené léčby.

Další zlepšení léčby ALL povede určitě cestou „šití“ léčebných protokolů na základě biologie nemoci a ne na základě věku. Dětští a dospělí onkologové v mezinárodní spolupráci by se měli pokoušet o sjednocení léčebných protokolů pro adolescenty a mladé dospělé pacienty s ALL. Tito pacienti by měli vstoupit do mezinárodních studií, aby byl kromě vysoké odborné úrovně zabezpečen bezchybný sběr klinických a laboratorních dat pro statistické zpracování celkových výsledků. Tím významně přispějeme nejenom ke konstrukci účinných léčebných režimů, ale pomůžeme i objasnit rozdíl mezi faktickým podílem zdravotnického kolektivu (pediatři vs. internisti) a compliance, který ovlivňuje léčebné výsledky.(4, 24, 25) Současný důraz musíme dnes samozřejmě klást nejenom na zvýšení léčebného úspěchu, ale i na zkvalitnění samotného života pacientů (Tab. 2).

Tab. 2 – Prospektivní studie u adolescentů a mladých dospělých s ALL léčených pediatric-based nebo inspirovanými protokoly(27)


O autorovi: Prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Dětská klinika

e-mail: mihalv@fnol.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?