100 let od objevu heparinu

Heparin patří k nejstarším lékům, které se stále používají v klinické praxi. Od jeho objevu Williamem Henrym Howellem a Jayem McLeanem letos uplynulo 100 let.

Za objevitele heparinu jsou považováni dva významní vědci a lékaři minulého století – William Henry Howell a Jay McLean. Na vývoji tohoto léku se však podílela i řada dalších významných osobností, včetně spoluobjevitele inzulinu Charlese Besta.

Počátky výzkumu

V roce 1916 spolupracoval student druhého ročníku medicíny Jay McLean na výzkumech prováděných profesorem Williamem H. Howellem v laboratořích lékařské fakulty Johns Hopkins University (Baltimore, USA). Primárním zájmem prof. Howella bylo zkoumání látek, jež ovlivňují srážlivost krve. Vycházel z předpokladu, že mezi antitrombinem a tromboplastinem existuje rovnováha a že uvolnění látky nazvané cefalin z krevních destiček a leukocytů neutralizuje antitrombin, čímž dojde k aktivaci protrombinu. Jay McLean měl za úkol potvrdit, že je to cefalin, a nikoli jiné látky, jež vznikly během jeho přípravy, co způsobuje prokoagulační procesy. Svou práci McLean dokončil v poměrně krátkém čase, a tak začal pracovat na vlastním výzkumu. Ze psích jater extrahoval fosfatidy, které vykazovaly schopnost ovlivňovat srážlivost krve (to následně Jay McLean potvrdil v rámci testů in vitro a u pokusných zvířat). Poté McLean odešel na Pensylvánskou univerzitu, kde se pod vedením Richarda Millse Pearceho věnoval dalšímu výzkumu cefalinů. V říjnu 1917 se vrátil na Univerzitu Johnse Hopkinse, ale na svůj předchozí výzkum již nenavázal. Důvodem bylo McLeanovo přesvědčení, že v dobách 1. světové války je prospěšnější pracovat na vývoji látek, jež krevní srážlivost zvyšují, nikoli snižují.

První úspěchy

Výzkum antikoagulancií však nadále pokračoval v laboratořích Williama Howella.

V roce 1918 se prof. Howellovi a jeho studentu L. Emmettovi Holtovi Jr. podařilo izolovat v tuku rozpustné antikoagulancium, které bylo pojmenováno heparin (název byl odvozen od řeckého slova hepar, jež znamená játra). V roce 1922 na výročním sjezdu Americké fyziologické společnosti prof. Howell představil protokol pro izolování heparinu a o 4 roky později, během 12. mezinárodního fyziologického kongresu, pak představil ve vodě rozpustný heparin.

Tento typ heparinu brzy poté začala vyrábět jedna z baltimorských farmaceutických společností, nicméně studie provedené na Mayo Clinic prokázaly, že heparin, který vzniká tehdy známým výrobním postupem, způsobuje u pacientů řadu vedlejších účinků (například silné bolesti hlavy, horečku, nauzeu). William Howell se obával, že tyto toxické účinky heparinu zastaví jeho další masivní rozšíření do klinické praxe. To se však nenaplnilo a farmaceutická společnost i nadále vyráběla lék podle Howellova protokolu.

Kanadská stopa

Profesor Howell se v roce 1931 rozhodl opustit svůj post na Johns Hopkins University a výzkumu heparinu už se dále neúčastnil. Ten ale probíhal současně na několika pracovištích a zaměřen byl především na purifikaci heparinu, zmírnění či odstranění jeho vedlejších účinků. Jedním z vědců, kteří se na tomto výzkumu podíleli, byl již zmíněný Kanaďan Charles Best a jeho student Arthur Charles. Kromě odstranění vedlejších účinků heparinu se tito vědci pokoušeli dokázat účinky léku v prevenci vzniku krevních sraženin.

V roce 1933 publikoval Arthur Charles se svým kolegou Davidem Scottem sérii článků shrnujících dosavadní práci kanadských vědců. V prvním z nich uveřejnili protokol pro izolaci heparinu z hovězích jater, v dalším se pak zaměřili na výsledky svého zkoumání dalších orgánů či tkání, z nichž by mohl být heparin extrahován. Zjistili, že kromě jater jej nejvíce obsahují svaly a také plicní tkáň. Naopak vyvrátili původní přesvědčení prof. Howella,

že heparin je zodpovědný za viskozitu krve, a i když je v ní heparin obsažen v malém množství, jeho působení je o to pak zaměřen na purifikaci heparinu, i když jak později Charles Best objasnil, nejednalo se o purifikaci jako takovou, ale spíše o odstranění látek, jež způsobovaly tehdejší toxicitu léku.

První studie

Kanadský tým na heparinu pracoval ve dvou skupinách – první z nich vedl Charles Best, druhou pak Gordon Murray. 16. dubna 1937 byla poprvé u člověka použita nová, čistší forma heparinu. Směs heparinu a fyziologického roztoku podaná v dvouhodinové infuzi u pacienta způsobila signifikantní prodloužení času srážlivosti krve. Navíc neměl tento typ heparinu žádné vedlejší účinky. Gordon Murray nedlouho nato v jedné ze svých přednášek uvedl, že i když je výzkum heparinu stále relativně v počátcích, jeho tým předpokládá možnost použití léku u embolektomie, splenektomie, plicního embolismu nebo u žilních štěpů.

V roce 1939 se k výzkumu heparinu vrátil Jay McLean, který o více než 20 let dříve izoloval antikoagulační,

v tuku rozpustné fosfatidy. McLean se zaměřil na klinický účinek léku u pacientů s endokarditidou (bohužel oba pacienti, u nichž vědec efekt heparinu zkoumal, chorobě podlehli). Mnohem slibnější byly výsledky studie z roku 1943, kdy McLean a jeho tým použil heparin k léčbě pacienta s gangrénou v dolní končetině. Díky léku se podařilo předejít úplné amputaci nohy. Vědci následně došli k závěru, že je možné heparin používat v terapii gangrény u zraněných vojáků.
První klinická studie heparinu byla provedena v roce 1960. Pacienti trpící plicní embolií byli randomizováni do dvou skupin – první z nich užívala heparin a warfarin, druhá pak nedostávala žádné antikoagulancium. U žádného z 16 účastníků v první skupině (tedy užívající heparin) nedošlo k úmrtí v důsledku plicní embolie a nebyly ani zaznamenány žádné případy nefatální recidivy. Ve skupině 19 pacientů bez antikoagulancií došlo k 5 úmrtím v důsledku embolie a 5 nefatálním recidivám.

Komu patří objev?

Až do začátku 40. let minulého století se vědecká komunita přikláněla k názoru, že jediným objevitelem heparinu byl prof. Howell. Jay McLean se však nehodlal smířit s tím, že jeho přispění k tomuto objevu by mělo zůstat nepovšimnuto. Začal proto s kampaní, která mu měla zajistit spoluobjevitelství léku (do roku 1945, kdy zemřel prof. Howell, byl Mcleanův „boj“ za uznání podílu na objevu heparinu velmi mírný – s ohledem na přátelství, které oba vědce pojilo). McLean rozeslal řadu dopisů kolegům (včetně Charlese Besta), v nichž tvrdil, že za objevem heparinu stojí on, nikoli Howell. Přes protesty a odmítavé postoje některých kolegů (například Louis Jacques z Saskatchewanské univerzity, který byl do výzkumu heparinu rovněž zapojen, označil McLeanův podíl na objevu léku za „součást amerického folkloru“ a „klíčovou postavou heparinu“ nazval Charlese Besta) se nakonec McLeanovi povedlo svůj postoj prosadit.

Po své smrti v roce 1959 byl v nekrologu označen za „objevitele heparinu“ (Howellův přínos nebyl zmíněn vůbec) a v roce 1963 byla na Johns Hopkins University odhalena pamětní deska připomínající „zásadní podíl Jaye McLeana na objevu heparinu v roce 1916 ve spolupráci s profesorem Williamem Henrym Howellem“.
Právě díky těmto dvěma vědcům zachraňuje heparin lidské životy dodnes.
(Zdroje: British Journal of Haemathology, International Journal of Cardiology)

Heparin v novém století 2000: Byl vyvinut inhibitor faktoru Xa fondaparinux. 2002: Fondaparinux získal první indikaci v ortopedické chirurgii. 2004: Byly představeny přímé inhibitory trombinu. 2008: Představeny orální inhibitory faktoru Xa. Skandál se závadnými látkami, jež obsahoval heparin, který do Spojených států amerických dodal čínský výrobce. 2010–2015: Na trhu jsou k dispozici DTI a inhibitory faktoru Xa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban). (Zdroj: heparincentenary.com)

William Henry Howell
Jay McLean

Ohodnoťte tento článek!