Anabolická léčba osteoporózy

6. 5. 2011 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Osteoanabolické léky zvyšují počet a funkci osteoblastů, a tím novotvorbu kostní hmoty. Klíčovou roli v regulaci novotvorby kosti má signální cesta Wnt, která se uplatňuje v regulaci diferenciace mezenchymálních prekurzorů ve zralé osteoblasty. Tato signální cesta je regulována sklerostinem a dalšími proteiny, které mohou antagonizovat účinky růstových faktorů.


Souhrn

Pro osteoanabolickou léčbu osteoporózy se v současné době užívá rekombinantní lidský parathormon a jeho fragment PTH1-34 (teriparatid); ověřují se další analoga PTH. Jiným ověřovaným způsobem osteoanabolické léčby je monoklonální protilátka proti sklerostinu, který je antagonistou Wnt a účinným inhibitorem osteoblastogeneze. Důležitým aspektem osteoanabolické léčby je její specifita pro kost a bezpečnost pro kost a ostatní tkáně.

Summary

Štěpán, J. Anabolic treatment of osteoporosis

Bone anabolic agents enhance new bone formation, which is determined by the number and function of osteoblasts. The Wnt signaling pathway can induce the differentiation of mesenchymal cells toward osteoblasts. This pathway is controlled by sclerostin and other proteins that, by binding to the growth factor or to its receptors, can antagonize its effects. The anabolic therapies for osteoporosis may include the use of factors with anabolic properties such as recombinant human parathyroid hormone, teriparatide, or PTH analogs. Other treatments in progress employ monoclonal antibody to Wnt antagonist sclerostin, a potent inhibitor of osteoblastogenesis. An anabolic agent needs to be targeted specifically to the skeleton to avoid unwanted nonskeletal effects and ensure safety.

Osteoporóza (řídnutí kostí) je, kromě pádů, nejčastější příčinou zlomenin. O osteoporóze se dnes mluví jako o chronickém onemocnění masového výskytu a také jako o civilizačním onemocnění. Onemocnění postihuje zpravidla celý skelet, ale nemá výraznější charakteristické klinické symptomy. Osteoporotické zlomeniny vznikají spontánně nebo při nepřiměřeně malém úrazu. Zlomeniny obratlů a proximálního femuru vedou k invalidizaci, k závislosti postižených osob na dopomoci a k předčasnému úmrtí. Zlomeniny a osteoporóza jsou proto závažným zdravotním a ekonomickým problémem. Epidemiologové upozorňují, že v roce 2050 bude počet zlomenin kyčle celosvětově 6,26 miliónu, tedy téměř čtyřikrát více než v roce 1950 (1,66 miliónu).

Od roku 1981 se v ČR zvýšil počet pacientů starších 50 let, hospitalizovaných pro zlomeninu v oblasti kyčle, z 6588 na 20 905. Třetina z těchto pacientů jsou muži. Podle demografických prognóz počet zlomenin kyčle dále poroste. Epidemiologie tedy dala jasný signál, že rostoucí počet osteoporotických zlomenin je v první řadě problémem stárnutí. Řídnutí kostí je jedním z mnoha projevů stárnutí, není však projevem neodvratitelným. Osteoporózu lze rozpoznat už v jejích bezpříznakových začátcích, lze jí předcházet a lze ji léčit dříve, než se projeví zlomeninami.

Cílem léčby osteoporózy je snížit riziko zlomenin, zmírnit bolest a další klinické důsledky fraktur a deformit skeletu, a tak zachovat nebo zlepšit tělesnou zdatnost a kvalitu života. Různými farmakologickými opatřeními lze při osteoporóze příznivě ovlivnit progresi onemocnění. Antiresorpční léčba zpomaluje úbytek a zhoršování kvality kostní hmoty. Osteoanabolická léčba navozuje tvorbu nové zdravé kostní hmoty a onemocnění skutečně léčí. Osteoporóza však vyžaduje dlouhodobou léčbu a u většiny pacientů s těžkou osteoporózou je nezbytné sekvenční užívání antiresorpčních a osteoanabolických přípravků. Důvody pro antiresorpční terapii osteoporózy

Aby kost plnila své mechanické a metabolické funkce, musí se kostní hmota průběžně obnovovat. Díky tomu kosti zůstávají nejenom tvrdé, ale také dostatečně pružné. U zdravých dospělých lidí se trámčitá kostní hmota obnovuje po 4 letech; obměna kortikální kostní hmoty trvá 20–25 let.(1) Stupeň osteoresorpce a novotvorby přitom zůstává vyrovnaný. Během života se však může úbytek a zhoršování kvality kostní hmoty dočasně nebo i dlouhodobě zrychlit v důsledku nadměrně zvýšené osteoklastické osteoresorpce. Fyziologicky je takovou příčinou zrychleného odbourávání kostní hmoty nedostatek pohlavních hormonů ve vyšším věku. Během prvních 7–10 let po přechodu může žena ztratit až čtvrtinu trámčité kostní hmoty a osteoporóza se pak označuje jako postmenopauzální.

Osteoklastická osteoresorpce je zvýšena v řadě patologických situací. Takovou závažnou příčinou úbytku kostní hmoty je sekundární hyperparatyreóza, zejména při nedostatku vápníku v potravě a při poruchách absorpce vápníku (choroby střev a jater). Sekundární hyperparatyreóza se prokazuje u třetiny starších osob s nedostatečným zásobením vitamínem D. Dalšími příčinami sekundární osteoporózy jsou hyperfunkce štítné žlázy, primární hyperparatyreóza, revmatoidní artritida a další chronická zánětlivá onemocnění, choroby ledvin, diabetes mellitus, kouření, některá nádorová onemocnění a užívání některých léků.

Vysokoobratová osteoporóza hrozí v kterémkoli věku. Uplatňuje se při ní absolutní převaha osteoresorpce nad novotvorbou kosti, kdy ani zvýšená aktivita osteoblastů nepostačuje pro úplné vyplnění osteoresorpčních kavit novou organickou matrix. Vhodným opatřením k prevenci vysokoobratové osteoporózy je včasná diagnostika a léčení její příčiny, případně antiresorpční léčba – substitucí pohlavními hormony, selektivními modulátory estrogenních receptorů, kalcitoniny, stroncium ranelátem, aminobisfosfonáty nebo denosumabem. Antiresorpční léky brání progresi onemocnění, způsobené nadměrnou osteoklastickou osteoresorpcí, a zpomalují proto další zhoršování mikroarchitektury kosti. Zdůrazňuje se přitom nutnost včasného zahájení léčby, aby se uchovalo co nejvíce kostní hmoty a předešlo první zlomenině, která je přelomovým okamžikem v prognóze onemocnění. Antiresorpční léky však nenavozují tvorbu nové kostní hmoty. I při této léčbě s věkem dále stoupá absolutní riziko zlomenin, i když v průměru o polovinu pomaleji než u neléčených osob. Po vysazení antiresorpčních léků se úbytek kostní hmoty opět zrychluje.

Účinná antiresorpční terapie je indikována například u 60leté ženy bez dalších rizikových faktorů zlomenin, pokud se u ní při zrychleném úbytku kostní hmoty během 10 let po menopauze snížila BMD k hodnotě -2,5 T-skóre (Obr. 1). Pokud se pak BMD na této hodnotě udrží (např. při účinné antiresorpční terapii), bude mít tato pacientka i v 85 letech obdobnou pravděpodobnost osteoporotické zlomeniny, jakou měly ve velkých sestavách ženy s osteoporózou, které až do 85 let zlomeninu neprodělaly. V porovnání s nimi však tato pacientka bude mít už v 70 letech ještě vyšší riziko zlomeniny, pokud v 65 letech začne užívat prednison v denní dávce ? 5 mg, a to i když BMD nebude klesat (Obr. 1).

Obr. 1 – Závislost absolutního rizika prodělat během dalších 10 let některou z hlavních osteoporotických zlomenin (klinickou zlomeninu obratle, kyčle, paže nebo distálního předloktí) (vlevo) a zlomeninu v oblasti kyčle (vpravo) u zdravých českých žen (plné kroužky) a mužů (prázdné kroužky), kteří v dospívání dosáhli průměrné kostní hmoty a během dalšího života si BMD uchovali (T-skóre 0). Trojúhelníky je značena změna rizika u žen, jejichž BMD v důsledku zrychlené osteoklastické osteoresorpce po menopauze klesla během 10 let do pásma osteoporózy (BMD v krčku proximálního femuru – 2,5 T-skóre), ale pak se neměnila. Čtverečky je u těchto žen značena změna rizika, pokud v 65 letech dostávaly nejméně 3 měsíce glukokortikoidy v denní dávce odpovídající 5 mg prednisolonu nebo více, ale jejich BMD se neměnila. K výpočtu rizika bylo užito nástroje FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX/).

Glukokortikoidy totiž výrazně tlumí novotvorbu kostní hmoty a lehce zvyšují osteoresorpci. Kvalita kosti se proto během několika měsíců rychle zhoršuje a kost je pak mechanicky méně odolná. Signálem kvality kosti jsou také nízkotraumatické zlomeniny u osob, které mají jen osteopenii. Kvalita organické kostní hmoty je např. zhoršená u osob s alelou „s“ vazebného místa Sp1 genu pro kolagen I ?1. Tento polymorfismus se zjišťuje u třetiny českých žen a je spojen se zdvojnásobením rizika zlomeniny distálního předloktí.(2) V průměru však mají starší muži i ženy po menopauze nízkou pravděpodobnost prodělat během života osteoporotickou zlomeninu, pokud nemají další klinický rizikový faktor a jejich BMD zůstává v hodnotách ? -2,5 T-skóre (Obr. 1). Pokud ale dále ubývá kostní hmota (trvá zvýšená osteoklastická osteoresorpce, např. při sekundární hyperparatyreóze při hypovitaminóze D) nebo pokud je dlouhodobě snížená funkce osteoblastů a zhoršuje se kvalita kosti (např. při hyperkortisolismu), riziko zlomenin dále roste. Při zvýšeném absolutním riziku zlomeniny pak už nemusí antiresorpční léčba k odvrácení zlomeniny postačovat a je třeba užít léky, které navodí tvorbu nové zdravé kostní hmoty.

Důvody pro osteoanabolickou terapii osteoporózy

Obnovování kostní hmoty se fyziologicky s věkem zpomaluje. Řada histomorfometrických studií to prokázala měřením objemu kostní hmoty (wall width), která se vytvoří během jednoho remodelačního cyklu (Obr. 2).(3) Tato funkční schopnost osteoblastů byla o třetinu vyšší u žen ve 40 letech než v 70 letech. S postupujícím věkem se tvoří méně nové kostní hmoty a zhoršuje se proto nejenom množství, ale také kvalita kostní hmoty. Z Obr. 2 je také zřejmé, že rychlost stárnutí osteoblastů není u všech osob stejná; závisí to na genetických faktorech. Ve stáří tedy může být aktivita osteoblastů nepřiměřeně nízká i při normální nebo snížené osteoresorpci (involuční osteoporóza).

Obr. 2 – Změny množství kostní hmoty vytvořené během jednoho remodelačního cyklu (wall width) u žen v závislosti na věku. Podle(3)

Potvrdila to skandinávská prospektivní studie, ve které bylo více než 1000 žen ve věku 75 let sledováno po dalších 9 let (Obr. 3). Na začátku studie byly vedle BMD měřeny také koncentrace biochemických markerů kostní remodelace v krvi a v moči. V dalších 8 letech se riziko zlomenin u žen s výchozími hodnotami markerů v pásmu horní třetiny zvýšilo o více než 15 %. Hlavní příčinou této vysokoobratové osteoporózy byla sekundární hyperparatyreóza.(4) Riziko zlomenin nicméně stoupalo s věkem i u žen s nízkými hodnotami markerů (v průměru o 8 %), protože s věkem klesá funkce buněk, které kost obnovují (osteoblastů).

Obr. 3 – Kumulativní incidence klinických zlomenin u žen ve studii OPRA. Při zahájení studie, které se účastnilo 1040 žen ve věku 75 let, byla stanovena sérová koncentrace biochemických markerů kostní remodelace. Během dalších let bylo zjištěno 363 nových klinických zlomenin (103 klinických zlome- nin obratlů a 116 zlomenin v oblasti kyčle). Na Obr. 3 je uvedena kumulativní incidence zlomenin u žen s nízkou osteoresorpcí (plná čára) a s vysokou osteoresorpcí, kdy byla pravděpodobnost nové zlomeniny zvýšena na dvojnásobek (přerušovaně). Podle(4)

Tento fenomén může být potencován hyperkortisolismem, ať již dlouhodobě navozovaným oxidativním stresem (který je jednou z příčin stárnutí),(5) nebo při léčebném podávání glukokortikoidů. Individuální stupeň útlumu kostní remodelace závisí mj. na genotypu receptoru pro glukokortikoidy.(6) Při nadbytku glukokortikoidů klesají počet a aktivita osteoblastů a zrychluje se také apoptóza osteocytů, zatímco životnost osteoklastů se prodlužuje.(7–9) Při involuční osteoporóze i při osteoporóze indukované glukokortikoidy kost ztrácí pružnost a je lomivější. Dlouhodobě zpomalená obnova kosti může zhoršovat kvalitu kosti, a tím zvyšovat riziko zlomenin a dalších nežádoucích účinků také při dlouhodobé léčbě účinnými antiresorpčními léky.(10, 11) Terapeuticky je proto kauzálním opatřením osteoanabolická léčba, která zvyšuje počet a aktivitu osteoblastů a osteocytů a umožňuje nejenom náhradu ztracené hmoty, ale dokonce zvětšení objemu kosti. Tento efekt má osteoanabolická léčba i u vysokoobratové osteoporózy. Při obou základních typech remodelace, při nízkoobratové i vysokoobratové osteoporóze, je osteoanabolická léčba přednostně indikována u pacientů s vysokým absolutním rizikem zlomeniny, které už pouhé utlumení osteoresorpce nemůže během dalšího života podstatněji ovlivnit (Obr. 1).

Současné možnosti osteoanabolické léčby – parathormon a teriparatid

Na rozdíl od antiresorpční terapie má osteoanabolická léčba za cíl dlouhodobě dosáhnout převahy novotvorby nad odbouráváním kostní hmoty. Toho se dosahuje jednak zvýšením remodelace, při které se resorpční kavity plní větším množstvím kostní hmoty, než jaké bylo odbouráno, jednak navozením modelace, kdy se tvoří nová kostní hmota z prekurzorových buněk osteoblastů na klidových kostních površích.(12) Z osteoanabolických léků je v ČR u žen s těžkou postmenopauzální osteoporózou registrována jednak plná molekula parathormonu, jednak fragment 1-34 PTH (teriparatid). Obě molekuly se specificky vážou v osteoblastech na receptor PTH-R1 spřažený s G proteinem.(13) Oba léky se připravují rekombinantní DNA technologií za použití E. coli a nemocným se podávají denně subkutánně injekčním perem.

Léky mají odlišnou farmakokinetiku, a proto se liší i některými účinky. Pro léčbu těžké osteoporózy u mužů je v České republice registrován jen teriparatid. Teriparatid u mužů a teriparatid i parathormon u žen jsou u nás léčbou druhé volby, pokud selhala dřívější antiresorpční terapie. Není třeba se obávat, že by u pacientů s remodelací dříve utlumenou antiresorpčním lékem měla osteoanabolická terapie horší účinky než u pacientů dříve neléčených.(14) Z Obr. 4 je zřejmé, že se sérové koncentrace markeru tvorby kostní matrix (PINP) zvyšují u obou skupin pacientů obdobně. Obr. 4 dále ukazuje, že měření S-PINP vypovídá o úspěchu léčby již během prvních dvou měsíců. Naproti tomu při monitorování účinnosti léčby nelze považovat výpověď měření BMD pomocí DXA u pacientů dříve léčených aminobisfosfonáty za spolehlivou ani po roce.

Obr. 4 – Změny BMD měřené pomocí DXA v bederní páteři (vlevo) a změny sérové koncentrace PINP (markeru produkce kolagenu typu I) (vpravo) při 24měsíčním podávání teriparatidu u žen dříve neléčených (plná čára) a u žen dříve léčených po 5 let alendronátem. LSC: least signifiant change; * – významnost změny od počátku, p < 0,05; † – rozdíl hodnot na počátku, p < 0,05. Podle(14)

Během dvou let užívání teriparatidu se průkazně zvyšuje mechanická odolnost kosti, protože se zvyšuje množství nové zdravé kostní hmoty (průměrně o 19 %) a zlepšuje se kvalita a architektura kosti (Obr. 5). Novotvorba kosti je největší na periostálních a endostálních površích kosti, a to zejména v oblastech, kde je kost zatěžována.(15) Po 6 měsících léčby teriparatidem u žen s postmenopauzální osteoporózou byla novotvorba na periostálních a endostálních površích kosti 2,5krát větší (p < 0,005) než u kontrolní skupiny žen, které byly léčeny stroncium ranelátem, který pouze tlumil kostní remodelaci (Obr. 6).(16) Léčba teriparatidem i parathormonem rychle a statisticky významně snižuje riziko nových obratlových zlomenin.(17)

Obr. 6 – Vlevo: změny biochemických markerů kostní remodelace u žen s postmenopauzální osteoporózou léčených 6 měsíců teriparatidem (plné kroužky) nebo stroncium ranelátem (prázdné kroužky). Plná čára: S-PINP (marker syntézy kolagenu typu I), přerušovaná čára: S-CTX1 (marker degradace kolagenu typu I). Vpravo: histomorfometrický ukazatel novotvorby organické kostní matrix (mineralizující povrchy/kostní povrchy, MS/BS) u pacientek léčených teriparatidem nebo stroncium ranelátem. * – významnost proti výchozí hodnotě, p < 0,05, # – významnost rozdílu obou způsobů léčby, p < 0,005. Podle(16)

Při léčbě teriparatidem klesá velmi významně (více než na polovinu) také riziko neobratlových zlomenin (Obr. 7), ubývá bolesti zad a v mnoha ohledech se zlepšuje kvalita života nemocných. Léčba je účinná a bezpečná i u osob starších 80 let. Ověřuje se příznivý účinek léčby teriparatidem na rychlost hojení zlomenin. Ověření také zasluhují rozdíly v účinku podávání teriparatidu v různou denní dobu.(18) Teriparatid je jako jediný osteoanabolický lék registrován pro terapii osteoporózy indukované glukokortikoidy. I při tomto onemocnění se díky rozdílnému mechanismu účinku užitých léků (Obr. 8) podařilo během tříleté dvojitě zaslepené randomizované klinické studie prokázat významně větší nárůst BMD a statisticky vysoce významné snížení rizika zlomenin obratlů u pacientů léčených teriparatidem než u kontrolní skupiny léčené alendronátem.(19) V České republice je proto teriparatid hrazen jako kauzální léčba první volby po dobu 2 let u pacientů s osteoporózou (BMD ? -2,5 T-skóre), pokud dostávají ? 6 měsíců prednison v denní dávce ? 5 mg.

Obr. 7 – Procento žen s novou morfometrickou (vlevo) a klinickou (uprostřed) zlomeninou obratle po 18 měsících léčby teriparatidem (TPTD). Vpravo: procento žen s novou neobratlovou zlomeninou během 18 měsíců léčby teriparatidem (plné sloupce) v porov- nání s kontrolní skupinou na placebu (světlé sloupce); RRR (redukce relativního rizika zlomeniny) 47 %. Podle(40, 41)

Obr. 8 – Vlevo: změny denzity kostního minerálu (BMD) v bederní páteři (nahoře) a změny sérové koncentrace markeru syntézy kolagenu typu I S-PINP (dole) během 3 let léčení glukokortikoidy indukované osteoporózy alendronátem (přerušovaná čára) nebo teriparatidem (plná čára). Vpravo: procento pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou, kteří po 18 a 36 měsících užívání alendronátu (světlé sloupce) nebo teriparatidu (plné sloupce) utrpěli novou zlomeninu obratle. Tato randomizovaná studie nebyla kontrolována placebem a není proto známo absolutní riziko zlomenin u neléčených osob. * – statistická významnost v porovnání dvou léčených skupin, p = 0,004. Podle(19)

Osteoanabolická léčba je pro kostní buňky „elixírem mládí“, ale i s jeho teoreticky možnými nežádoucími účinky. Pokud se lék celoživotně podával rostoucím potkanům, zvyšoval u nich riziko nekontrolované proliferace osteoblastů. U lidí se toto riziko při dnes užívaném režimu léčby zcela eliminuje, protože doba užívání nízké denní dávky léku je omezena na roky. Další podmínkou bezpečnosti je respektování kontraindikací léčby, kterými jsou stavy s vystupňovanou aktivitou osteoblastů (děti a dospívající, Pagetova kostní choroba, osteomalacie, nevysvětlené zvýšení sérové ALP), nádorová onemocnění, hyperkalcémie, hyperparatyreóza, radiační léčba skeletu, gravidita a laktace. Po ukončení osteoanabolické terapie osteoporózy se úbytek kostní hmoty opět zrychluje a měla by proto následovat antiresorpční terapie. Protože osteoporóza je chronickým onemocněním, měla by být její dlouhodobá léčba zpravidla koncipována jako sekvenční užití obou typů léků.

Mechanismus účinků intermitentně podávaného parathormonu

Při léčbě parathormonem je pro dosažení převahy novotvorby kosti nad osteoklastickou osteoresorpcí nezbytné navodit krátkodobý vzestup koncentrace PTH v krvi. Pokud zvýšení koncentrace PTH v krvi (byť jen o 50 %) déle než 4 hodiny převažuje, osteoresorpce nad novotvorbou přetrvává.(20) Stupeň osteoresorpce totiž závisí na intenzitě a trvání zvýšené intracelulární koncentrace cyklického AMP (cAMP) v osteoblastech. Tím je regulována exprese řady cytokinů, které se podílejí na spřažení funkce osteoblastů a osteoklastů. Z těchto cytokinů je mimořádně významným RANKL (ligand pro receptor aktivující jaderný faktor kappa b). Při trvale zvýšené koncentraci PTH je produkce RANKL zvýšená, zatímco osteoblastická produkce osteoprotegerinu (OPG) je utlumena.(21)

Takto navozená převaha RANKL nad OPG se zvyšuje s dobou expozice a s koncentrací PTH, resp. s intenzitou a trváním zvýšení intracelulárního cAMP. Vazbou RANKL na jeho receptor (RANK) v membráně prekurzorů osteoklastů se zvyšuje diferenciace těchto buněk. Osteoklastická osteoresorpce je pak trvale zvýšena a klinickým projevem hyperparatyreózy je hyperkalcémie. Při intermitentním podávání PTH se poměr RANKL/OPG podstatněji nemění. Prvním předpokladem osteoanabolického efektu intermitentně podávaného PTH je tedy zachování nízké expozice osteoblastů účinku cAMP a v důsledku toho i nízká expozice osteoklastů účinku RANKL. Osteoanabolické účinky parathormonu se proto klinicky projeví jen při jeho intermitentní aplikaci, kdy není nadměrná osteoresorpce. Naproti tomu při trvalé hyperparatyreóze je osteoanabolický efekt vysokou osteoresorpcí převážen.

Zvýšení novotvorby kostní hmoty účinkem parathormonu se vysvětluje zvýšením proliferace osteoblastů a oddálením jejich apoptózy. Osteoblasty vznikají z mezenchymálních a prekurzorových buněk v kostní dřeni a z prekurzorů (osteoprogenitorů a preosteoblastů), které cirkulují v krvi a dostávají se kapilárami přes lining cells do remodelačního prostoru.(22–24) Pro vytvoření poolu funkčních osteoblastů, resp. regulaci jejich přežívání, je nezbytná kanonická signální cesta Wnt. V této signální cestě se Wnt ligand (Wingless a INT-1, secernované modifikované glykoproteiny) váže na svůj transmembránový receptor (označovaný jako Frizzled), ale jen pokud tomu nebrání extracelulární a membránové inhibitory a pokud je současně přítomen potřebný koreceptor (Obr. 9).

Obr. 9 – Schéma signální cesty Wnt

K inhibitorům patří zejména proteiny sklerostin a Dkk-1. Koreceptorem jsou lipoproteinreceptor related proteiny LRP 5 nebo 6.(25) Vytvořeným komplexem Wnt-Frizzled-LRP5/6 je inhibována aktivita enzymu GSK-3ß (kináza glykogen syntázy). GSK-3ß pak nemůže fosforylovat ß-catenin. Tím se zabrání proteosomální degradaci ß-cateninu, ten se akumuluje v cytoplazmě a je translokován z cytoplazmy do buněčného jádra. V jádře se interakcí mezi ß-cateninem a transkripčními faktory aktivuje specifická transkripce a exprese cílových genů. Mezenchymální buňky pak diferencují do linie osteoblastů, zvyšuje se produkce organické kostní matrix a mj. také osteoprotegerinu. Naopak, pokud se vytvoření komplexu Wnt-Frizzled-LRP5 zabrání a nedojde k inaktivaci GSK-3ß, pak se fosforylovaný ß-catenin proteosomálně degraduje.

Jednotlivé metabolické stupně velmi komplexní signální cesty Wnt jsou možným cílem pro terapeutickou intervenci.(26) Parathormon je prvním a zatím jediným dostupným osteoanabolickým lékem osteoporózy, jehož účinek se uplatňuje prostřednictvím signální cesty Wnt. Ukázalo se, že po podání PTH rychle v kostních buňkách in vitro i in vivo klesá mRNA i produkce sklerostinu, a tím klesá útlum signální cesty Wnt.(27–29) Parathormon tak umožňuje proliferaci a diferenciaci mezenchymálních prekurzorů ve funkční osteoblasty. Podobné účinky mají také PTH related peptid (PTHrP), který se tvoří v kosti a má zde fyziologický význam jako parakrinní regulátor vývoje kostních buněk, případně jeho N-terminální analog PTHrP (BA058) a cyklický peptidový analog Ostabolin C.(30) Hledají se také nové způsoby podávání parathormonu a teriparatidu (např. transdermálně).

Jiné přístupy k dosažení osteoanabolického účinku

Osteoanabolické účinky nebyly prokázány při léčbě deriváty nandrolonu. Histomorfometricky prokázaným zvýšením kostního objemu nebyly tyto účinky zjištěny ani u žen léčených stroncium ranelátem, který je někdy uváděn jako lék s duálním efektem.(31) Studium mechanismu účinků parathormonu však otevřelo cestu k vývoji dalších osteoanabolicObr. léků. Sklerostin, který kompeticí s Wnt o LRP5 tlumí rekrutování nových osteoblastů a kompetitivně tlumí jejich proteosyntézu, je vytvářen převážně v osteocytech a jeho exprese zde významně klesá po podání PTH nebo PTHrP nebo při mechanickém zatížení kosti.(27, 32) Osteocyty jsou kostní buňky, které rozpoznávají stupeň zatížení kosti.

Produkce sklerostinu v osteocytech se zvyšuje, pokud kost není zatěžována a neplní svou mechanickou funkci. Naopak, při fyzické aktivitě se v zatěžované kosti tvoří méně sklerostinu a kostní hmota se zvyšuje. Pro vývoj nových léků mělo zásadní význam zjištění, že nadbytek sklerostinu navozuje osteopenii.(33) Naopak příkladem inaktivujících mutací v oblasti genu SOST (SclerOSTeosis), jehož produktem je sklerostin, jsou vzácné autosomálně recesivní kostní dysplazie sklerosteóza a Van Buchemova nemoc, při kterých je výrazně vyšší kostní hmota i u heterozygotů.(34, 35) Modelově byly tyto klinicky významné situace ověřeny u sost -/- myšek (vysoká kostní hmota) a u transgenních myší s nadměrnou expresí sklerostinu (velmi nízká kostní hmota).

Uvedená zjištění byla důvodem pro vývoj monoklonální protilátky proti sklerostinu. V preklinických studiích u ovarektomovaných krys a u makaků navodila tato protilátka rychlé a významné zvýšení kostní hmoty na endostálních i periostálních površích ve všech místech skeletu a zlepšení její mikroarchitektury, aniž by se zvýšily ukazatelé osteoresorpce.(36) V klinické studii u žen po menopauze se již 28. den po jednom injekčním podání 10 mg monoklonální protilátky AMG785 zvýšil marker syntézy kolagenu (PINP) o 180 %, zatímco koncentrace markeru osteoresorpce CTX klesala po 14 dnech na polovinu (Obr. 10). Jedná se tedy o první lék s dokumentovaným „duálním“ efektem. Po 84 dnech se BMD v bederní páteři zvýšila o 5,4 % a v proximálním femuru o 2,9 %.(37) Také při vývoji tohoto i dalších osteoanabolických léků však bude nutné zvažovat možné nežádoucí důsledky oddálení apoptózy osteoblastů.(38) Závěr

Obr. 10 – Změny BMD v bederní páteři (vlevo) a v prox. femuru (uprostřed) u 72 zdravých mužů a žen po jednorázovém s. c. podání monoklonální protilátky proti sklerostinu (AMG 785) v dávce 5 nebo 10 mg/kg. Prázdné sloupce: placebo, šedě: 5 mg/kg, černě: 10 mg/kg. Významnost změny: a – p < 0,05; b – p < 0,01. Vpravo: změny sérové koncentrace PINP (silná plná čára) a CTX1 (silná přerušovaná čára) po podání AMG 785 v dávce 5 mg/kg (prázdné kroužky) nebo 10 mg/kg (plné kroužky). Hodnoty markerů po podání placeba jsou uvedeny slabými čarami (plně: PINP, tečkovaně: CTX1). Podle(37)

Osteoporóza je chronickým onemocněním a předpokladem úspěchu její dlouhodobé léčby jsou bezpečnost (ať už jde o kvalitu kosti nebo stav tkání jiných než kost), dlouhodobě setrvalá účinnost léčby na riziko zlomeniny (vyplývající z mechanismu účinku léku), dlouhodobý zájem nemocných setrvat na léčbě a konečně dobrá snášenlivost a užívání léků doporučeným způsobem. Osteoanabolická léčba je nezbytná u nemocných s vysokým absolutním rizikem zlomeniny, které pouhé zpomalení úbytku kostní hmoty a zhoršování její kvality nemůže během dalšího života podstatněji ovlivnit. Osteoanabolická léčba navozuje novotvorbu kosti i pokud dříve byla delší dobu utlumena aktivita osteoblastů a je proto vhodná i pro pacienty dříve dlouhodobě léčené aminobisfosfonáty nebo jinými antiresorpčními léky.

Práce byla podpořena Záměrem MZ ČR 000 237280.


O autorovi: Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.
Revmatologický ústav, Praha

e-mail: stepan@revma.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?