Chemoterapie v léčbě solidních zhoubných nádorů hlavy a krku

TRENDY V ORL

Význam chemoterapie v léčbě karcinomů hlavy a krku nelze srovnávat s významem radioterapie, v poslední době však její důležitost stoupá. Chemoterapie se uplatňuje zejména v kombinaci s radioterapií v léčbě pokročilých nádorů. Po zavedení biologické léčby stoupá i její význam v terapii recidivujících nádorů. V léčbě karcinomu hrtanu se chemoterapie uplatňuje zejména v rámci tzv. záchovných protokolů.

Podle doby podání chemoterapie – před radioterapií, při radioterapii či po ní – se chemoterapie označuje jako indukční (neoadjuvantní), konkomitantní, sekvenční či adjuvantní. Zařazení biologické léčby do léčebných protokolů se označuje jako cílená (target) terapie.

Konkomitantní radiochemoterapie (RCT)

RCT (podávaná současně s radioterapií) se dnes stává standardní léčbou pro pokročilé karcinomy hlavy a krku. Její význam pro zlepšení pětiletého přežití nemocných byl potvrzen metaanalýzou výsledků 93 studií, ve kterých bylo léčeno 17 346 pacientů. Prokázalo se, že RCT má větší účinnost než indukční chemoterapie (dosud nejsou k dispozici výsledky indukční chemoterapie se zařazením taxanů TPF – docetaxel + platina + 5-fluorouracyl, a PPF – paclitaxel + platina + 5-fluorouracyl).
Nejrozšířenější model RCT je cisplatina v dávce 100 mg/m2 třikrát během konvenčně frakcionované radioterapie nebo dvakrát v téže dávce během akcelerované radioterapie. Při alternativní frakcionaci radioterapie (hyperfrakcionaci i akcelerované radioterapii) je zlepšení přežití nemocných ještě významnější, stupňuje se však významně toxicita léčby. Přínos chemoterapie klesá s věkem.

Indukční (neoadjuvantní) chemoterapie (ICT)

Teoretickou výhodou ICT je relativně optimální distribuce cytostatika v nádorové tkáni díky jinou léčbou zatím neporušeným cévním zásobením nádoru. Další výhodou ICT je, že by měla časně eradikovat potenciální mikrometastázy. V léčbě karcinomu hrtanu se ICT uplatňuje jako indikátor pravděpodobné radiosenzitivity nádoru v rámci záchovných léčebných protokolů. Randomizované studie však v průběhu času ukázaly, že RCT je účinnější metodou, proto ICT nyní nepatří mezi standardní léčby karcinomu hrtanu. Od roku 2007 se však v rámci ICT začaly používat taxany. Pokud randomizované studie potvrdí jejich účinnost, může se ICT dočkat své renesance, zejména v kombinaci s následnou RCT a alterovanou frakcionací radioterapie.

Sekvenční chemoterapie (SC)

Jako SC se označuje kombinace ICT s následnou RCT. V současnosti probíhá několik studií s ICT (PPF nebo PF) a následnou RCT. Předběžné výsledky ukazují, že tato kombinace léčby zejména při zařazení taxanů by mohla být účinnější než samostatná RCT, ale toxicita léčby je značná. Do výsledku randomizovaných studií tedy zatím SC nelze považovat za standardní postup v léčbě pokročilých či neresekabilních karcinomů hlavy a krku.

Biologická terapie

Toxicita cytostatické chemoterapie nutí k hledání nových protinádorových léčebných prostředků, které by byly cílené na nádorové buňky a minimalizovaly poškození nenádorových buněk. U většiny karcinomů hlavy a krku je nalezena vysoká exprese receptoru epidermálního růstového faktoru EGFR (epidermal growth factor receptor). Proto byly vyvinuty inhibitory EGFR (např. cetuximab). Ten byl vyzkoušen v multicentrické mezinárodní randomizované studii srovnávající účinnost radioterapie proti bioradioterapii (radioterapii v kombinaci s podáváním cetuximabu) u pacientů s nemetastazujícím dlaždicobuněčnými karcinomy hrtanu, hypofaryngu a orofaryngu ve stadiu III a IV. Ukázalo se, že bioradioterapie zlepšuje lokální kontrolu i přežití pacientů, aniž by zvyšovala slizniční toxicitu 3. a 4. stupně. Nyní se čeká na výsledky studií, které srovnávají bioradioterapii s RCT, RCT s bioRCT či bioradioterapii s SC. Do té doby lze za standardní způsob léčby pokročilých karcinomů hlavy a krku považovat RCT s cisplatinou.

Chemoterapie v léčbě recidiv

Jen málo pacientů s recidivou karcinomu hlavy a krku může být reoperováno nebo znovu ozařováno, proto zůstává chemoterapie často jedinou léčebnou metodou, bohužel paliativní. I indikace k její aplikaci závisí na celkovém stavu pacienta, symptomech recidivy a preferencích nemocného.
Určitou změnu v pohledu na význam chemoterapie v léčbě recidivujících karcinomů hlavy a krku přineslo zařazení biologické léčby. Studie EXTREME prokázala prodloužení přežití nemocných, kteří byli léčeni kombinací cis nebo karboplatinou + 5-fluorouracylem v kombinaci s cetuximabem, proti nemocným, kteří byli léčeni jen platinou a 5-fluorouracylem, o 2,7 měsíce. Ačkoli význam této léčebné kombinace nelze přeceňovat, je to poprvé, kdy bylo nějakou léčebnou metodou dosaženo lepších výsledků v léčbě recidivujícího karcinomu hlavy a krku než standardní cytostatickou chemoterapií na bázi platiny.

Záchovné protokoly

Část resekabilních karcinomů hrtanu je natolik rozsáhlá, že jejich odstranění vyžaduje totální laryngektomii. Protože odstranění hrtanu je nepochybně významnou mutilací pacienta, je nezbytné pokusit se najít léčebný postup, který by nezhoršoval vyhlídky nemocného na vyléčení a přitom funkci hrtanu zachoval. Tyto léčebné postupy se nazývají hrtan šetřící či záchovné protokoly.
První generace záchovných protokolů vycházela z výsledků tzv. VA protokolu z roku 1991. Tato multicentrická randomizovaná studie srovnávala výsledky léčby pacientů s pokročilým karcinomem hrtanu léčených do té doby standardním postupem – totální laryngektomií a pooperační radioterapií – a pacientů léčených ICT s následnou radioterapií ( celkem bylo do studie zařazeno 332 pacientů) (viz obr. 1). Pacientům, kteří byli zařazeni do primárně nechirurgické skupiny, byly aplikovány 2 cykly systémové cytostatické chemoterapie (cis platina a 5-fluorouracyl). Pokud byla zjištěna reakce na léčbu, byl aplikován 3. cyklus chemoterapie a následně byl pacient ozářen (LD 70-76 Gy konvenční frakcionací). V případě selhání léčby byla provedena záchranná totální laryngektomie. Výsledky léčby byly neobyčejně zajímavé. U 85 % pacientů léčených ICT byla zjištěna alespoň částečná odpověď na chemoterapii. U 31 % pacientů byla zjištěna úplná odpověď po dvou cyklech a u 49 % po třech cyklech ICT. 15 % pacientů na ICT nereagovalo regresí nádoru, proto byla provedena totální laryngektomie ještě před radioterapií. U 64 % pacientů v nechirurgické větvi studie se podařilo zachovat hrtan. Dvouleté přežití pacientů v obou ramenech studie bylo srovnatelné (68 %). Výsledky studie potvrdila i studie EORTC z roku 1996. Záchovné protokoly druhé generace vychází ze studie RTOG 91-11 (viz obr. 2). Ta vychází z VA studie a srovnává výsledky léčby pacientů s pokročilým karcinomem hrtanu léčených ICT (cisplatina a 5-fluorouracyl s následnou radioterapií) (180 pacientů), RCT (cisplatina) (182 pacientů) a samostatnou radioterapií (185 pacientů). Nemocným s ICT byly aplikovány opět 2 cykly systémové cytostatické chemoterapie, pokud byla zjištěna léčebná odpověď, byl aplikován 3. cyklus a poté radioterapie LD 70 Gy ve standardní frakcionaci. Pokud odpověď zjištěna nebyla, byla provedena záchranná totální laryngektomie.
Studie ukázala, že pětileté přežití je ve všech ramenech identické – zhruba 55 %. ICT nesnížila ve srovnání s RCT výskyt vzdálených metastáz. U 66 % pacientů, kteří byli léčeni RCT, byl 2 roky po léčbě zachován hrtan (oproti 59 % pacientů s ICR a jen 53 % se samostatnou radioterapií). Tyto výsledky ustanovily RCT jako standardní postup v hrtan šetřících protokolech.
Novou léčebnou strategii mohou do budoucna přinést výsledky randomizovaných studií s využitím taxanů a zejména biologické léčby (cetuximab).

O autorovi| MUDr. Aleš Čoček, Ph. D.1, MUDr. Kateřina Licková2, MUDr. Miloslav Ambruš 2 1ORL klinika 3. LF UK a FNKV Praha 2Klinika radioterapie a onkologie 3. LF UK a FNKV Praha

Obr. 1 Schéma záchovného protokolu 1. generace (VA protokol)
Obr. 2 Schéma záchovného protokolu 2. generace (studie RTOG)

Ohodnoťte tento článek!