Cílená léčba pacientů s polycystózou ledvin na dosah?

Prestižní americký časopis Journal of the American Society of Nephrology (JASN) publikoval výsledky klinické studie fáze II zaměřené na léčbu polycystické choroby ledvin autosomálně dominantního typu (ADPKD). Čtyřletý výzkum vedl prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, z Kliniky nefrologie VFN v Praze a 1. LF UK. Povídali jsme si s ním o tom, jaké vyhlídky na léčbu dnes mají pacienti s nejčastějším geneticky podmíněným onemocněním.

O jak závažné onemocnění se jedná? Jaké jsou jeho symptomy?

Polycystická choroba ledvin je čtvrtou nejčastější příčinou selhání ledvin u dospělých. Zhruba na 600 porodů připadá jedno narozené postižené dítě. Rodič s uvedenou diagnózou má padesátiprocentní pravděpodobnost, že ji zdědí i jeho potomek. Onemocnění charakterizuje růst cyst v ledvinách a v jiných orgánech, což postupně může vést k renálnímu selhání vyžadujícímu léčbu dialýzou nebo transplantací. Cysty rostou různě rychle, záleží na typu mutace genu PKD1 nebo PKD2. Nemoc se často diagnostikuje náhodně, pacientovi totiž dlouho nemusí způsobovat žádné potíže. Může mít ale opakované močové infekce či vyšší krevní tlak. Ke zhoršování filtrační funkce ledvin obvykle dochází až po 30. roce věku. Mezi 50-70 lety bývají již pacienti ohroženi selháním ledvin. V evropských zemích má onemocnění 8-10 procent nemocných léčených dialýzou, což je vysoké číslo, které představuje velkou ekonomickou zátěž.

Můžete shrnout současné poznatky o terapii ADPKD?

Až do roku 2000 jsme mohli léčit pouze symptomy, jako je arteriální hypertenze, močové infekce nebo močové kameny, ale chyběly léky na zpomalení progrese onemocnění. V posledním desetiletí se testovalo několik léků, které ovlivňují proliferaci – růst výstelky nebo brání sekreci tekutiny do cyst. Jediným registrovaným lékem v oblasti sekrece je tolvaptan, který působí jako inhibitor vazopresínových V2 receptorů a podle velkých studií TEMPO zpomaluje růst cyst a progresi renální insuficience až o 40-45 %. Tento lék však v ČR zatím není dostupný, protože z pohledu plátců jde o nákladnou léčbu, zejména z pohledu nákladové efektivity v porovnání s dialýzou a transplantací. Nadějné jsou výsledky naší studie, otištěné v časopise JASN. Testovali jsme bosutinib, lék ovlivňující proliferaci, který se úspěšně používá v terapii chronické myeloidní leukemie a u některých solidních tumorů. V modelu polycystických ledvin lék účinně inhibuje růst cyst. Podle dat z analýz velkých mezinárodních kohort pacientů představuje růst cyst jediný spolehlivý marker, jímž se dá progrese ADPKD v časné fázi onemocnění měřit. Pokud se totiž řídíme relativně pozdním poklesem glomerulární filtrace, je již zřejmě na jakoukoli terapeutickou intervenci pozdě. O tom, jestli je růst cyst optimálním markerem a jestli může nahradit marker poklesu filtrace, se jistě i v budoucnu povedou další diskuse. Tento pomocný cílový parametr však víceméně akceptovaly regulační autority FDA i EMA.

Co přinesly výsledky publikované studie, zaměřené na účinnosti a bezpečnost bosutinibu?

Šlo o mezinárodní multicentrickou studii fáze 2, do níž se zapojili pacienti z 16 států. Efekt léčby je obrovský, větší než u tolvaptanu, protože zpomaluje růst cyst o 66-70 %. Zůstává zde ale otazník nad nežádoucími účinky. Dvakrát více pacientů léčených bosutinibem trpělo oproti pacientům v placebové větvi průjmy. Firma se nyní bude muset rozhodnout, zda bude bosutinib dále testovat v indikaci ADPKD ve studii fáze 3. Vzhledem k tomu, že opravdu závažné nežádoucí účinky měla jen malá část pacientů, byla by pro ty ostatní velká škoda, pokud by se další vývoj léku v této indikaci zastavil. Bosutinib, stejně jako tolvaptan, by se zpočátku používal především u pacientů s vysokým rizikem progrese onemocnění. Lékařská veřejnost spolu s plátci dnes potřebují hlavně vědět, u jakých podskupin nemocných jsou nové léky nejvíce účinné. Současné studie organizované farmaceutickými firmami naopak směřují k tomu, aby lék měl co nejširší indikace (včetně podskupin pacientů s jen hraničním efektem léku). Myslím, že je zejména na regulačních orgánech (FDA, EMA), s nimiž se designy nových studií zpravidla konzultují, aby farmaceutické firmy více motivovaly realizovat studie, jež by více odpovídaly modernímu konceptu personalizované medicíny.

Budeme tedy čekat, jaký postup firma zvolí…

Kdybych byl sponzorem, tak další testování léku v indikaci ADPKD by pro mě bylo zajímavé. U bosutinibu jde o zcela jiný mechanismus účinku než u tolvaptanu a efekt je opravdu velký. Navíc pozorované nežádoucí účinky nejsou život ohrožující. Zajímavou a levnější variantou, jak pokračovat ve výzkumu s podskupinou lidí, která lék dobře toleruje, by mohla být například investigátorská studie, již by mohl sponzor případně nepřímo podpořit. Rozhodnutí o dalším osudu léku rozhodně nemá smysl odkládat, protože další data k dispozici nebudou. Ohlas na náš článek je obrovský. Nejen mezi nefrology, ale i u pacientů, kteří jsou velmi vzdělaní a zajímají se o novinky. A to často i tehdy, když jejich vlastní onemocnění je již za hranicí léčitelnosti. O nové možnosti se zajímají pro své nemocné děti. Není jasné, kdo by měl být léčen tolvaptanem a kdo bosutinibem, pokud by bosutinib prošel klinickým hodnocením a byl úspěšně registrován. Medicínsky zajímavou možností by mohla být i kombinace obou léků, což by ovšem dramaticky zvýšilo náklady na léčbu.

Do studie, kterou jste vedl, přispěla ČR 21 pacienty, což je vysoké číslo. Například Spojené státy zařadily jen 26 pacientů, Itálie 6. Čím je to dáno?

Česko přispívá vysokými počty pacientů často, protože zde máme dobře organizovanou centralizovanou péči o méně častá nebo vzácná onemocnění. Částečně je to dáno dědictvím komunistické medicíny, ale nám se tento pozitivní aspekt péče podařilo udržet. A to nejen v oblasti polycystóz, ale také u celé řady dalších onemocnění. Jen v centrech naší VFN v Praze se léčí desítky až stovky pacientů napřiklad s dědičnými metabolickými onemocněními, roztroušenou sklerózou nebo plicní hypertenzí. V řadě zemí jako je Itálie či Španělsko centralizovaná péče chybí a časná diagnostika i péče o pacienty s vzácnějšími chorobami může být pak méně kvalitní než u nás. Důležitá je také naše účast v různých evropských iniciativách. ADPKD se týká iniciativa EuroCYST, která spojuje 14 významných evropských center, do níž je jako jediné v ČR zapojeno i naše pracoviště.

Výsledky vaší studie dokazují, že terapie bosutinibem vede ke zmenšení rychlosti růstu cyst. Jaký vliv může mít léčba na vývoj renálních funkcí?

Vzhledem k rezervní funkční kapacitě reziduálních nefronů nevede růst cyst dlouho k poklesu filtrační funkce ledvin. Pak se ale funkční kapacita vyčerpá a dosti rychle, třeba během 3-5 let, začne klesat renální funkce (glomerulární filtrace) až na úroveň selhání ledvin. Proto nás tak zajímá, jak zpomalit růst cyst na začátku onemocnění. Sledováním glomerulární filtrace v časném stadiu onemocnění informaci o progresi onemocnění nezískáme. V podstatě jde o to oddálit čas, kdy začne glomerulární filtrace klesat. Podobně jako u diabetické nefropatie nejde v této chvíli onemocnění zastavit. A je obrovský rozdíl v kvalitě života, jestli pacient dospěje k léčbě dialýzou v 50 letech nebo třeba o 13 let později.

Museli jste uprostřed studie modifikovat její design, což je v klinickém hodnocení vždy dramatická situace.

Zkoušeli jsme dvě dávky – 400 mg a 200 mg. Vzhledem k tomu, že vyšší dávku pacienti špatně tolerovali, rozhodli jsme se tuto větev převést na dávku 200 mg, kterou snášeli podstatně lépe. Pro dlouhodobé podávání se vyšší dávka, bohužel, nehodí, i když má pravděpodobně vyšší efekt. Dnes jsou naštěstí designy studií mnohem inteligentnější než dřív, protože se mnohem více diverzifikují. U bosutinibu si dovedu docela dobře představit, že v iniciální fázi další studie se bude u 200mg dávky tři měsíce testovat tolerance léku. Podskupina bez vážných nežádoucích účinků může pak vstoupit do další fáze, čímž se v pravý čas minimalizují rizika.

Jaká je perspektiva dalšího vývoje?

Buď se farmaceutická firma rozhodne, že nežádoucí účinky jsou natolik významné, že bude dále pokračovat jen v testování léku v onkologických indikacích. Mohou se vést další diskuse s odborníky, aby se co neejfektivněji využily pozitivní výstupy ze studie. Může se také podpořit investigátorská studie. Za nejoptimističtější variantu považuji, pokud se firma rozhodne financovat i studii fáze 3. Mohla by odstartovat do léta příštího roku. Za dva roky můžeme mít pozitivní data a lék by se pak mohl registrovat. Ale čím dražší lék se vyvíjí, tím je pravděpodobnější, že regulátoři budou vyžadovat další a další studie a klást další podmínky i omezení. Záleží na mnoha faktorech a my si samozřejmě přejeme, aby se více vyhovělo odborným zájmům a prospěchu pacienta, který nový lék netrpělivě očekává.

Cílená léčba pacientů s polycystózou ledvin na dosah?
Ohodnoťte tento článek!
1 (20%) 1 hlas/ů