Fabryho choroba

Máte v ambulanci pacienty, kteří si stěžují na bolesti, parestezie, slabost a nevýkonnost? Nikdo jim pravděpodobně nevěří, protože všechna provedená vyšetření jsou v pořádku. Máte v ambulanci pacienty, kteří mají postižení více systémů najednou, např. selhání ledvin a výraznou hypertrofii srdce? Máte v ambulanci pacienty, kteří mají postižení kůže mnohočetnými drobnými cévními ložisky (angiokeratomy)? Všichni tito pacienti mohou trpět Fabryho chorobou (FD).

Příčina nemoci

Andersonova-Fabryho choroba (většinou se používá termín jen Fabryho choroba) patří mezi lyzozomální choroby ze střádání. Základem těchto onemocnění je většinou postižení jednoho genu a následné snížení anebo chybění aktivity přepisovaného enzymu a střádání substrátu enzymu v celém těle. Stupeň postižení orgánů závisí na aktivitě enzymu v jednotlivých tkáních. Pro některé z nich je k dispozici specifická léčba spočívající v náhradě chybějícího enzymu.
Fabryho choroba je vzácné onemocnění. Prevalence se odhaduje na 1 případ na 40 tisíc nově narozených chlapců a 20 tisíc nově narozených dívek. Příčinou choroby je mutace genu pro enzym a-galaktosidázu A. Gen je lokalizován na chromozomu X. Teoreticky by tedy byli postižení pouze muži. Ve skutečnosti onemocněním trpí obě pohlaví. Ženy však bývají postiženy zpravidla méně často a méně závažně a nemoc se manifestuje později než u mužů. Příčinou je tzv. lyonizace (náhodná inaktivace jednoho z X chromozomů).
Muži přenášejí chromozom X s postiženým genem na všechny dcery a všichni mužští potomci budou zdrávi. Postižené ženy přenášejí mutaci na polovinu potomků obou pohlaví.
Mutace způsobuje nedostatek enzymu a-galaktosidázy A. Jeho důsledkem je hromadění globotriaosylceramidu (Gb3) v lyzozomech buněk různých tkání a jejich poškození s následným orgánovým selháním. Klasická forma choroby se projevuje již v dětství postižením periferní nervové soustavy (bolestmi, pálením dlaní a chodidel, gastrointestinálními příznaky). Později se přidává postižení dalších orgánů a prognózu určuje především postižení srdce a ledvin.
Srdce Střádání se odehrává v kardiomyocytech, buňkách převodního systému, fibroblastech chlopní i endoteliích cév. Nejčastěji se setkáváme s hypertrofií myokardu, poruchami srdečního rytmu, akcelerovanou aterosklerózou a vzácně i postižením srdečních chlopní. Zpravidla se jedná o hypertrofii koncentrickou. Vzácně může být přítomna dynamická obstrukce výtokového traktu levé komory.
Častým nálezem je postižení převodního systému, které vede ke zkrácení PQ intervalu na EKG a později k AV blokádám. Nezřídka se setkáváme s arytmiemi. Často je nutno implantovat kardiostimulátor, popř. implantabilní defibrilátor.
Ledviny Postižení ledvin se vyskytuje u většiny mužů, u části žen a setkáváme se s ním již u dětí. Nejprve se objeví mikroalbuminurie, která progreduje do proteinurie. Střádáním jsou postiženy glomeruly i tubuly. Následně klesá glomerulární filtrace. Onemocnění má progresivní charakter a spěje k terminálnímu selhání ledvin.
Nervový systém Fabryho choroba může vést k postižení jak centrálního, tak periferního nervového systému. V dětství se manifestuje pálením dlaní a plosek nohou, bolestmi a paresteziemi při postižení periferních nervových vláken. Obtíže mohou být velmi intenzivní. Setkáváme se i s bolestivými atakami a efekt analgetické terapie je omezený. V dospělosti se tyto obtíže zmírňují, což by mohlo být způsobeno těžším poškozením bolest vedoucích vláken. Elektromyografické vyšetření bývá negativní, protože nezachytí postižení pomalých vláken.
Častěji se setkáváme s transitorními ischemickými atakami i cévními mozkovými příhodami. Cévní mozkové příhody se pacientů s Fabryho chorobou vyskytují v mladším věku než u všeobecné populace a byly dokonce popsány i u dětí. Podkladem postižení CNS je především vaskulopatie, i když se střádání odehrává také v neuronech. S ložisky v CNS, zejména v bílé hmotě, se můžeme setkat i u asymptomatických jedinců a příčinou je pravděpodobně postižení malých cév.
Asi u poloviny pacientů se objevují gastrointestinální příznaky připomínající dráždivý tračník. Jejich podkladem je pravděpodobně viscerální neuropatie. Nemocní si stěžují na bolesti břicha, imperativní průjmy či zácpu a nadýmání. Postižení gastrointestinálního traktu ale nevede k malabsorpčnímu syndromu. Léčba těchto symptomů je většinou málo účinná.
Sluch a vestibulární ústrojí Ztráta sluchu se rozvíjí zpravidla postupně, ale vzácně se může vyskytnout i ztráta náhlá. Častými jsou také tinnitus a vertigo, které bývají terapeuticky rezistentní. Příčinou postižení sluchového a vestibulárního ústrojí je pravděpodobně střádání glykosfingolipidů v ganglionálních buňkách vnitřního ucha a postižení cév.
Kůže Na kůži trupu, zejména v oblasti pupku, na bocích, na vnitřní straně stehen, genitáliích a méně často obličeji se vyskytují drobná červená ložiska připomínající cévní struktury nebo petechie, která nazýváme angiokeratomy. Při tlaku se neodbarvují. Někdy mohou krvácet a nemocné obtěžují hlavně z kosmetických důvodů. Ložiska lze odstranit například laserem, ale jejich tvorba pokračuje a ani enzym-substituční léčba je nemusí výrazněji ovlivnit.
Postižení potních žláz vede ke sníženému pocení a zhoršené toleranci tepla. Spolu s periferní polyneuropatií je hypohidróza také příčinou špatné tolerance chladu.
Zrak Postižení očí je u pacientů s Fabryho chorobou časté. Ke střádání dochází v různých strukturách Alfa-galaktosidáza oka. Typickým nálezem jsou ložiska na rohovce, která nazýváme „cornea verticillata“. Nejsou specifická, protože obdobné nálezy vídáme u nemocných léčených amiodaronem nebo antimalariky, ale vyskytují se u většiny nemocných s Fabryho chorobou. Na spojivce i sítnici bývají vinuté a dilatované cévy. Častěji než u běžné populace se setkáváme také s kataraktou. Postižení zraku u Fabryho choroby zpravidla nevede k významnějšímu poškození vizu, nicméně oční nález je důležitým diagnostickým vodítkem.

Diagnóza

Diagnóza je založena na rodinné anamnéze, klinickém a pomocném vyšetření. Diagnózu potvrdíme stanovením aktivity enzymu a-galaktosidázy A v plasmě nebo leukocytech, popř. fibroblastech. U mužů má toto vyšetření vysokou senzitivitu i specificitu a stačí k potvrzení nebo vyloučení diagnózy. U žen se však hodnoty aktivity enzymu mohou překrývat s hodnotami u všeobecné populace a diagnózu je třeba potvrdit molekulárně genetickým vyšetřením. U mužů existuje také možnost screeningového vyšetření metodou suché kapky. Stanovení aktivity enzymu i molekulárně genetické vyšetření provádí laboratoře Ústavu dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN v Praze.
Základní zobrazovací metodou je echokardiografie. Stále více se uplatňuje také magnetická rezonance srdce s podáním kontrastní látky, která je schopna odhalit fibrózu myokardu.

Léčba

Specifickou léčbu představuje enzymsubstituční terapie (enzyme replacement therapy, ERT). Rekombinantně vyrobený enzym se podává v nitrožilní infuzi 1x za 14 dní. Léčba může ovlivnit prognózu i zmírnit symptomy. S terapií je nutnou začít včas, tedy před rozvinutím ireverzibilního postižení. Tolerance léku je zpravidla dobrá, ale mohou se vyskytnout nežádoucí účinky a alergické reakce. Léčba je finančně velmi nákladná.
Ve stadiu zkoušení jsou farmakologické chaperony a substrát-redukční terapie. V budoucnosti bude pravděpodobně k dispozici i genová terapie.
Nespecifická léčba spočívá v řešení komplikací, jako je např. terapie arytmií, srdečního selhání, selhání ledvin, léčba bolesti apod.

Centrum Fabryho nemoci

Péče o pacienty s Fabryho chorobou je soustředěna do Centra pro Fabryho chorobu na II. interní klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN. V současné době léčíme enzym-substituční terapií 45 nemocných s touto chorobu. Dvě třetiny tvoří muži. V pravidelném sledování je další 70 pacientů, jedná se většinou o asymptomatické ženy.
V případě podezření na Fabryho chorobu se můžete obrátit na bezplatnou linku 800 263 636. Pacienty vyšetříme, odešleme krev na stanovení aktivity enzymu, případně molekulárně genetické vyšetření, provedeme základní biochemické vyšetření, EKG i echokardiografické vyšetření a dle výsledků doporučíme další postup. Vzhledem k tomu, že Fabryho choroba postihuje více orgánů, spolupracujeme s kolegy nefrology, neurology, oftalmology, dermatology i pediatry. Nezastupitelnou úlohu hraje také Ústav dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN.

O autorovi| MUDr. Lubor Goláň, MUDr. Gabriela Dostálová, II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN

Ohodnoťte tento článek!