Imunoterapie pokročilého karcinomu prsu

Metastatický karcinom prsu je onemocněním značně heterogenním. V rámci jeho léčby došlo v posledních letech k pokrokům, které vedly k prodloužení jak přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival, PFS), tak i celkového přežití (overall survival, OS). Jedním z největších pokroků posledních let v onkologii je imunoterapie nádorových onemocnění, hlavně ve smyslu terapie pomocí checkpoint inhibitorů.

Imunoterapie se dostává do léčebných schémat mnoha solidních onkologických onemocnění, především je jí využíváno v léčbě diseminovaného maligního melanomu, renálního karcinomu, karcinomu plic, nádorů hlavy a krku i karcinomu močového měchýře. Intenzivně je studována efektivita checkpoint inhibitorů v léčbě dalších malignit, včetně karcinomu prsu.

Navzdory pokrokům v léčbě karcinomu prsu dochází u části pacientek stále k relapsu onemocnění a rozvoji metastatického postižení. Jsou proto intenzivně hledány nové léčebné možnosti, jež by jim mohly nabídnout zlepšení prognózy. Jednou z možností je bezesporu imunoterapie, hlavně ve smyslu terapie pomocí checkpoint inhibitorů. Vztah mezi imunitním systémem a rozvojem nádorového onemocnění je studován dlouhodobě. Teprve však díky posledním imunologickým a molekulárněbiologickým poznatkům došlo k hlubšímu poznání uvedeného vztahu. S rapidním rozvojem imunoterapie je samozřejmě zkoumán tento typ léčby i u karcinomu prsu.

Vztah mezi imunitním systémem a nádorovým onemocněním

Nádorové onemocnění není homogenním prostředím. Jedná se o komplexní mikroprostředí, které je kromě nádorových buněk tvořeno mnoha dalšími elementy (krevní cévy, fibroblasty, buňky imunitního systému). Infiltrace nádorové tkáně buňkami imunitního systému je tvořena hlavně T-lymfocyty (TIL – tumor infiltrující lymfocyty), v menší míře pak B-lymfocytyty, makrofágy, NK buňkami a dendritickými buňkami. Imunitní odpověď je spuštěna pouze za předpokladu, že je imunitní systém schopen rozpoznat a reagovat na antigeny charakteristické pro nádorové onemocnění. Míra protinádorové odpovědi je závislá na vztahu mezi aktivátory a inhibitory ovlivňující aktivitu TIL. Hlavním regulátorem je programmed cell death 1 (PD-1) a programmed cell death 1 ligand (PD-L1).

PD-1 je regulační membránový protein, který je exprimován na buňkách imunitního systému včetně T-lymfocytů a který je aktivován ligandem (PD-L1 a PD-L2) nacházejícím se na B-lymfocytech, makrofázích a dendritických buňkách.
Aktivace vede k utlumení imunitní odpovědi, což je jeden z nejčastějších mechanismů útlumu protinádorové odpovědi. Ovlivněním interakce mezi PD-1 a PD-L1 pomocí checkpoint inhibitorů dochází k obnově protinádorové imunity.

Míra exprese PD-1/PD-L1 je u karcinomu prsu různá. Zvýšená exprese je charakteristická pro nádory SR negativní, HER2+ nebo TNBC, pro nádory vyššího gradu a vysoké hodnoty Ki-67. Aktuálně jsou k dispozici monoklonální protilátky anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) nebo anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab).

HER2+ metastatický karcinom prsu a imunoterapie

V roce 2017 byly na SABCS prezentovány výsledky studie fáze Ib/II PANACEA/ KEYNOTE 014. Úkolem bylo zhodnotit přidání pembrolizumabu k trastuzumabu u pacientek s metastatickým, HER2+ karcinomem prsu, jež jsou rezistentní ke standardní HER2 terapii. Zařazeno bylo 58 pacientek. V nádorové tkáni byla hodnocena HER2 pozitivita, míra exprese PD-L1 a míra infiltrace TIL. Fáze Ib byla zaměřena na zjištění optimální dávky pembrolizumabu. V rámci II. fáze, do níž bylo zařazeno 40 pacientek PD-L1 pozitivních a 12 pacientek PD-L1 negativních, byly pacientky léčeny pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny v kombinaci s trastuzumabem.
Primárním cílem bylo zhodnocení léčebné odpovědi (objective response rate, ORR), sekundárním cílem pak zhodnocení PFS, kontroly onemocnění, délky trvání odpovědi (duration of response, DOR), délky trvání kontroly onemocnění a OS.

Ve skupině pacientek PD-L1 pozitivních bylo dosaženo primárního cíle studie – ORR byl 15 % a kontrola onemocnění dosáhla 25 %. V podskupině PD-L1 pozitivních pacientek, u kterých byla lymfocytární infiltrace TIL vyšší než 5 % na nádorové ložisko, bylo dosaženo ORR 39 % a kontrola onemocnění ve 47 %. Ve skupině PD-L1 negativních pacientek nebyla odpověď pozorována. Léčba byla dobře tolerována, nejčastějším nežádoucím účinkem byla únava G1/2 (21 %), hyper/hypothyreóza G1/2 byla pozorována u 7 % pacientek a pneumonitida G3/4 u 3,5 % pacientek.

TNBC a imunoterapie

TNBC je také spojen, podobně jako HER2+ karcinomy, s vysokou mírou infiltrace TIL. Anti-PD1/PD-L1 protilátky v monoterapii jsou schopny indukovat protinádorovou imunitu u cca 20 % pacientek s TNBC, hlavně v případě pozitivity PD-L1. Klinická studie fáze Ib KEYNOTE 012 měla za cíl zhodnotit efektivitu pembrolizumabu v monoterapii u pacientek s pokročilým, PD-L1+ TNBC. Do skupiny pacientek s PD-L1+ TNBC bylo zařazeno celkem 32 pacientek. Odpověď na léčbu dosáhla 18,5 %, přičemž medián času do odpovědi byl 17,9 týdne.

Klinická studie KEYNOTE 086 v rámci kohorty A hodnotila efektivitu pembrolizumabu u pacientek s TNBC bez ohledu na expresi PD-L1. Zařazovány byly pacientky, které byly již léčené pro metastatické onemocnění. Celkem bylo zařazeno 170 pacientek, 60 % PD-L1+.
Primárním cílem bylo zhodnocení ORR a bezpečnostního profilu, sekundárním cílem bylo zhodnocení PFS, OS a četnosti kontroly onemocnění. ORR byl 5 % bez ohledu na expresi PD-L1. Kontroly onemocnění bylo dosaženo v 8 %. Medián PFS byl 2 měsíce, medián OS potom 8,9 měsíce. V rámci kohorty B byla hodnocena efektivita pembrolizumabu v monoterapii v rámci I. linie léčby pacientek s TNBC. Primárním cílem bylo zhodnocení bezpečnosti, sekundárním cílem potom zhodnocení ORR, DOR a PFS. Prozatím bylo hodnoceno 52 pacientek s PD-L1+ onemocněním. Nežádoucí účinky se vyskytly u 71 % pacientek, nejčastěji se jednalo o únavu (31 %), nauzeu (15 %) a průjem (13 %). ORR byl 23 %. Délka trvání odpovědi na léčbu byla 8,4 měsíce.

Atezolizumab (anti-PD-L1 protilátka) v monoterapii u pacientek s TNBC prokazuje u určité podskupiny pacientek také dobrý efekt. Léčeno atezolizumabem bylo 115 pacientek s TNBC ve 3týdenním intervalu, 65 % z nich mělo viscerální postižení a 30 % mělo kostní postižení.
Jednalo se o těžce předléčené pacientky, většina (85 %) byla léčena 3 a více liniemi léčby, 2/3 pacientek byly PD-L1+. ORR dosahoval 10 % obecně, u PD-L1+ podskupiny potom 33 %. V I. linii byl ORR 26 %. Kontrola onemocnění byla dosažena u 30 % pacientek, u léčených v rámci I. linie byla kontrola onemocnění dosažena v 58 %. Medián odpovědi byl ve skupině respondérů 21,1 měsíce. Medián OS byl celkově 9,3 měsíce, ve skupině respondérů byl jednoletý OS 100 %.

Lepší odpovědi byly pozorovány u pacientek s vyšší inifltrací TIL, CD8+ T-lymfocyty a u pacientek s pozitivitou PD-L1. Ale i pacientky s negativitou PD-L1 profitovaly z léčby atezolizumabem, proto nelze brát samotnou pozitivitu PD-L1 jako biomarker účinnosti léčby. U pacientek s TNBC byl atezolizumab hodnocen i v kombinaci s chemoterapií, konkrétně s nab-paklitaxelem. Zařazovány byly ženy bez ohledu na PD-L1 statut. ORR byl 41,7 %, v rámci 1. linie dosáhl 90 %.
Dlouhodobá kontrola onemocnění byla pozorována častěji u pacientek léčených v rámci I. linie. Konstatovanou pseudoprogresi v průběhu léčby měly 3 pacientky, jež dosáhly také dlouhodobé kontroly onemocnění. Odpovědi byly pozorovány jak u pacientek PD-L1 pozitivních, tak i PD-L1 negativních.

Luminální typy karcinomu prsu

Luminální karcinomy jsou charakteristické menší lymfocytární infiltrací. Studie KEYNOTE 028 hodnotila efektivitu pembrolizumabu v monoterapii u pacientek s luminal-like typem onemocnění (SR+, HER2-). Kritériem zařazení do studie byla pozitivita PD-L1. Studiovou léčbu zahájilo 24 pacientek a jednalo se o pacientky těžce předléčené, většinou třemi a více liniemi chemoterapie. Tolerance léčby byla dobrá, nežádoucí účinky G3/4 byly pozorovány pouze ve 4 % případů. ORR byl 12 %, klinický benefit (stabilizace onemocnění, parciální nebo kompletní remise trvající déle než 24 týdnů) byl pozorován u 20 % pacientek.

Studie fáze Ib JAVELIN hodnotila anti-PD-L1 protilátku avelumab u pacientek s metastatickým karcinomem prsu bez ohledu na fenotyp onemocnění a PD-L1 statut. U 13 % pacientů byla pozorována G3 toxicita terapie, popsány byly i 2 úmrtí spojené se studiovou terapií (jaterní a respirační selhání). Ve skupině pacientek s TNBC bylo dosaženo ORR 8 %, což bylo méně než v ostatních studiích s avelumabem, které hodnotily efektivitu u pacientů PD-L1 pozitivních. Pacientky s PD-L1+ TNBC dosáhly ORR 44,4 %.
U pacientek s non-TNBC fenotypem byly odpovědi menší, pouze 2 pacientky s luminálním karcinomem a 1 pacientka s HER2+ karcinomem měly odpověď na léčbu avelumabem v monoterapii.

Závěr

Efektivita imunoterapie pomocí checkpoint inhibitorů u karcinomu prsu je studována hlavně u pacientek s TNBC a HER2+ onemocněním. K dispozici jsou prozatím výsledky několika klinických studií hlavně časných fází. Doposud není jasné, zda existuje podskupina pacientek, které budou mít benefit z imunoterapie samotné, nebo je nutné vždy kombinovat imunoterapii s jinou protinádorovou modalitou (chemoterapie nebo jiná cílená léčba). Největší výzvou v rámci imunoterapii je najít způsob, jak identifikovat podskupinu pacientek, jež mají z imunoterapie největší benefit.
Samotná exprese PD-L1 se nejeví jako jednoznačný prediktor odpovědi. Stejně tak i přítomnost TIL a CD8+ lymfocytů není jednoznačně spojena s lepším efektem imunitní terapie pomocí checkpoint inhibitorů. Jednoznačný prediktor odpovědi tak není doposud známý.
Pokud budeme schopni v budoucnu tuto podskupinu pacientek identifikovat, tak se imunoterapie stane důležitou součástí léčby metastatického karcinomu prsu.

O autorovi| MUDr. Miloš Holánek, Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno

Co je pokročilá rakovina prsu? V Česku dnes žije s touto diagnózou asi 3370 žen. V metastatické fázi se nádor z prsu šíří do dalších orgánů těla, nejčastěji jsou metastázami zasaženy játra, plíce, kosti a mozek. Takový postup nemoci tvrdě zasáhne do života pacientek, jejich rodin a přátel. Diagnóza má však i širší sociální a ekonomické dopady. Přestože pokročilá rakovina prsu je v současnosti stále nevyléčitelná, je tu řada změn, které je možné udělat v rámci evropských zdravotnických politik a posílit tím prevenci. Rakovinou prsu onemocní během života každá osmá žena. Ale pokud by každá byla léčena s využitím všech poznatků, které jsou k dispozici, mohlo by být úmrtí z pokročilé rakoviny prsu o 30 % méně. Foto: Helena Szmigielová, charitativní kalendář Bellis 2018 z projektu Bellis Young & Cancer

Ohodnoťte tento článek!