Infekce MRSA – přístup k pacientům v domácí i nemocniční péči

MRSA představuje vysoce rezistentní kmen zlatého stafylokoka, necitlivý k methicilinu a ostatním penicilináza-stabilním beta-laktamovým antibiotikům. Kromě rezistence vůči penicilinům a cefalosporinům jsou kmeny MRSA často rezistentní i vůči antibiotikům makrolidové řady a linkosamidům.

Kvůli této široké rezistenci je uMRSA výrazně znesnadněna léčba systémových infekcí; kmeny MRSA se snadno šíří a kolonizují oslabené pacienty.
Historie rozvoje rezistence na methicilin Přes původní průkaz účinnosti Flemingova penicilinu na kmeny zlatého stafylokoka (SA) je na konci 50. let minulého století zlatý stafylokok již vůči penicilinu rezistentní v rozsahu 80-95 % kmenů. V té době se rozšířily hypervirulentní kmeny, které byly potlačeny až v 60. letech, kdy se základem farmakoterapie infekcí způsobených zlatým stafylokokem stalo užití penicilinázastabilních penicilinů, mezi něž patří imethicilin, americký analog našeho oxacilinu. V roce 1961, tedy zhruba po roce od zavedení methicilinu, je v Británii ohlášen první výskyt methicilin-rezistentního kmene. Přesto zůstávají penicilináza-stabilní peniciliny dalších 35 let hlavním terapeutikem infekcí způsobených SA.
Rezistence na methicilin Rezistence k methicilinu je podmíněna změnou penicilin vážících proteinů (PBP; penicillin binding proteins). Takto modifikovaný PBP představuje zejména PBP2A, jehož změna je kódovaná genem mecA. PBP2A pro svou nízkou afinitu k beta-laktamům může plnit funkci při vzniku bakteriální stěny i tehdy, když jsou standardní molekuly PBP těmito antibiotiky blokovány. Selekční výhoda poskytovaná expresí PBP2A je však relativně vyvážena fragilitou této komponenty produkce bakteriální stěny, protože pro jeho zapojení do procesu tvorby peptidoglykanu bakteriální stěny je zapotřebí velmi specifických molekulárních změn.
Především se zdá, že k zapojení PBP2A do tohoto procesu je třeba více než 14 drobných alterací v bakteriálním genomu, které ovlivňují produkci stěnových determinant. Bez těchto genomových alterací je využití PBP2A pro bakterii buď nemožné, nebo dost omezené. Proto každé další (resp. následné) změny v těchto genech výrazně omezí reálnou rezistenci k methicilinu: přestože PBP2 může být přítomen, nebude plně efektivní.
Heterologní charakter vazby PBP2A je také zásadní pro výzkum antibiotik. PBP2A je totiž nutné pro chybějící transglykosidázovou doménu prakticky „naroubovat“ na preexistující strukturu – jmenovitě PBP2. Zdá se tedy, že zablokování PBP molekulou i staršího beta-laktamového antibiotika (ovšem s dobrou PBP afinitou) by mohlo být silně potencující v kombinační léčbě s antibiotikem majícím afinitu k PBP2A.

Čím se reálně liší MRSA od běžného kmene SA

Podobně jako u methicilin-senzitivního kmene SA (MSSA) může i u MRSA dojít k přechodnému asymptomatickému nosičství i spontánní dekolonizaci. Nosičství představuje základní způsob šíření MRSA a není spojeno s klinickými známkami infekce.
Infekční onemocnění způsobená MRSA se od infekcí MSSA běžně neliší ani v klinickém obraze, ani ve virulenci; relativně vyšší potenciál virulence jakéhokoli kmene zlatého stafylokoka oproti jiným kmenům SA je spojen především s produkcí toxinů, zejména Pantonova-Valentinova leukocidinu (PVL).
Pravdou ovšem je, že u epidemických (resp. komunitních) kmenů MRSA je produkce PVL poměrně často zjišťována, což se také zdá být jeden ze zajímavých rozdílů oproti nozokomiálním kmenům MRSA. V komunitním spektru infekcí MRSA výrazně převažují solitární kožní infekce s infekcemi měkkých tkání. V nemocničním prostředí, zvláště u imunokompromitovaných pacientů, může dojít k rozvoji systémové infekce odpovídající zejména infekci krevního řečiště, pneumonii nebo infekcím kostí a kloubů.
Vzhledem k široké antibiotické rezistenci kmenů MRSA a spektru pacientů postihovaných MRSA infekcemi je výskyt MRSA ve zdravotnických zařízeních sledován a podléhá zvláštnímu režimu. Účelem těchto opatření je zabránit dalšímu šíření kmenů MRSA v rámci prostředí zdravotnických zařízení.

Epidemiologie

Výskyt MRSA celosvětově narůstá v nemocničním i komunitním prostředí; děje se tak především v závislosti na rozdílech regionálně uplatňovaných při protiepidemických opatřeních a antibiotické politice. Jako silné selektory MRSA se uvádějí především cefalosporiny všech generací, chinolony a makrolidy, tedy antibiotika, jejichž užití je v empirické terapii velmi běžné.
V Evropě je výskyt MRSA od roku 2000 systematicky sledován a mezi jednotlivými zeměmi existují výrazné rozdíly: nejnižší frekvence MRSA mezi izolovanými kmeny SA připadá na Dánsko, Švédsko, Island a Nizozemsko (pod 5 %), situace v České republice odpovídá výskytu MRSA v Rakousku (6-15 % izolovaných kmenů SA); Španělsko, Portugalsko, Itálie a Řecko spolu s Velkou Británií a Irskem pak představují oblasti s vyšší frekvencí výskytu MRSA (16-25 %). Celkově se ale v tomto ohledu v řadě zemí EU situace během posledních let stabilizovala nebo zlepšila.

Kolonizace a nosičství MRSA

Přechodná kolonizace je významná především u zdravotnického personálu – pozitivní MRSA stěry odebrané na konci směny jsou často následovány negativitou MRSA ve stěrech provedených před začátkem směny další. Během tohoto intervalu ale může snadno dojít k přenosu MRSA na pacienty a pracovní pomůcky. Tím se pak udržuje koloběh MRSA na zdravotnickém pracovišti. Vyšetření nosičství MRSA má smysl provádět při převzetí do ambulantní péče u těch pacientů, kteří přicházejí z pracoviště s častým výskytem MRSA nebo kteří mají anamnestický údaj o předchozí MRSA pozitivitě.
Samotný výtěr z nosu je pozitivní u cca 79 % nosičů MRSA, výtěr z axily u cca 10 %, z třísel cca 16 %, z perinea cca 38 % a z krku cca 31 %. Při současném výtěru z nosu a krku je pravděpodobnost záchytu již vyšší, odpovídá asi 86 %, při kombinaci výtěru z nosu a z perinea je cca 93% pravděpodobnost záchytu. Výtěry z nosu, krku a z oblasti perinea odebrané v jedné sérii pak odhalí MRSA pozitivitu u 98,3 % kolonizovaných pacientů. Screeningová série MRSA stěrů proto zahrnuje výtěry z nosu, krku a z oblasti perinea doplněné výtěry z potenciálně infekčních ložisek, pokud jsou tato přítomna (rány, kožní defekty, sekrety a tekutiny odváděné invazivními vstupy).
Chronické nosičství u pacientů přetrvává různě dlouhou dobu. Ačkoli se běžně nejedná o permanentní status, dekolonizace bývá často úporným, dlouhotrvajícím procesem. V některých případech je doživotní, u některých pacientů zase dojde ke spontánní dekolonizaci. Nejčastěji se chroničtí nosiči rekrutují z řad mírně imunokompromitovaných pacientů (diabetes mellitus, uremie, podvýživa, nádorové onemocnění, pacienti v intenzivní péči) a pacientů po kombinované antibiotické léčbě. Defekty kožního krytu, chronické invazivní vstupy a sliznice nosního vstupu jsou nejčastější lokalizace, kde je kultivačně zjišťována MRSA pozitivita. Kolonizací těchto oblastí je proto i nejčastěji podmíněno nosičství MRSA.
K dekolonizaci nosního vchodu osídleného MRSA u pacienta bez jiných závažných komorbidit je základním opatřením lokální aplikace mupirocinu (Bactroban) do oblasti nostril.
Před plánovaným operačním výkonem u MRSA pozitivního pacienta, zvláště pokud bude navozována imunosuprese nebo implantován cizí materiál, jsou vhodná režimová opatření jako každodenní střídání ložního prádla a oděvu a používání antibakteriálního mýdla.
Spolu s užitím chlorhexidinových koupelí nebo celkových antibiotik by tak měla být provedena alespoň dočasná dekolonizace; samotný výkon je často vhodné provést pod antibiotickou clonou, nejčastěji podáním 1 g vankomycinu i. v.
Celková antibiotická léčba kolonizovaných pacientů není indikována.

Infekce MRSA

V rámci ambulantní praxe je nejčastějším (a ještě před několika lety prakticky jediným) představitelem problematiky MRSA pacient kolonizovaný ve zdravotnickém zařízení během protrahované, invazivní nebo jinak komplikované léčby.
Trend komunitně získaných infekcí MRSA je v posledních letech nepochybně rostoucí, což je možné sledovat empiricky i v běžné ambulantní praxi. V naší ambulanci došlo také k posunu ve složení docházejících pacientů a asi třetinu ze všech ošetřovaných pacientů nyní tvoří případy komunitních infekcí MRSA.
Spektrum pacientů je u komunitních infekcí MRSA výrazně odlišné od výše popsaných nozokomiálně kolonizovaných pacientů. Většinou se jedná o mladší jedince s menším počtem komorbidit a běžné jsou i případy rodinného výskytu. Ve většině případů komunitních infekcí MRSA jde o infekce kůže a měkkých tkání s tendencí k recidivám a zvyšování počtu lokálních ložisek.
Případů komunitních infekcí MRSA, které si vyžádají léčbu za hospitalizace, je dle amerických zdrojů kolem 16 %. Z toho asi třetina případů představuje invazivní infekce (nekrotizující fasciitidy, osteomyelitidy, pyomyozitidy, endokarditidy, nekrotizující pneumonie, plicní a renální abscesy, septické artritidy). Ve studiích z USA je populační mortalita komunitních infekcí MRSA uváděna jako relativně velmi nízká (0,5 na 100 000), týkající se především jedinců v pokročilém seniu. Statisticky by taková mortalita nejblíže odpovídala smrti z živelných příčin (zásah bleskem, zemětřesení atp.) a zůstává v populaci řádově nižší než je mortalita z příčin autonehod nebo sebevražd. Laiky a často bohužel i zdravotníky běžně přijímaná představa MRSA jako mimořádně agresivního a pro jedince nebezpečného agens tedy nemá zcela opodstatněný podklad.

Léčba

U nekomplikované infekce charakteru furunklu či abscesu běžně postačuje incize a drenáž s débridementem nekrotické tkáně, pokud je přítomna.
Celková antibiotická léčba je nutná, když jsou přítomny známky komplikací těchto procesů. Mezi indikátory hospitalizace jako nutného postupu patří zejména horečka, lymfangoitida, resp. flegmona, nebo celulitida, rychlá progrese lokálního nálezu, závažné komorbidity, imunosuprese, nemožnost chirurgicky zcela sanovat ložisko, selhání chirurgické léčby ve smyslu recidivy nálezu po zákroku a příslušnost ke krajním věkovým skupinám. Nejvhodnějšími antibiotiky k léčbě ambulantně zvladatelných infekcí MRSA jsou sulfonamidy, zastoupené alespoň v ambulantní praxi výhradně kombinací trimethoprimu se sulfamethoxazolem (cotrimoxazol). V případě příznivého profilu rezistence kmene MRSA lze pak (vzácně) použít i doxycyklin.
Clindamycin není v této indikaci vhodným lékem, protože byla prokázána inducibilní rezistence některých kmenů MRSA k tomuto antibiotiku – zejména v případě zjištěné rezistence kmene k erytromycinu nemá smysl léčbu clindamycinem zahajovat. V případě komplikací a systémových infekcí nelze použít běžná antibiotika, při léčbě invazivní infekce s předpokládanou etiologií MRSA je vždy vhodné pacienta hospitalizovat.
Vankomycin, daptomycin, ceftarolin, tigecyklin a linezolid jsou antibiotika, která jsou v léčbě MRSA účinná, ale jejichž užití je v ambulantní praxi silně omezeno z více různých důvodů: od nutnosti parenterálního podávání přes toxicitu s nutností laboratorní monitorace léčby až k farmakoekonomickým dopadům, jako je úhrada pojišťovnou vázaná na hospitalizaci.
U nitrožilního podání quinupristindalfopristinu nebo tigecyklinu zatím nebyla prokázána větší účinnost (při léčbě MRSA), než jakou má v současnosti užívaná terapie. Zajímavým faktem je v experimentálních datech zjištěná zvýšená baktericidní aktivita quinupristin-dalfopristinu proti MRSA, která se projevuje při podávání v kombinaci s jinak proti MRSA neúčinným beta-laktamem.
Nová antibiotika zvažovaná pro širší užití při stafylokokových infekcích včetně MRSA představují v současnosti již užívaný daptomycin, schválený v USA k užití při léčbě komplikovaných stafylokokových infekcí měkkých tkání a infekcí krevního řečiště zastoupených jmenovitě pravostrannou infekční endokarditidou. Dalším přírůstkem do terapeutického arzenálu proti MRSA se pak nejspíše stanou semisyntetické deriváty vankomycinu – dalbavancin a telavancin, schválené v květnu a červnu 2014 americkým FDA k léčbě stafylokokových infekcí včetně MRSA ve specifických indikacích: dalbavancin k léčbě bakteriálních infekcí kůže a podkoží, telavancin k užití při nozokomiálních, zejména ventilátorových pneumoniích způsobených zlatým stafylokokem.
Problematika MRSA je specifická především kvůli nutnosti odlišného epidemiologického a terapeutického přístupu ke komunitním a nozokomiálním infekcím v rámci „jednoho“ agens. Vždy je třeba rozlišit pacienty kolonizované a pacienty se známkami onemocnění způsobeného MRSA. MRSA etiologie by měla být v první linii diferenciální diagnostiky lokalizovaných hnisavých infekcí v komunitě, zejména pokud se jedná o recidivující nálezy v různých lokalizacích.

O autorovi| MUDr. Dan Veselý, Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce

Infekce MRSA – přístup k pacientům v domácí i nemocniční péči
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 2 hlas/ů