Jaké jsou novinky v imunitní trombocytopenii

Ve středu 10. února 2016 proběhlo odborné sympozium s názvem Novinky v hematologii, které připravilo vydavatelství Mladá fronta v rámci Postgraduální akademie, jež je oficiálním partnerem celoživotního vzdělávání lékařů ČLK.

Z odborného programu vybíráme sdělení MUDr. Libora Červinka z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno, který se zabýval novinkami v imunitní trombocytopenii (ITP).

Co je ITP?

V úvodu přednášející vysvětlil definici onemocnění. „Dnes imunitní trombocytopenii definujeme jako získané, imunitně podmíněné onemocnění, které je charakterizováno nejen zvýšenou destrukcí, ale také suboptimální produkcí destiček kostní dření, což je poměrně nový poznatek,“ řekl MUDr. Červinek. Jako první ITP popsal Paul Gottlieb Werlhof. Incidence onemocnění je 1–4/100 000 obyvatel. Narůstá s věkem, je vyšší u pacientů nad 60 let. Přednášející onemocnění rozdělil na tři typy: akutní, nově diagnostikované (tedy do tří měsíců od diagnózy), dále perzistentní (do 12 měsíců). Nejčastěji jde o onemocnění chronické (trvající více než 12 měsíců).
„Patofyziologie imunitní trombocytopenie je poměrně složitá. Představa, že dochází pouze k destrukci destiček ve slezině, byla již dávno opuštěna,“ pokračoval autor prezentace. „Samozřejmě klíčovou roli hrají makrofágy ve slezině. Prezentují antigeny pomocným lymfocytům, které s pomocí interleukinů stimulují B-lymfocyty a dochází k vytváření protilátek, které se vážou na krevní destičky. V praxi tento model není u všech pacientů stejný. Zjišťujeme, že patofyziologie onemocnění ITP se u nemocných může výrazně lišit. Někteří pacienti mohou mít výrazně zvýšené hladiny cytotoxických T-lymfocytů, pak jde o jinou patofyziologii onemocnění, kdy destičky jsou ničeny přímou cytotoxicitou. Novější představa o onemocnění je založena na tom, že protilátky jsou schopny se vázat kromě destiček i na megakaryocyty. U megakaryocytů po vazbě protilátek dochází k apoptóze, a proto se snižuje i počet megakaryocytů v kostní dřeni. Z tohoto poznatku vycházejí novější modely léčby,“ popsal MUDr. Červinek.

Jak onemocnění diagnostikovat?

Jak Libor Červinek uvedl, nejnovější diagnostická doporučení jsou dvě – evropská a americká. Upozornil, že ITP je onemocnění, které diagnostikujeme tak, že vyloučíme všechny ostatní příčiny trombocytopenie. „Nemáme k dispozici žádný test, který by diagnózu ITP jasně stanovil. Jde tedy o diagnosis per exclusionem. V rámci diferenciální diagnostiky je nutno u každého pacienta udělat vyšetření periferní krve s mikroskopickou konfirmací, protože někteří nemocní mohou vykazovat pseudotrombocytopenii. Nátěr nám také pomůže v rámci diferenciální diagnostiky. Pokud by byly přítomny jiné maligní buňky, například lymfocyty, mohlo by se jednat o chronickou lymfocytární leukemii a ITP by byla jen sekundární,“ vysvětlil autor sdělení a přešel ke klinickému vyšetření.
Typickým příznakem ITP jsou slizniční a kožní forma krvácení, epistaxe, petechie. Naopak krvácení do kloubů, do mozku či do GIT zde není zcela typické. Upozornil také na možnost výskytu kongenitální trombocytopenie. Rodinná anamnéza je tedy nedílnou součástí vyšetření pacienta. V rámci diferenciální diagnostiky je také důležité zaměřit se na rizikové momenty v životě pacienta, jako jsou chirurgické zákroky, aplikace léků, například antibiotik nebo heparinu, u žen může být spouštěcím momentem pro rozvoj ITP gravidita.
MUDr. Červinek zopakoval, že základem diagnózy jsou anamnéza, fyzikální vyšetření, krevní obraz, nátěr periferní krve. „Měli bychom vyšetřovat i hladinu imunoglobulinů, což se týká hlavně dětských pacientů a nemocných, u nichž zvažujeme léčbu imunoglobuliny. U vybraných pacientů se vyšetřuje také kostní dřeň. Například u starších nemocných, u nichž nacházíme makrocytární anemii nebo jiné změny v krevním obraze, abychom vyloučili či potvrdili onemocnění, jež se nazývá myelodysplastický syndrom, či jiná hematologická onemocnění. U pacientů s klinicky jasnou izolovanou ITP, kteří nemají anemii, leukocytózu či leukopenii, není vyšetření kostní dřeně nutné. V rámci diagnostiky ITP se doporučuje vyšetření pomocí Coombsova testu, který bychom měli provádět v rámci základního vyšetření. Nověji je všem pacientům doporučeno vyšetření H. pylori. Všichni pacienti s ITP by měli být už v rámci vstupních vyšetření testováni na HIV a na hepatitidu C. U některých nemocných je třeba udělat speciální vyšetření. Například vyšetření antifosfolipidových protilátek, pokud máme podezření na ITP a v anamnéze jsou trombózy a chceme-li vyloučit antifosfolipidový syndrom. Dále se doporučuje vyšetření antithyroidálních protilátek, protože řada pacientů v rámci ITP má i pozitivní protilátky proti štítné žláze. Takoví pacienti nereagují na léčbu vždy standardně, proto je toto vyšetření, zvláště u žen, velmi praktické. Rád bych uvedl ještě vyšetření antinukleárních protilátek, jež je velmi důležité u pacientů, kteří mají překryvné syndromy s jinými onemocněními, jako je lupus nebo jiné systémové onemocnění. Co není rutinně doporučováno, je vyšetření hladiny trombopoetinu a otázkou je vyšetření specifických protilátek proti destičkám,“ doplnil MUDr. Červinek.

Jednotlivé léčebné modality v léčbě ITP

Jak přednášející dále uvedl, první léčebnou metodou, která byla popsána v roce 1916, je splenektomie, jež je v současné době stále používaná. V roce 1950 se do léčby autoimunitních onemocnění dostávají kortikosteroidy, v roce 1981 intravenózní imunoglobuliny, které byly původně podávány v rámci léčby běžných variabilních imunodeficitů. Od roku 1994 byla zjištěna struktura trombopoetinového receptoru, následně se ozřejmila struktura trombopoetinu a začaly pokusy jak ovlivnit trombopoetinový receptor, aby se počet destiček zvýšit tím, že budeme působit na trombopoetinový receptor megakaryocytu. Studie z roku 1994 bohužel nebyly úspěšné. Další léčebnou modalitou je rituximab. Tato monoklonální anti CD20 protilátka, která snižuje počet B-lymfocytů, se objevila v léčbě non-Hodgkinských lymfomů a pro toto onemocnění je spolu s chemoterapií dodnes standardně používaná metoda léčby. Od roku 2000 se rituximab užívá pro léčbu pacientů s autoimunitními cytopeniemi. V roce 2008 se objevuje zcela nová metoda, a to podání tzv. agonistů trombopoetinového receptoru. Nejde přímo o rekombinantní trombopoetin, ale o agonistu receptoru, který působí stimulačním mechanismem na trombopoetinový receptor megakaryocytu a tím se zvyšuje počet krevních destiček. „Léčba pacienta v první linii je poměrně jednoduchá,“ řekl přednášející. „Jde o podání kortikosteroidů, které máme ve třech formách – prednison, methylprednisolon a dexamethason. Prednison a methylprednisolon se podávají perorálně. Standardem je podání prednisonu v dávce 1 mg/ kg. U pacientů, u nichž potřebujeme rychle normalizovat počet krevních destiček, podáváme intravenózně dexamethason po dobu 4 dnů v dávce 40 mg/den. Léčba dexamethasonem může být pro pacienty poměrně toxická. Další metodou léčby první volby jsou intravenózní imunoglobuliny. Svým imunomodulačním efektem působí velmi dobře. Pro poměrně vysokou cenu jsou podávány především dětským pacientům, kde se snažíme vyhýbat dlouhodobému podávání kortikosteroidů, dále pak v těhotenství, pokud nemůžeme používat imunosupresiva nebo před operačním výkonem, kdy u pacienta potřebujeme počet trombocytů dočasně zvýšit. V druhé linii používáme imunosupresiva. V současné chvíli je doporučován v léčbě druhé linie azathioprin, který má poměrně dobrou účinnost (kolem 30 %), ale je u něj třeba hlídat jaterní funkce a samozřejmě musíme kontrolovat i krevní obraz, abychom vyloučili toxicitu. Dále jsou to cyklosporin a cyklofosfamid, od kterých se ale dnes už spíše upouští. Užívá se také danazol, jako androgen, který je vhodný ke kombinační léčbě ITP, pokud u pacientů potřebujeme snížit dávky kortikoidů a zachovat efekt. Dalšími možnostmi v druhé linii jsou mykofenolát mofetil, rituximab a pak splenektomie.
Pro léčbu refrakterní ITP, tedy u pacientů, kteří na první ani druhou linii včetně splenektomie neodpoví, použijeme pro léčbu agonisty trombopoetinového receptoru,“ vysvětlil MUDr. Červinek a upozornil, že všechny léky druhé linie najdeme v odborných doporučeních, která platí celosvětově.
Dále hovořil o splenektomii jako o velmi staré, ale stále velmi dobré metodě se 70–75% léčebnou odpovědí. Problém podle přednášejícího může nastat spíše s perioperačními komplikacemi, jako jsou krvácení či trombózy, může dojít i k relapsu (asi u 30 % pacientů, kteří se pak musí léčit jinými způsoby). Dále se používají agonisté trombopoetinového receptoru, které působí na megakaryocyty v kostní dřeni. V současnosti jsou tyto léky na základě dat z randomizovaných klinických multicentrických studií schváleny pro léčbu ITP. Na českém trhu jsou dva: eltrombopag, perorální preparát, který se podává denně, a parenterálně podávaný romiplostim, který se podává subkutánně jednou týdně. Oba působí přes stejný trombopoetinový receptor. Důležité je, že nepůsobí na stejném místě. To znamená, že někteří pacienti, kteří jsou rezistentní nebo neodpovídají na jeden typ léků, mohou odpovídat na druhý typ léku. Po stimulaci trombopoetinového receptoru dochází k aktivaci tzv. JAK-STAT dráhy, která v konečném důsledku vede ke zvýšené tvorbě trombocytů.

Který pacient s ITP má být léčen?

Většina pacientů s chronickou ITP nevyžaduje léčbu. Standardně se doporučuje zahájit léčbu u pacientů, kteří mají počet trombocytů pod 30x 109/l. Při rozhodování o léčbě se kromě počtu trombocytů bere v úvahu přítomnost krvácivých projevů, přidružené choroby, nežádoucí účinky léčby, ale také životní styl pacienta a jeho preference. Někdy je třeba zahájit léčbu i u nemocných s vyšším počtem destiček, například nad 50x 109/l. Jedná se o pacienty, kteří mají nějakou dysfunkci destiček, tedy nejen trombocytopenii, ale i trombocytopatii, nebo mají plánovaný chirurgický výkon a potřebujeme je připravit či potřebují z jiných interních důvodů antikoagulační léčbu (například pacienti s ischemickou chorobou srdeční). Konečné rozhodnutí o typu léčby záleží vždy na ošetřujícím lékaři, který pečlivě zváží individuální okolnosti a navrhne pacientovi optimální variantu.

Ohodnoťte tento článek!