Kolorektální karcinom – screening a novinky v léčbě

Termín kolorektální karcinom (KRK) zahrnuje jednak nádory v tlustém střevě – tračníku, jednak nádory v rektu – konečníku. Nádory obou lokalit se liší svými projevy, způsobem léčby a mírně i prognózou. Při stejném klinickém stadiu je lokalizace v rektu prognosticky horší než v tlustém střevě. Nádory v anu mají zcela jiný charakter, jinou etiologii a zásadně odlišný způsob léčby (většina je léčitelná ozářením s chemoterapií bez nutnosti operace).

Česká republika se drží celosvětově na jednom z předních míst ve výskytu kolorektálního karcinomu. V roce 2011 byla incidence KRK v ČR 77,83/100 000 obyvatel a mortalita 37,7/100 000 obyvatel. Pro srovnání s jinými státy máme informace o incidenci z databáze GLOBOCAN z roku 2008. V přepočtu na 100 000 osob je incidence v Itálii 86,9, v Německu 85,6, v Maďarsku 81, v Japonsku 79,9, v Dánsku 77,8, v Belgii 77,5, v České republice to bylo 75,3. Na Slovensku je incidence nižší – 67,6.
Časná stadia KRK jsou vyléčitelná jednoduchými výkony chirurgicky nebo endoskopicky, v případě pokročilého onemocnění má v rámci multimodální terapie nezastupitelné místo protinádorová chemoterapie a léčba biologická. V případě karcinomu konečníku je důležitou léčebnou modalitou radioterapie.

Screeningový program KRK

Screeningový program kolorektálního karcinomu je zaměřený na diagnostiku velmi časných onemocnění a přednádorových změn v oblasti tlustého střeva a konečníku. Pod pojmem screening rozumíme pravidelné preventivní vyšetření obyvatel z dané cílové skupiny, u nichž nepozorujeme žádné příznaky daného onemocnění a kteří ani nemají zvýšené riziko pro jeho vznik. Zásadní podmínkou pro úspěšnost screeningového programu, tedy snížení incidence a mortality, je dostatečná účast. Proto byl v roce 2014 odstartován projekt adresného zvaní.
Národní program screeningu kolorektálního karcinomu byl v ČR zahájen v roce 2000 testováním stolice na okultní krvácení. Velmi drobné nádory střeva v časném stadiu a stejně tak polypy, z kterých může nádor vzniknout, jsou často provázeny drobným krvácením, které nemusí být zrakem na stolici vůbec patrné. V rámci screeningu je snaha prokázat toto malé množství krve ve stolici a pozitivní nález je signálem k provedení kolonoskopie. Od roku 2009 se do praxe dostaly imunochemické testy přítomnosti krve ve stolici. Počátkem roku 2009 došlo k zásadní změně zavedením možnosti primární screeningové kolonoskopie. Test na okultní krvácení vydává praktický lékař nebo gynekolog.
Imunochemické testy jsou na trhu kvalitativní (používá je většina lékařů) a kvantitativní. Metody kvantitativní imunochemické detekce krve ve stolici (fecal immunohistochemical test, FIT) by ale měly být upřednostněny. Kvantitativní FIT umožňují porovnávat výsledky v evropském měřítku, je možné ověřovat externí kontrolou kvalitu analýzy a testy nevyžadují dietní omezení v době odběru.
V rámci screeningu kolorektálního karcinomu je jedincům ve věku od 50 do 54 let nabídnut 1x ročně test na okultní krvácení. V případě pozitivity testu je indikována kolonoskopie. V 55 letech máme nově možnost volby, a to buď opakovaně vyšetřovat test na okultní krvácení 1x za 2 roky (dvouetapový program), nebo přímo zvolit kolonoskopii (jednoetapový program). Základní výsledky programu screeningu kolorektálního karcinomu jsou uvedeny v tabulce. Při negativním kolonoskopickém nálezu je další preventivní vyšetření hrazené zdravotní pojišťovnou za 10 let. Pokud se naleznou a odstraní polypy (prekancerózy), je pacient podle nálezu dispenzarizován. Zvýšené riziko rekurence je při nálezu pokročilého adenomu nebo více než 3 adenomů nebo věku nad 60 let.
V ČR je do screeningu zapojeno přibližně 170 center pro screeningovou kolonoskopii, která musela splnit určitá kritéria a jejichž kvalita je průběžně kontrolována. Jejich seznam je uveden na webových stránkách www.kolorektum. cz. Výsledky kolonoskopií se zadávají do registru Národního programu screeningu, který spravuje Institut biostatiky a analýz Masarykovy univerzity. Podle Evropských doporučení se sleduje například pokrytí screeningovým vyšetřením, podíl pozitivních testů na okultní krvácení, záchyt adenomů (adenoma detection rate, ADR) a podíl provedení totální kolonoskopie (cecal intubation rate), stadium nádorů diagnostikovaných ve screeningu, míra komplikací, časový interval mezi pozitivním výsledkem ze stolice a kolonoskopií. Jedno z doporučení týkající se ADR například stanoví, že při screeningové kolonoskopii by se mělo detekovat 25 % adenomů u mužů a 15 % u žen nad 50 let.
V čem se často chybuje? Do screeningu jsou často zahrnováni symptomatičtí pacienti, kteří mají například váhový úbytek, anemii nebo pacient sám viděl krev ve stolici. Často jsou odesláni ke screeningové kolonoskopii pacienti s výskytem kolorektálního karcinomu v přímé linii. Tito pacienti mají být vyšetřováni intenzivněji podle jiných doporučení. Někteří mají opakovaně vyšetřený test na okultní krvácení a pro pozitivitu jsou odesíláni ke kolonoskopii, která je opakovaně negativní. Někteří pacienti nedodrží přípravu na vyšetření, čímž snižují přesnost endoskopie. Dalším problémem je, že někdy pacient přinese k objednání na kolonoskopii zvací dopis, ale nepřinese žádanku od praktického lékaře nebo gynekologa.

Novinky v cílené léčbě metastatického KRK

Zásadní protinádorový účinek u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mKRK) má i v současné době paliativní chemoterapie, její účinek zvyšuje léčba cílená. Různé typy cílené léčby ovlivňují několik mechanismů růstu nádorové tkáně. Chemoterapie je založena na oxaliplatině (režimy FOLFOX, XELOX) nebo na irinotekanu (režim FOLFIRI), součástí kombinací je 5-fluorouracil nebo perorální kapecitabin.
K tomu, aby mohl nádor růst, musí být schopen indukovat růst krevních cév, které zajistí zásobení kyslíkem a živinami. Hypoxie v nádoru vede k tvorbě proangiogenních růstových faktorů, které vedou k tvorbě abnormálního cévního řečiště v nádorové tkáni. Hlavním proangiogenním růstovým faktorem je vaskulární endoteliální růstový faktor VEGF.
Mezi cílené antiangiogenní léky patří bevacizumab, aflibercept a nově také ramucirumab.

Bevacizumab, aflibercept, ramucirumab

Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGF-A. Je to cílený lék používaný v léčbě mKRK v běžné praxi nejdéle. Nejčastěji je indikován v první linii léčby. Lze jej kombinovat se všemi obvyklými režimy protinádorové chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů. Lze jej podat také v druhé linii léčby. Na základě výsledků studie TML je možné bevacizumab ponechat v léčbě i po první progresi a změnit pouze chemoterapii.
Aflibercept je cílený lék, který váže nejen VEGF-A, ale také další ligandy (angiogenní faktory), jež mohou aktivovat receptor pro VEGF a tím spouštět proces novotvorby cév v nádoru. Aflibercept je určen pro podání v druhé linii léčby v kombinaci s chemoterapeutickým režimem FOLFIRI.
Nově byla publikována data studie RAISE, která testovala použití ramucirumabu ve stejné indikaci, tedy v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI ve druhé linii léčby mKRK. Stejně jako v případě bevacizumabu ve studii TML a aflibercepru ve studii VELOUR, tak i ve studii RAISE vedlo přidání ramucirumabu k chemoterapii k prodloužení celkového přežití proti léčbě chemoterapií samotnou. Ramucirumab má v EU a tedy i v ČR zatím indikaci jen pro léčbu metastatického karcinomu žaludku, rozšíření indikace na kolorektální karcinom lze ale očekávat. Zatím nemáme žádný molekulární prediktivní faktor, na jehož základě by šlo určit pacienty, kteří budou mít z těchto antiangiogenních léků největší prospěch.

Cetuximab, panitumumab

Druhou zásadní skupinou cílené léčby jsou inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) cetuximab a panitumumab. V první a druhé linii jsou podávány v kombinaci s chemoterapií, kdy podstatně zvyšují její účinek, v pozdějších liniích jsou indikovány v monoterapii. Na rozdíl od antiangiogenních léků lze vhodné pacienty pro léčbu inhibitory EGFR vybrat pomocí molekulárního prediktivního markeru, kterým je mutační stav onkogenů RAS. Tyto onkogeny kódují informaci pro protein, který v nádorové buňce funguje jako jakýsi vypínač v signální dráze, která je normálně spouštěna aktivací receptoru EGFR. Aktivace dráhy podporuje nádorový růst. V případě mutace onkogenu RAS je dráha trvale aktivována a inhibitory EGFR nefungují. Průkaz aktivační mutace RAS predikuje rezistenci k inhibitorům EGFR. Vyskytuje se přibližně v 50 % kolorektálních karcinomů. Inhibitory EGFR mohou být indikovány jen u pacientů bez této aktivační mutace. Mutační stav onkogenů RAS se stanovuje z nádorové tkáně (primární nádor nebo metastáza) v akreditovaných referenčních laboratořích. Vyšetření by mělo být provedeno u každého pacienta s metastatickým kolorektálním karcinomem hned na počátku léčby, výsledek umožní plánovat strategii systémové léčby ve více liniích.

Mutace RAS – studie

U pacientů s mutací onkogenu RAS jsou možnosti cílené léčby omezené. V první a druhé linii lze použít jen antiangiogenní léky bevacizumab a aflibercept (ten jen v druhé linii). U pacientů bez mutace onkogenu RAS máme možností více. Lze použít jak léky antiangiogenní, tak inhibitory EGFR. Volbu optimální kombinace pro první linii řešily velké randomizované studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3, brát v úvahu je nutné také výsledky studie II. fáze PEAK.
Randomizovaná studie III. fáze CALGB 80405 proběhla v USA a výsledky byly prezentovány na kongresu ASCO 2014. V této akademické studii byla hodnocena účinnost přidání bevacizumabu nebo cetuximabu k chemoterapii, kterou zvolil lékař (FOLFIRI nebo FOLFOX). Do studie bylo zařazeno celkem 1137 pacientů s wt-KRAS (kodon 12 a 13). Primárním cílem studie bylo celkové přežití a to bylo obdobné v obou ramenech. Nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl ani v přežití bez progrese, a to ani po rozšířené molekulární analýze s hodnocením celé rodiny onkogenů RAS. Přežití pacientů v obou ramenech se pohybovalo kolem 30 měsíců. Byla zaznamenána vyšší četnost léčebných odpovědí v rameni s cetuximabem. To je důležité v situaci, kdy potřebujeme dosáhnout zmenšení metastáz, aby bylo možné dosáhnout resekability, nebo pokud rozsah nemoci pacienta akutně ohrožuje.
Klinická studie III. fáze FIRE-3 byla zaměřena na 1. linii léčby mKRK wt-KRAS, testován byl účinek cetuximabu v kombinaci s FOLFIRI proti srovnávacímu ramenu FOLFIRI s bevacizumabem, zařazeno do ní bylo 592 pacientů. Primárním cílem studie byla léčebná odpověď (ORR), která byla podle hodnocení investigátorů v obou ramenech obdobná, při následně doplněném nezávislém hodnocení byla vyšší léčebná odpověď prokázána v ramenu s cetuximabem. U pacientů bez mutace onkogenu RAS bylo v obou ramenech dosaženo obdobných výsledků v hodnocení léčebné odpovědi podle RECIST kritérií, přežití bez progrese, ale celkové přežití bylo ale signifikantně delší v rameni s cetuximabem.
Je patrno, že výsledky studií CALGB 80405 a FIRE-3 nemají právě v parametru celkového přežití závěry stejné. V současné době probíhají další analýzy, které by měly tyto rozdíly vysvětlit. Teorií, které vysvětlují rozdíly, je více, je uvažována hloubka léčebné odpovědi a rychlost dosažení regrese metastáz, která je u inhibitorů EGFR vyšší, zásadní význam má ale také druhá a další linie léčby. Významným faktorem při volbě léčby v první linii je tolerance léčby a profil nežádoucích účinků jak chemoterapie, tak cílené léčby. Důležitý podíl na celkovém výsledku má také otázka udržovací léčby, reindukce chemoterapie, redukce jejího dávkování, zařazení metod intervenční radiologie nebo radiochirurgie do algoritmu léčby mKRK. Panuje shoda na tom, že mutační stav RAS by měl být znám již době diagnózy mKRK, aby bylo možné dopředu zvažovat optimální možnosti léčby ve více liniích. Pokud mají různé léčebné kombinace obdobnou účinnost, je při volbě terapie nutné brát v úvahu bezpečnostní profil jednotlivých kombinací a v neposlední řadě také farmakoekonomické parametry.

Regorafenib

Posledním cíleným lékem, který zmiňujeme v tomto stručném přehledu, je regorafenib. Jde o multikinázový inhibitor v perorální formě. Mechanismus jeho účinku je komplexní, zásadní je také jeho zásah do novotvorby cévního řečiště v nádoru. Je to lék učený pro pacienty v dobrém klinickém stavu, u kterých byly vyčerpány obvyklé možnosti chemoterapie a cílené léčby. V klinické studii III. fáze CORECT bylo dosaženo statisticky signifikantního prodloužení přežití i přežití bez progrese proti kontrolnímu ramenu s placebem. Profil nežádoucích účinků je obdobný jako u jiných multikinázových inhibitorů, je nezbytné důsledné seznámení pacienta s možnými nežádoucími účinky a včasná redukce dávky nebo přerušení léčby podle aktuálního stavu.

Registr Corect

Za účelem monitorace účinnosti, nežádoucích účinků a také evidence objemu spotřeby nákladné cílené léčby metastatického kolorektálního karcinomu v běžné onkologické praxi v České republice byl založen klinický registr Corect. Tento registr vede Česká onkologická společnost (ČOS) ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity (IBA). Lékaři komplexních onkologických center do registru zadávají anonymizovaná data pacientů. I když zadávání dat není povinné, jsou v registru zaznamenány informace o více než 90 % pacientů. Výsledky z registru dobře korespondují s daty randomizovaných studií a potvrzují, že cílená léčba je v reálných podmínkách indikována dobře a že u velké části pacientů se metastatický kolorektální karcinom stává dlouhodobým chronickým onemocněním.

O autorovi| MUDr. Jiří Tomášek. Ph. D., MUDr. Milana Šachlová, CSc. et Ph. D., Masarykův onkologický ústav, Brno

Časový vývoj počtu vyšetřených osob a zachycených kolorektálních neoplazií v programu screeningu kolorektálního karcinomu.

Ohodnoťte tento článek!