Laboratorní markery malnutrice, biochemické monitorování nemocného s umělou výživou

Pro úspěšnou léčbu malnutrice je zásadní její včasná diagnostika. K té používáme jednak nutriční screening a současně objektivní hodnocení výživy (assessment), jehož součástí je vedle antropometrických a anamnestických údajů i laboratorní vyšetření. Tato stať je zaměřena na biochemický monitoring.

V současné době se připravují nová guidelines ESPEN, kde je diskutován hlavně výběr parametrů pro diagnostiku malnutrice. Laboratorní markery, dříve běžně zařazované do hodnoticích schémat, jsou nyní posuzovány jako méně specifické. Přesto jsou v textu uvedeny pro jejich častou indikaci i s vysvětlujícím kontextem.
Malnutrice je stále diskutovanějším problémem nejen mezi nutricionisty, ale napříč mnoha lékařskými obory. Odhaduje se, že se vyskytuje až u 70 % hospitalizovaných pacientů, část jich v malnutrici již přichází, část se stane malnutričními během hospitalizace. Konkrétní počty závisí vždy na použitém skórovacím systému. Nejhorší situace je na jednotkách intenzivní péče, na onkologických a geriatrických odděleních.

Kritéria malnutrice

Albumin je nejvíce zastoupený plasmatický protein s významnými vlastnostmi (vazebný protein osmoticky aktivní, působí antioxidačně i jako pufr). Jeho snížená plasmatická hladina pod 30 g/l byla v minulosti asi nejfrekventovanějším markerem malnutrice. A to jak samostatná hodnota, tak jako součást prognostických indexů (PINI) (Y. Carpentier, 1985), kde je hodnocena jeho koncentrace v kontextu s markery zánětu, dále test nutričního rizika NRI, kde je současně s hladinou albuminu hodnocena i tělesná hmotnost.
• PINI = orosomukoid x CRP / pre albumin x albumin (hodnoty do 10 představují nízké riziko, do 20 střední riziko a nad 30 ohrožení života) • NRI = 1,51 x albumin (g/l) + 41,7 x aktuální hmotnost / ideální hmotnost (kg) (hodnota nad 97,5 znamená normální stav nutrice, pod 83,5 těžkou malnutrici) Při hodnocení plasmatické hladiny albuminu je nutno brát v potaz přítomnost akutního zánětu, kdy dochází v rámci celkové odpovědi organismu k vyplavení cytokinů, redistribuci tekutin, vytvoření kapilárního leaku a úniku plasmatických bílkovin do intersticia. Výsledkem je pokles hladiny albuminu v intravaskulárním prostoru. Na poklesu se podílí nejen diluce a přesun do jiných kompartmentů, ale i zvýšená degradace albuminu v těchto stavech. A tak prudký pokles albuminu u kriticky nemocných referuje spíše o tíži stavu než o stupni malnutrice. Proto se jeho koncentrace hodí spíše pro hodnocení stavů chronické malnutrice bez přítomnosti zánětu. A to i vzhledem k jeho poměrně dlouhému biologickému poločasu 21 dní.
V literatuře je také zmiňována kvantitativní predilekční schopnost, kde koncentrace pod 35g/l spolu s absolutním počtem lymfocytů pod 1500 predikuje 4x vyšší mortalitu (Zadák, 2007).
Prealbumin má oproti albuminu výrazně kratší poločas – 1,5 dne, zejména proto byl považován za vhodnější marker malnutrice u pacientů v kritickém stavu. Platí pro něj však stejné omezení stran přesunu do jiných kompartmentů. Proto se při jeho hodnocení uvádí (Wischmayer, 2014), že při hodnotách CRP < 5 mg/l je lepším markerem než albumin, ale při CRP nad 5 mg/l je jeho použitelnost horší, vzhledem k tomu, že v tomto stavu je jeho tvorba suprimována cytokiny. Upozorňuje však na přítomnost malnutrice indukované zánětem.
Cholesterol – jeho snížené hladiny, zejména jeho frakce HDL, jsou v poslední době dávány do souvislosti s akutní malnutricí indukované zánětem a HDL cholesterol je spojován s tíží stavu u těchto pacientů. V literatuře se uvádí, že při zánětu zeslabuje produkci TNF-alfa indukovanou lipopolysacharidem buněčné membrány gramnegativních bakterií (LPS). Negativně koreluje s IL-6.
Kreatinin – jeho vylučování odráží stav renálních funkcí i množství svalové hmoty. Koncentrace kreatininu v moči bývá u počínajícího katabolismu jedince s adekvátní svalovou hmotou vysoká. U chronické malnutrice, u pacientů s chabou svalovou hmotou, je snížená a tomu odpovídají i snížené hladiny v plasmě. Vylučování kreatininu za 24 hodin používáme pro výpočet kreatinin-výškového indexu (KVI).
• KVI = zjištěná 24h kreatinurie x 100 / ideální 24h kreatinurie Cholinesteráza, transferin a re ti nol-binding protein (RBP) se pro nespecifitu či obtížné stanovení používají méně.

Monitorace pacienta

Včasná identifikace malnutrice, ale i následná monitorace pacienta s rizikem malnutrice, zejména s umělou výživou, by měly patřit k běžné péči o nemocného. Jestliže panují určité otazníky nad diagnostickými kritérii laboratorních testů, pak při výše uvedené monitoraci je vyšetřování biochemických markerů nezbytností. Je tím míněno nejen vyšetřování bílkovinného poolu, ale i mineralogramu, parametrů renálních a jaterních funkcí, metabolické hotovosti – glykemie, laktátu, acidobazické rovnováhy a v neposlední řadě vyšetření aktivity a charakteru zánětu. Můžeme tak předejít iontovým dysbalancím, poruchám orgánových funkcí, metabolickým rozvratům a zabezpečit rychlou, cílenou protizánětlivou terapii.
Frekvence a rozsah vyšetřování vždy záleží na několika parametrech. Zásadní je tíže aktuálního stavu, ale i přítomnost dalších komorbidit. Dále je nutno u uměle živeného pacienta posoudit typ výživy. U parenterální výživy je vyšší pravděpodobnost vzniku jak metabolických komplikací, tak infektu, takže monitorace by měla být těsnější. Samostatnou kapitolu tvoří pacienti na domácí parenterální výživě, zejména na totální parenterální výživě. Zde je navrhována co nejširší monitorace včetně hladin stopových prvků a vitaminů. Velice důležitý je také přístup a spolupráce pacienta.
Při samotném hodnocení biochemických markerů je třeba si uvědomit, jaký je aktuální metabolický stav pacienta. Zda se jedná o malnutrici při prostém hladovění, o stresovou malnutrici při zánětu či o malnutrici spojenou s nádorovým onemocněním. Ve zmíněných případech se jedná o odlišné metabolické podmínky, dochází k aktivaci a zatížení různých metabolických tras se všemi patofyziologickými konsekvencemi. V prvním případě je snížená hladina inzulinu, dochází k lipolýze, štěpí se glykogen, uvolňují se ketolátky. V druhém případě vlivem zvýšené produkce cytokinů a stresových hormonů dochází k inzulinorezistenci, zvyšuje se glukoneogeneze jak z aminokyselin (alanin do Coriho cyklu), tak z laktátu, a zvyšuje se také glykolýza. Dochází tedy k velkým ztrátám bílkovin, zvyšuje se glykemie i laktát. Tato metabolická odpověď je v současné době považována za obrannou reakci organismu a vyšší glykemie a laktát jsou jakousi metabolickou hotovostí. Při nádorové kachexii se zvyšuje aktivita glykolytických enzymů – je známá nádorová izoforma pyruvátkinázy, což může vést k vyšší laktatemii, je též vysoký obrat purinu a pyrimidinu.
Tyto zhruba načrtnuté konsekvence je třeba brát v potaz při interpretaci zjištěných hodnot a rozhodování o dalším léčebném postupu.
Vyšetřované parametry – základní soubor • Na, K, Cl, Ca, P, Mg – sérum, moč; • acidobazická rovnováha (ABR), laktát; • urea, kreatinin, clearence kreat. N-bilance, kys. močová; • bilirubin, ALT, AST, GMT, LD, amyláza, lipáza, amoniak; • cholesterol, triacylglyceroly (TAG), glukóza; • celková bílkovina, albumin, prealbumin; • CRP, prokalcitonin; • TSH, FT4; • moč chemicky; • stopové prvky – Fe, Se, Zn, vitaminy?

Na, K, Cl, Ca, P, Mg – vyšetření v séru

Hypernatremie. Nad 150 mmol/l se vyskytuje nejčastěji v rámci sekundárního hyperaldosteronismu u pacientů v rámci systémové zánětlivé odpovědi. Vlivem cytokinů se zvyšuje permeabilita, kapilárním leakem uniká zejména albumin do intersticia, osmoticky váže vodu a to má za následek snížení intravaskulárního objemu a aktivace systému renin – angiotensin – aldosteron. Dochází ke zvýšenému vstřebávání natria v distálním tubulu. Ve vyšetření je varující zejména výrazná hyponatriurie (< 20 mmol/l). K hypernatremii dochází též při ztrátách prosté vody osmotickou diurézou, zjišťujeme ji i při kontaminaci odběru a současně podávané infuzi antibiotik či chemoterapie.
U malnutričních pacientů se však častěji vyskytuje hyponatremie – pod 130 mmol/l. Většinou jde o výraz úplného energetického vyčerpání organismu. Dochází k poklesu aktivity Na+/K+ ATPázy s hromaděním Na+ intracelulárně (ICT) a K+ extracelulárně (ECT) a rozvojem terminální hyponatremie. Hyponatremie je též průvodním jevem při srdečním a jaterním selhání – zvýšený objem ECT, hypervolemická hyponatremie. Zvláštní pozornost si zasluhuje hyponatremie způsobená přesuny vody z ICT do ECT efektivní osmolalitou glukózy při výrazných hyperglykemiích při dekompenzaci diabetu mellitu. Na každé zvýšení glykemie o 5,5 mmol/l klesá natremie o 1,5 mmol/l. Častou příčinou zjištěné hyponatremie je též podání většího množství bezsolutových roztoků.
Chloridy, hyper- a hypochloridemie. Koncentraci chloridů hodnotíme vždy současně s koncentrací natria. Jen tak můžeme posoudit, zda se jedná o hypochloridemii či hyperchloridemii, která ovlivní acidobazický nález. Častým nálezem je vyšší koncentrace chloridů, tedy hyperchloremická metabolická acidóza při podávání většího objemu fyziologického roztoku. Vzhledem k jeho složení (154 mmol/l Na a 154 mmol/l Cl) to však není překvapení. O nevhodnosti jeho podání u pacientů v kritickém stavu se vedou v současné době rozsáhlé diskuse. Naopak hypochloridemie se současně neměřitelnou koncentrací chloridů v moči je běžným nálezem u pacientů, kteří opakovaně zvrací – např. u mentální anorexie.
Hyperkalemie – nad 5,5 mmol/l. Hodnocení závisí na pH, zejména u nestabilních pacientů je třeba zohlednit aktuální stav acidobazické rovnováhy, resp. pH. Při poklesu pH o 0,1 dochází k vzestupu K o 0,6 mmol/l. V alkalóze je stav opačný – kalium vstupuje do buněk a koncentrace v krvi se adekvátně snižuje. Nejčastější důvody hyperkalemie jsou renální selhání, rozpad tkání, masivní přívod K v infuzích.
Hypokalemie pod 3,5 mmol/l bývá spojena se zvracením, průjmy, vzniká při podávání kalium nešetřících diuretik (furosemid). Relativně běžným nálezem je terapií těžko ovlivnitelná hypokalemie u pacientů na chemoterapii, současně léčených antimykotiky. Zde dochází vlivem poškození renálních tubulů k ztrátám Mg i K, což má za následek významné poklesy obou iontů v krvi. Při pozitivním obratu ve výživě pacienta k anabolismu je třeba dát pozor na náhle vzniklou hypokalemii. Kalium v rámci anabolických dějů putuje do buňky. S hypokalemií též počítejme u nedostatečného přívodu při mentální anorexii, u alkoholiků, při nevyvážené parenterální výživě a při terapii kortikoidy. Magnezium. S hypermagnezemií se téměř nesetkáváme, o to častější je výskyt hypomagnezemie. Padesát procent Mg se absorbuje v tenkém střevě, vylučuje se ledvinami podle plasmatické hladiny a glomerulární filtrace. Má zásadní význam pro intermediární metabolismus. Na Mg je závislá Na+/K+ ATPáza. Při hypomagnezemii je ztížený transport K do buněk, vázne utilizace aminokyselin. Mg se podílí na metabolismu Ca, deplece Mg vede ke zhoršení sekrece a působení PTH. Příčiny – malnutrice, refeeding syndrom, malabsorpce, GIT ztráty, kličková diuretika. Hypomagnezemie před zahájením nutrice je signifikantně spojena s rozvojem refeeding syndromu – viz dále.
Fosfát PO4 – má zásadní význam pro energetiku buněk a klíčovou roli v metabolizaci energetických substrátů. Minimální příjem je 30 mmol/den. Snížení P působí pokles difosfoglycerátu, posun disociační křivky doleva, ztížené uvolňování O2. Výrazný pokles nacházíme u refeeding syndromu, kde jsou nutné vyšší dávky. Při nedostatku makroergních fosfátů hrozí až srdeční a respirační selhání. Hyperfosfatemie nad 1,9 mmol/l je častá u chronické renální insuficience, může upozornit též na zvýšený buněčný rozpad.
Kalcium. Pro přesnější informaci o biologické dosažitelnosti vyšetřujeme ionizované Ca. Jeho podíl z celkového Ca je 48 %, je to jediná biologicky aktivní forma (kontraktilia, hemokoagulace). Hypoalbuminemie: -10 g způsobí pokles Ca+ o 0,2 mmol/l, vzestup pH + 0,1 pokles o 0,03 mmol/l, dochází k přesunu a část Ca+ se váže na bílkovinu. Nízkou hladinu nacházíme u osteoporózy, osteomalacie, zánětlivého onemocnění střev, syndromu krátkého střeva, malabsorpce Ca. Steatorea působí poruchu působení vit. D a jeho přeměnu na aktivní formu. Nutné je provést denzitometrii!
Refeeding syndrom (RF) Incidence tohoto syndromu je asi 14 % u pacientů s parenterální výživou, 5–25 % u onkologických pacientů (jde o odhad, reálná čísla budou vyšší).
Patofyziologie syndromu: adaptace na malnutrici – nízká spotřeba inzulinu, převažuje glykogenolýza, lipolýza, glukoneogeneze (ketolátky, volné mastné kyseliny, aminokyseliny), při realimentaci (hyperglykemie) stoupá inzulin – zvyšuje se metabolický obrat, je vystupňovaná glykolýza a základní mikronutrienty chybí (K, Mg, P, thiamin!). Inzulin aktivuje Na+/K+ ATPázu, následuje dramatický shift K, P a Mg do buněk. Dochází k oblenění až blokaci intermediárního metabolismu, výsledkem je laktátová acidóza a extrémní snížení K, Mg, P, hyperglykemie se neuvádí tak často. Inzulin potencuje antinatriuretický efekt a vznikají otoky.
Definice: K < 2,5 mmol/l, Mg < 0,5 mmol/l, P < 0,5 mmol/l + přetížení ECT otoky + orgánová dysfunkce. (Zdroj: Rio A, Whelan K, Goff L, Reidlinger DP, Smeeton N. Occurrence of refeeding syndrome in adults started on artificial nutrition support: prospective cohort study. BMJ Open 2013; 3: e002173).
Pacienti v riziku: chronicky malnutriční pacienti s mentální anorexií, pacienti s onkologickým onemocněním, se střevními píštělemi, starší osoby, alkoholici. Cave! Uvádí se výskyt po velkých chirurgických výkonech s déletrvající předoperační přípravou. Prevence RS: před zahájením realimentace pečlivé posouzení K, Mg, P, podání 100–300 mg thiaminu denně první 3 dny.
Na, K, Cl, Ca, P, Mg vyšetření v moči poskytuje důležité informace o zásobách v organismu, aktivaci aldosteronu, renální funkci, dále umožní bilanční sledování, výpočty trakční exkrece, clearance Na, K.
Stopové prvky, vitaminy. Monitorace zde není tak běžná, jen při suspekci na hrubý deficit (Se, Zn, Fe, B1, B12, folát, vitamin D). Mikronutrienty by měly být podány vždy, když podáváme makronutrienty. Součástí parenterální výživy by měly být prefabrikáty mikronutrientů např. Tracutil, Elotrace, Cernevit, v indikovaných případech fortifikace Thiaminem, vitaminem D, Selenasou a dalšími. Jen pro zajímavost: doporučení pro sledování mikronutrientů ve Skotsku vyžaduje sledování Zn, Se, Cu, Mn, vitaminu B1, B2, B6, A, E a glutathionperoxidázy u dlouhodobé domácí parenterální výživy každé 3 měsíce.

Monitorace vnitřního prostředí

Zásadní pro kauzální terapii je dekompozice ABR nálezu, identifikace jednotlivých poruch (StewardFencl). Hodnotíme klinická data, iontogram, informace o hydrataci, plasmatických proteinech, stavu renálních a hepatálních funkcích, o kompenzaci glykemie a samozřejmě také změřené parametry acidobazické rovnováhy. Až teprve souhrn klinických a anamnestických dat s parametry ABR může dát ucelený obraz a návod na kauzální terapii.
Jistě nás u malnutričních pacientů nepřekvapí hypoproteinemická metabolická alkalóza, ale počítat musíme také s dehydratací a koncentrační alkalózou, oproti tomu se poměrně často vyskytují oba typy acidózy – jak metabolické (laktátová, při dekompenzaci diabetu mellitu, při renálním selhání), tak respirační (CHOPN, snížená svalová síla, úbytek dýchacího svalstva, nadměrný přísun glukózy v parenterální výživě).
Renální funkce. Pro posuzování stavu renálních funkcí používáme rutinně stanovení urey a kreatininu v krvi, jejich odpady v moči, hodnotíme clearance kreatininu. Na některých pracovištích se vyšetřuje hladina cystatinu C, N-GAL. Při hodnocení urey je třeba si uvědomit, že její hodnota v krvi je zásadně ovlivněna stavem aktuální hydratace, přísunem dusíku, resp. bílkovin v potravě, a mírou katabolismu. Koncentrace kreatininu v krvi se zase plně vztahuje k množství svalové hmoty.
Jaterní funkce. Ke sledování výkonnosti tak „multifunkčního orgánu“, jako jsou játra, máme několik markerů (tzv. jaterních testů) a pak mnoho jiných, uvedených na jiném místě (albumin, cholesterol, glykemie, amoniak…). Jaterní testy zahrnují stanovení bilirubinu, ALT, AST, GGT, ALP, LD. Zde je třeba připomenout různou dynamiku a výpovědní hodnotu obou transamináz – ALT se vztahuje spíše k jaternímu postižení, hodnoty AST bývají často zvýšeny na vrub svalovému postižení. Také rychlost nástupu je u AST větší. Při jaterním postižení se využívá rozdílného výskytu obou enzymů. Hrubšímu poškození – destrukce buňky – odpovídá vyšší podíl AST. ALP a GGT se zvyšují při intra- i extrahepatální obstrukci. ALP má ještě další izoenzymy – střevní, kostní a placentární, jejich zvýšení může být důvodem izolované elevace ALP. Zvýšení samotné GGT je známkou toxického působení. Nejčastěji se popisuje jeho elevace u alkoholiků, ale přítomna je též při chemoterapii. Je třeba si připomenout možnou elevaci obou enzymů bez zvýšení bilirubinu také u pacientů na dlouhodobé totální parenterální výživě. Zde dochází k intrahepatální cholestáze blokádou enterohepatálního oběhu žlučových kyselin.
Pro monitoraci funkce pankreatu spíše pankreatickou amylázu. Lze ji stanovit v krvi, moči, případně v drénu či výpotku. Stanovení lipázy je prioritní při nemožnosti stanovit pankreatickou amylázu.
K monitoraci funkce střeva a jeho perfuze bohužel moc dostupných, rutinně proveditelných možností nemáme. Snad přinese posun vyšetření citrulinu. Opakovaně byla prokázána korelace jeho plasmatické hladiny s funkční masou enterocytů. Cholesterol, triacylglyceroly, glukóza. Tyto metabolické ukazatele lze použít k posouzení metabolické kompenzace a jisté hotovosti organismu, jak bylo popsáno výše. Hodnotu triacylglycerolů sledujeme u pacientů, kteří dostávají parenterálně lipidy. Zde je výrobcem udána kontraindikace podání při koncentraci nad 3 mmol/l.

Markery zánětu

V souvislosti se stávající nebo hrozící malnutricí je informace o přítomnosti zánětu zásadní. Jak bylo uvedeno výše, zánět nejenže malnutrici prohlubuje, ale je popsán typ malnutrice přímo zánětem způsobené. Časná diagnostika, monitorace průběhu a úspěšnosti léčby zánětu má velký význam pro léčbu samotné malnutrice.
Podle patofyziologie zánětu se snažíme najít časné markery, které by co nejpřesněji popisovaly zánětlivou odpověď a byly vhodné pro rutinní stanovení. Tool-like receptory, cytokiny (IL-1, IL-6, TNF…) jsou mediátory odpovědi v prvních minutách. Pro běžné stanovení jsou nedostupné, snad jen IL6 se využívá k diagnostice novorozeneckých sepsí. V dalším kroku dochází k syntéze specifických markerů, jako je PCT, presepsin, CRP a ostatní proteiny akutní fáze. Současně lze sledovat již reakci komplementu, leukocytů, jejich diferenciaci, změny v syntéze koagulačních faktorů. K zánětlivé odpovědi je také zaktivován systém antioxidační ochrany (selen, glutathionperoxidáza).
Z uvedeného výčtu vyplývá, že se jedná o komplexní reakci organismu. Markery, které používáme k hodnocení, jsou stále doplňovány, evaluovány a dosud neexistuje „zlatý standard“ pro hodnocení.
Pro diagnostiku zánětu a prognózu jeho průběhu máme v současné době tyto možnosti: • C-reaktivní protein (CRP) – velká senzitivita, malá specifita pro infekční zánět. Má rychlou dynamiku, reaguje na změny ATB terapie, při běžném infektu rozliší bakteriální a virový původ, má vysokou negativní predilekci, při normálních hladinách je nepravděpodobná sepse. Dynamika je důležitější než izolovaná hodnota. Nediferencuje typy systémového zánětu, nemá vztah k mortalitě. Sérové hladiny CRP je nutno vždy interpretovat v kontextu s klinikou. (Zdroj: Vincent Jl, Donadello K, Schmidt X. Biomarkers in critically ill patients – CRP. Crit Care Clin 2011; 27: 241–251).
• Prokalcitonin (PCT) je nejčastěji používaným markerem časné diagnózy sepse. Při odlišení infekčního od neinfekčního systémového zánětu má na rozdíl od CRP vyšší senzitivitu – 88 % vs. 75 % i specificitu – 81 % vs. 67 %. Využívá se k hodnocení tíže stavu u bakteriálního zánětu. Dynamika PCT má vztah také k prognóze zánětu. Pomáhá i při indikaci a monitoraci ATB terapie. (Zdroj: Reinhardt K, Meisner M. Biomarkers in critically ill patients – procalcitonin. Crit Care Clin 2011; 27: 253–263.).
• Presepsin (sCD14) – solubilní receptor na monocytech a makrofázích, váže se s lipopolysacharidem (LPS) přes Tool like receptor (TLR 4). Aktivace n kappa B spouští transkripce specifických genů… produkce proximálních cytokinů. Diagnostický marker závažnosti sepse a predikce mortality. (Zdroj: Spanuth, Wilhelm, Lopponow. EuroMedLab 2011.).
• Leukocyty představují jeden z nejstarších markerů zánětu. Sledujeme jejich celkový počet (aktivita zánětu, kritéria sepse, imunosuprese?), diferenciální rozpočet procent neutrofilů, lymfo, mono. Z hlediska možné malnutrice sledujeme také absolutní počet lymfocytů. V poslední době je zmiňována role nezralých (immaturovaných) granulocytů, je třeba rozlišit SIRS od sepse.
• Sedimentace erytrocytů (FW) je komplexní marker s delším nástupem, nehodí se pro diagnostiku akutního zánětu.
Obecně je dobré při indikaci markerů zánětu vědět, co chci zjistit, a podle toho volit marker – různá výtěžnost.

Závěr

Z uvedeného heslovitého, informativního přehledu je jasné, že monitorace pacienta v malnutrici, resp. pacienta na umělé výživě, je komplexní záležitost. Neexistuje jeden marker, který by podal jasnou odpověď, zda a jak je pacient malnutricí ohrožen a v jakém stavu jsou jeho orgánové funkce. Posouzení stavu pacienta a rozhodnutí o dalším postupu by mělo vycházet z celkové analýzy klinických a laboratorních dat, při respektování základních patofyziologických mechanismů.

O autorovi| volíme pro větší specifitu, MUDr. Helena Brodská, Ph. D., Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha

Ohodnoťte tento článek!