Léčba karcinomu pankreatu: agrese, nebo nová naděje?

V oblasti léčby karcinomu pankreatu je situace stále velmi temná. Křivka mortality velmi těsně kopíruje křivku incidence a medián celkového přežití (OS) v žádné studii zatím nepřekročil 12 měsíců. Je vůbec v současné době možné zlepšit terapeutické výsledky?

„U tohoto onemocnění je největší prostor. Výsledky jsou totiž tak špatné, že už horší být nemohou,“ uvedl přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN a Ústavu radiační onkologie 1. LF UK a FNB v Praze prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., během diskuse v rámci onkologického kongresu PragueONCO 2014, jenž se konal 22.–24. ledna v Praze.

Chemoterapeutickou klasiku v léčbě metastazujícího karcinomu pankreatu reprezentuje od roku 1996 gemcitabin (Gemzar, Eli Lilly), o deset let později se začal využívat erlotinib (Tarceva, Roche). „V kombinaci s gemcitabinem přinesl statisticky signifikantní zlepšení, ale klinicky nepoužitelné. Rozdíl v celkovém přežití byl 14 dní,“ dodal prof. Petruželka.

Zatím největšího prodloužení mediánu celkového přežití dosáhl režim FOLFIRINOX (oxaliplatina, 5-fluorouracil, irinotekan a leukovorin), který pacienti poprvé dostali v roce 2010. Medián OS sice prodloužil na 11,1 měsíce, ale vyznačuje se vysokou toxicitou. „Režim jsme měli vyzkoušený u kolorektálního karcinomu, a tak jsme přešli i k pankreatu. Pokud se začíná s redukovanou dávkou, tolerance je dobrá a od dalšího cyklu nemáme důvod k obavám. Zatím musím říct, že jsme léčebné odpovědi zaznamenali,“ prohlásil MUDr. Igor Kiss, Ph. D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně (MOÚ).

Buď agresivní, nebo žádná

Jak zdůraznil přednosta Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ v Brně prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., existují dvě cesty: buď léčba agresivní, nebo žádná. „Nic jiného nemáme. Pořád se bojíme toxicity, ale když je pacient v dobrém stavu, umíme ho ochránit a zachovat jakousi kvalitu života. Nemám rád výrazy jako redukce dávek. Při výraznějším snížení je to podobné, jako kdybychom podávali lentilky.“

S jeho slovy souhlasil i přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph. D. „Musíme si uvědomit, co je to adjuvantní léčba. Jde o terapii latentního subklinického onemocnění, které se nikterak neprojevuje. Řadu nemocných léčíme zbytečně, protože i kdybychom jim adjuvantní léčbu nepodali, jejich choroba by neprogredovala. Taková je skutečnost třeba u karcinomu prsu. Tumor pankreatu je však zcela jiný případ, neboť u něj víme, že 98 procent nemocných je v době diagnózy latentně generalizováno, a význam adjuvantní léčby je tedy kurativní. Proto skutečně existují dvě možnosti: buď se plně věnovat agresivitě, nebo nedávat nic.“

Ne každý nemocný je však indikován pro agresivní léčbu v režimu FOLFIRONOX. Terapie může být nakonec vhodná pouze pro pětinu z nich. „Záleží na jejich performance statutu nebo na komorbiditách. Jde o to posouvat razantnější léčbu směrem k perspektivnějším pacientům,“ upozornila přednostka Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol doc. MUDr. Jana Prausová, Ph. D., MBA.

Prof. Jindřich Fínek.

Možný nový směr

V loňském roce se navíc objevila další možnost. Studie IMPACT, prezentovaná na lednovém kongresu ASCO GI 2014 v San Francisku, srovnávala nab-paklitaxel (Abraxane, Celgene) + gemcitabin vs. samotný gemcitabin. Zatímco u pacientů v rameni s dvojkombinací celkové přežití (OS) dosahovalo 8,7 měsíce, u samotného gemcitabinu činilo 6,6 měsíce. „Zase se nepodařilo prorazit hranici 12 měsíců, ale tolerabilita a snášenlivost ve smyslu nežádoucích účinků byla výrazně lepší,“ shrnul výsledky studie profesor Petruželka. Zajímavým zjištěním pak bylo, že z pacientů, kteří kromě gemcitabinu dostávali také nab-paklitaxel, 3 % přežila 42 měsíců. Autoři však nespecifikovali, zda v jejich případě šlo o duktální adenokarcinom. „Se schématem FOLFIRINOX vzhledem k jeho toxicitě nemáme zrovna nejlepší zkušenost a většinou dáváme FOLFOX (5-fluorouracil s leukovorinem a oxaliplatinou), i když na to nejsou data. Spíš než s gemcitabinem, jehož přínos je marginální, by mě zajímala kombinace nab-paklitaxelu s FOLFOXEM,“ nastínil možný nový směr profesor Fínek.

Účinnost zmiňované kombinace byla obsahem klinické studie fáze I, jež byla prezentována na kongresu ASCO GI 2014. „Ukázalo se, že přejde do fáze II, protože tolerance byla docela dobrá. U karcinomů pankreatu se musí postupovat trochu s mírou. Já bych upřednostnil právě nab-paklitaxel s gemcitabinem a vsadím se, že bude úspěšnější než režim FOLFIRINOX. Současné analýzy ukázaly, že originální dávkování FOLFIRINOXU prakticky nejde dodržet a k redukci dávky dochází u 80 procent pacientů,“ dodal Luboš Petruželka.

Nefavoritní oblasti

Určitou nadějí by mohla být skutečnost, že se farmaceutický průmysl dosud věnoval onkologickým diagnózám, které mají podstatně lepší prognózu. Nyní se začíná zaměřovat i na tak nefavoritní oblasti, jakými jsou léčba malobuněčného karcinomu plic nebo karcinomu pankreatu. „Pokud máte miliardu dolarů a rozhodujete se, kam je investujete, vyberete si oblast, která vám přinese profit a kde něčeho dosáhnete. U většiny diagnóz výzkum adjuvantní léčby probíhá výrazně intenzivněji a samozřejmě s určitými výsledky. Teď, když jsou všechny zajímavé diagnózy obsazené, všude už je přetlak a mnohdy máme na jednu diagnózu více léků než pacientů, se však výzkum přesouvá i do těchto oblastí. A já věřím tomu, že jsme na začátku cesty, která v adjuvanci povede k lepším výsledkům,“ podotkl Jindřich Fínek.

Skluzavka, na které nelze zastavit

Dalším bodem diskuse byl způsob jak přistupovat k náhodně nalezeným, asymptomatickým nemocným. „Když je asymptomatický a nechá se bez intervence, může před sebou mít více měsíců života bez komplikací, než kdyby se začal agresivně léčit,“ souhlasil profesor Petruželka. Podle profesora Fínka je však v případě asymptomatického pacienta nutné verifikovat diagnózu. „Není možné říci, že pacient má bouli na pankreatu a asi je to karcinom. Musí dojít k histologickému vyšetření. Takže buď se tam napíchneme, nebo přistoupíme k resekčnímu výkonu. A už jsme na skluzavce, na které se nezastavíme.“

Podle údajů z roku 2010 se nůžky mezi incidencí a mortalitou sice rozevírají, ale značně pomalu. Index obou ukazatelů se v současnosti pohybuje kolem 0,85. Kde se léčba výrazněji neprosazuje, musí se hledat jiné řešení. „Zřejmě je potřeba jít cestou rizikových faktorů, tedy zdůrazňováním rizik některých skupin,“ uvedl přednosta Ústavu všeobecného lékařství 1. LF UK v Praze doc. MUDr. Bohumil Seifert, Ph. D. Pacienti tak většinou přicházejí k onkologovi v pozdních stadiích, aniž by však něco zanedbali.

Doc. Bohumil Seifert.

Jak zlepšit záchyt

„Společně s hygienou bychom se měli více angažovat v primární prevenci. Známe rizikové faktory. V první řadě je potřeba udělat edukativní kampaň. A co se týče sekundární prevence, screening se využívat nedá, tyto metody kolikrát karcinom neodhalí. Ale můžeme se soustředit na rizikové skupiny. Pochopitelně to není nic zázračného,“ konstatoval profesor Vyzula s tím, že nadějí do budoucna může být genetické profilování. „Testování genomu ukáže, jestli existují nějaké rizikové parametry. Jinak to vidím dost černě. Ale přimlouvám se, abychom udělali alespoň něco a společně s hygienou určitou aktivitu v rámci České onkologické společnosti ČLS JEP vyvinuli.“

Není ovšem zcela jisté, zda včasný záchyt pomůže zlepšit terapeutické výsledky. „Přispěji ke všeobecné skepsi. Mám několik pacientů s náhodně nalezeným karcinomem pankreatu, bohužel skončili stejně jako všichni ti, kteří přišli v pokročilém stadiu onemocnění. To znamená, že byli radikálně odoperováni, následně pět šest měsíců kompletní remise, poté jim začal stoupat nádorový marker CA 19-9 a za tři měsíce měli metastázy ve všech parenchymatózních orgánech. Jde sice o malou skupinu, ale je to výsledek, který člověku bere chuť i k preventivním úkonům, protože dopadli úplně stejně, bez ohledu na stadium onemocnění,“ dodal profesor Fínek.

Nepodceňovat nespecifické příznaky

Přednosta 1. chirurgické kliniky – kliniky břišní, hrudní a úrazové chirurgie 1. LF UK a VFN v Praze prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc., upozornil na značné rezervy v záchytu. Podle něj je rozdíl v případě karcinomu kaudy pankreatu, kde skutečně nejsou jiné možnosti s výjimkou vyhledávání rizikových skupin, a karcinomu v oblasti hlavy pankreatu.

„Největší problém vidím v okamžiku, kdy pacient přijde s tím, že zežloutl nebo má nějaký problém v podjaterní krajině. Objednávání na speciální vyšetření je taková anabáze, že má velké štěstí, když se do dvou měsíců dostane do špitálu,“ uvedl profesor Krška. „Myslím, že povědomí o tomto problému je nízké. Cokoli bolí pod pravým obloukem, je žlučník, cokoli bolí uprostřed, je žaludek, a jakmile pacient zežloutne, zřejmě něco špatného snědl. To je jedna z nejčastějších zavádějících diagnóz a skutečně to bývá v jejich anamnézách uvedeno. Chápu, že existují nespecifické příznaky, ale už jenom ona obávanost karcinomu pankreatu by se měla přenést na praktiky s tím, že je potřeba v podjaterní krajině myslet na možnost některé z těchto malignit. To by mohlo zcela zásadně ovlivnit primární záchyty v oblasti hlavy pankreatu,“ pokračoval.

Podobné zkušenosti má i doc. Prausová. „Myslím, že se šíleně podceňují anamnézy. Pacienti chodí za praktiky s bolestmi v zádech a dostávají obstřiky, později jim však diagnostikujeme inoperabilní karcinom. Druhá věc je, že ke mně přijde řada lidí, kteří byli dlouho zastentovaní a nikam neodeslaní. Vyřeší se obstrukce, ale neřeší se, proč ji nemocný má. Zastrčí se roura, on odžloutne, ale pak už se nechá být. A dokonce jsou případy, kdy se pacientovi řekne „najděte si onkologa“, on přitom neví proč. Rezervy jsou a není pravda, že se s tím nedá nic dělat. Stesky pacientů se výrazně podceňují a z důvodu jakéhosi šetření se neudělá byť jenom sonografie, která by už leccos mohla odhalit. Lidem se moc nevěří, hlavně se takzvaně zbytečně nevyšetřuje.“

Nejít britskou cestou

Česká republika je typická v tom, že návštěvnost pacientů u lékaře je dvakrát vyšší než evropský průměr. Příkladem může být srovnání s Velkou Británií, kde je dostupnost běžných vyšetření, jako je třeba ultrazvuk, dramaticky nižší než v tuzemsku. „Já můžu mít ultrazvuk ve svém rajonu během dvou dnů a myslím, že totéž platí pro skoro všechny praktiky v České republice. Zajímalo by mě, jestli tato dostupnost péče znamená, že v Británii mají větší problémy než my,“ podotkl docent Seifert. „Podle posledních údajů má Velká Británie a Irsko jedny z nejhorších výsledků, co se týče celkového přežití. Ve všech malignitách. Zrovna cestou Británie bych se tedy neubírala. U nás je mezi lidmi takové zaklínadlo, že v Anglii a ve Švýcarsku je všechno super, ale ono tomu tak není,“ uzavřela docentka Prausová.

Ohodnoťte tento článek!