Léková rezistence a selhání léčby u karcinomu prsu

Proces karcinogeneze, tedy vznik nádoru, je důsledkem různorodých mutací včetně mutací v onkogenech a tumorsupresorových genech. Podstatný vliv má zřejmě i nádorové mikroprostředí a role imunitního systému, zejména regulační.

Metastazování je důsledkem selhání imunitního dozoru a překonání bariéry primární tkáně s následným šířením nádorových buněk krevním řečištěm.
Růst metastáz je pak spojen zejména s proliferací nádorových buněk za využití signálních drah spojených s buněčným cyklem, apoptózou a nádorovým růstem. Rostoucí pool nádorových buněk souvisí s jejich rostoucí heterogenitou.

Heterogenitu intraindividuální charakterizuje odlišnost nádorových buněk uvnitř nádoru nebo mezi nádory v těle nemocného. Její rozsah stoupá s rozsahem nemoci; tedy heterogenita v jediném nádoru může být minimální, naopak heterogenita nádorových buněk u pacienta s mnoha nádorovými ložisky v různých částech těla může být značná. To je příčinou toho, že jediný druh léčby může na některá ložiska působit velmi dobře, na jiná hůře nebo vůbec.

Heterogenita interindividuální je odlišnost nádorového onemocnění u různých pacientů. Mechanismy vzniku rezistence se u různých pacientů mohou lišit. To znamená, že dva pacienti se „stejnou“ nemocí nemusí reagovat stejně dobře a stejně dlouho na totožnou léčbu.
Jejich nádory totiž ve skutečnosti stejné nejsou. Vyšetření na molekulární úrovni však zatím není v klinické praxi možné.

Vznik lékové rezistence

S primárně rezistentním onemocněním se můžeme setkat u všech subtypů karcinomu prsu. Jedná se o onemocnění, které na systémovou léčbu nereaguje nebo reaguje jen velmi omezeně a po krátkou dobu.
Příčinou je zejména nepříznivý fenotyp nádorových buněk charakteru kmenových buněk, které jsou rezistentní ke všem typům léčby.

Sekundární rezistence se vyvíjí na podkladě superselekce rezistentních klonů nebo vývoje rezistentních klonů jako odpověď organismu na již proběhlou léčbu. Podkladem pro vznik rezistence na léčbu je jednak křížení signálních drah, jednak mutace uvnitř dráhy. Zapínání a vypínání jednotlivých kontrolních bodů probíhá dynamicky, v souladu s probíhající léčbou.

Mechanismy vzniku rezistence

Nejčastěji dochází ke vzniku rezistence na podkladě alterace v signální dráze PI3K/ AKT/mTOR, která hraje významnou roli v procesu nádorového růstu, proliferace, motility a přežívání nádorových buněk, imunity, metabolismu i angiogeneze.
U hormonálně dependentního (HR+) karcinomu prsu převažuje (ve 30 %) aktivační mutace alfa-podjednotky genu PIK3CA. Podkladem pro vznik rezistence na hormonální terapii (HT) může být také mutace přímo v genu pro estrogenový receptor (ER). Aberace vedoucí k hyperaktivaci komplexu cyklin/cyklindependentní kináza (CDK) je dalším mechanismem vedoucím k selhání HT.

V případě HER2 (receptor typu 2 pro epidermální růstový faktor) pozitivního nádoru je hlavním mechanismem nádorové progrese zkřížení drah ER a HER2, který efekt samotné HT oslabuje. Dalšími mechanismy rezistence na anti-HER2 léčbu mohou být dimerizace HER2 s IGF-1R (receptor pro inzulinový růstový faktor), ztráta tumor supresoru PTEN nebo zkřížení s dráhou PI3K/AKT/mTOR.

Na základě stávajících dat víme, že existují podskupiny triple negativního karcinomu prsu (TNBC), které jsou svým charakterem primárně rezistentní. Ukazuje se také, že část TNBC může výrazně ovlivňovat imunitní systém.
Vysoká mutační nálož, jejímž podkladem jsou četné somatické mutace produkující velký počet s tumorem asociovaných antigenů, může příznivě indukovat imunitní odpověď. U 35 % TNBC se objevuje ztrátová mutace genu PTEN.

Pokroky v léčbě karcinomu prsu

Ukazuje se, že kombinovaná blokáda více terčových bodů může zlepšit léčebnou odpověď. Základními strategiemi kombinované terapie jsou: 1. synergický nebo aditivní efekt molekul, kam patří: • duální inhibice stejného kontrolního bodu (např. duální blokáda HER2 receptoru), • vertikální inhibice dvou bodů jedné signální dráhy (např. souběžná blokáda PI3K a mTOR), • horizontální inhibice paralelních nebo kompenzačních drah (např.
blokáda ER a HER2).
2. zvrácení rezistence např. kombinací ER

a CDK 4/6 inhibice 3. tzv. syntetická letalita u BRCA mutovaných nádorů léčených PARP inhibitorem.
V případě HR+ onemocnění se do praxe již dostal mTOR inhibitor everolimus. Je indikován pro léčbu pokročilé nemoci po selhání HT založené na inhibitoru aromatázy.
Další mTOR inhibitory jsou testovány. Dosud nejdál pokročily v testování účinnosti PI3K inhibitorů u HR+ karcinomu prsu buparlisib (pan-PI3K inhibitor) a dva alfa-specifické PI3K inhibitory taselisib a alpelisib. Studie BELLE-2 byla v případě buparlisibu pozitivní, výsledky studií fáze III s dalšími dvěma zmiňovanými léky očekáváme.

CDK4/6 jsou serin-threoninové kinázy, které hrají významnou roli v řízení buněčného cyklu. Jejich význam u HR+ metastatického karcinomu prsu byl prokázán u všech subtypů nemoci a vynikající výsledky léčby vedly v USA k registraci CDK4/6- inhibitorů. V ČR zatím na registraci do I. linie paliativní léčby čekají.

U TNBC nebyl efekt buparlisibu prokázán. Dosud jediný pozitivní výsledek u TNBC zaznamenal v dráze PI3K/AKT/ mTOR inhibitor AKT ipatasertib. Ve studii fáze II byla molekula testována v kombinaci s paklitaxelem v první linii léčby s pozitivním výsledkem.

Nová skupina léků, tzv. PARP inhibitory, vede k efektu tzv. syntetické letality. Působení PARP inhibitoru v BRCA mutovaném nádoru zamezuje opravě nádorové DNA, což je žádoucí efekt vedoucí k buněčné smrti nádorových buněk. Potencionální léčebné mechanismy imunoterapie spojené s ovlivněním imunitního systému jsou pojednány v jiném článku.

Cílená anti-HER2 léčba prokázala svůj efekt v monoterapii i jako duální blokáda, v kombinaci s chemoterapií i HT a je součástí léčebných standardů HER2- dependentního karcinomu prsu. V testování jsou např. tucatinib nebo konjugáty anti-HER2 léčby a chemoterapie.

Závěr

Vznik lékové rezistence je důsledkem jednak selektivního působení terapie na určitý klon nádorové nemoci, jednak biologické povahy nádoru jako takové. Jejím klinickým důsledkem je progrese nemoci, která je spojena se zkráceným přežíváním nemocných. Molekulární metody a studium nádorové DNA hledají potencionální cíle pro terčovou terapii.
Slibným přístupem v boji proti nádorové nemoci je také ovlivnění nádorového mikroprostředí, zejména imunitního systému.

O autorovi| MUDr. Zuzana Bielčiková, Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha

Co je pokročilá rakovina prsu? V Česku dnes žije s touto diagnózou asi 3 370 žen. V metastatické fázi se nádor z prsu šíří do dalších orgánů těla, nejčastěji jsou metastázami zasaženy játra, plíce, kosti a mozek. Takový postup nemoci tvrdě zasáhne do života pacientek, jejich rodin a přátel. Diagnóza má však i širší sociální a ekonomické dopady. Přestože pokročilá rakovina prsu je v současnosti stále nevyléčitelná, je tu řada změn, které je možné udělat v rámci evropských zdravotnických politik a posílit tím prevenci. Rakovinou prsu onemocní během života každá osmá žena. Ale pokud by každá byla léčena s využitím všech poznatků, které jsou k dispozici, mohlo by být úmrtí z pokročilé rakoviny prsu o 30 % méně.
Základní dráhy přenosu signálu do jádra buňky a kooperace jednotlivých drah, které se uplatňují při vzniku (hormonální) rezistence
Klíčové body působení terčové léčby/mechanizmy překonání lékové rezistence

Ohodnoťte tento článek!