Metabolický syndrom a poškození ledvin u nefrologických nemocných

7. 10. 2010 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Metabolický syndrom spojený s obezitou, hypertenzí a inzulínovou rezistencí představuje závažný rizikový faktor pro poškození ledvin. Vedle zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění a komplikací diabetu může vést k rozvoji glomerulopatií a k jejich další progresi.


Souhrn

Zvyšuje i riziko výskytu ledvinných konkrementů a nádorů ledvin. Hypertenze při metabolickém syndromu a obezitě je spojena s retencí sodíků a zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému. Vzhledem k celosvětové změně dietního stylu a úbytku pohybové aktivity má nárůst výskytu metabolického syndromu s obezitou a diabetem charakter pandemie a bez dlouhodobých systémových dietologicko-režimových opatření nelze jeho výskyt snížit.

Summary

Teplan, V. Metabolic syndrome and renal damage in nephrological patients

Metabolic syndrome associated with obesity, hypertension and insulin resistance represents an important risk factor for renal damage. Besides the increased risk of cardiovascular diseases and diabetes complications metabolic syndrome can lead to the development of glomerulopathies and renal disease progression. Metabolic syndrome also increases the risk of kidney stones and tumors. Hypertension in metabolic syndrome with obesity is associated with sodium retention and increased activity of the sympathetic nervous system. Due to global change in diet style and decline in physical activity the increased incidence of metabolic syndrome with obesity and diabetes has a pandemic character. Its incidence can not be reduced without long-term systemic dietary-regimen measures.

Termín metabolický syndrom byl poprvé užit v 90. letech dvacátého století jako syndrom zahrnující:
* inzulinorezistenci a diabetes
* arteriální hypertenzi
* hypertriacylglycerolémii
* mikrovaskulární anginu pectoris, ischemickou chorobu srdeční
* poruchy koagulace a fibrinolýzy
* abdominální obezitu

V roce 1999 byla uvedena definice WHO, v níž je základní nález jedné ze 3 komponent: diabetes 2. typu nebo snížená tolerance glukózy nebo prokazatelná rezistence na inzulín (měřeno „clampovou“ technikou nebo podle inzulinémie nalačno).

Dále nález alespoň 2 ze 4 následujících stavů:
* abdominální obezita (poměr pas/boky [WHR]: > 0,85 u žen a > 0,90 u mužů nebo BMI > 30 kg/m2 * arteriální hypertenze > 160/90 mmHg
* mikroalbuminurie > 20 ng/min (30 mg/g kreatininu)
* dyslipidémie: triacylglyceroly > 1,7 mmol/1 a HDL-cholesterol < 0,9 mmol/1 u mužů a < 1,0 mmol/1 u žen Podle často užívané přísnější definice ATP III (Americký národní cholesterolový program) má pacient splňovat alespoň 3 z následujících 5 kritérií:(1)
* obvod pasu u žen > 88 cm, u mužů > 102 cm
* krevní tlak > 130/85 mmHg
* glykémie nalačno > 6,0 mmol/l
* triacylglyceroly > 1,7 mmol/l
* HDL-cholesterol < 1,25 mmol/l u žen a < 1,0 mmol/l u mužů Uvedená kritéria byla v roce 2005 podle doporučení Mezinárodní diabetologické federace IDF dále upravena:(2)
* obvod pasu (limitní hodnoty upraveny podle etnika)
* glykémie nalačno (zpřísněna): nad 5,6 mmol/l

Kritéria nejčastěji užitá k definici metabolického syndromu (MS) v poslední době jsou: zvýšený obvod pasu, zvýšená hladina triacylglycerolů, snížení HDL-cholesterolu, zvýšený krevní tlak a zvýšená glykémie. Vzhledem k této poměrně volné definici je MS diagnostikován u osob, které mají alespoň tři z uvedených základních pěti kritérií. Nová historie MS začíná v roce 1993, kdy se v závěrečné deklaraci konference Adult Treatment Panel (ATP-II) of the National Cholesterol Education Program (NCEP) akcentovala prevalence abdominální obezity ve vztahu k prevenci kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Následně se ukázalo, že přes uvedená režimová a léčebná opatření se problém obezity stává problémem širší dimenze celosvětově, což nepochybně souvisí i s industrializací a „fast-food“ stravovacími zvyklostmi i v rozvojových zemích světa.

Mezitím se původní definice s ohledem na nově rozpoznané a definované rizikové faktory (a jejich mediátory) u kardiovaskulárních onemocnění dále modifikovala. Tento vývoj byl v posledních desetiletích zvláště patrný v nefrologii, a to s enormním nárůstem výskytu diabetické nefropatie při diabetes mellitus 2. typu. Už jenom otázka příčiny inzulínové rezistence při MS je dosud nejasná, neboť např. u nefrologických nemocných je spojena s rozvojem preuremické metabolické symptomatologie, a to i u nemocných bez obezity. Z tohoto aspektu je pochopitelně otevřena otázka příčiny, zda obezita obecně, či pouze její forma viscerální (abdominální), je tím skutečným rizikem.

Metabolický syndrom ovlivňuje řadu metabolických drah, signálních transdukcí i patofyziologických systémů a jeho klinické projevy jsou mnohotvárné. U konkrétního jedince se mohou jednotlivé složky vyskytovat v různé intenzitě, některé mohou zcela chybět: s postupujícím věkem jich obvykle přibývá.(3)

Obezita

Obezita je patologický stav nadměrného zmnožení tukové tkáně. Bývá často definována jako nárůst tělesné hmoty nad fyziologické limity v důsledku nahromadění tukových zásob. Na tělesné hmotnosti se však z velké části projevuje hmota kostí a kosterního svalstva a tělesnou hmotnost je nutno porovnávat s velikostí povrchu těla. Toto kritérium obsahuje tzv. body mass index - BMI = tělesná hmotnost (kg)/tělesná výška v (m2). Za rizikovou hodnotu se považuje zvýšení BMI nad fyziologickou hodnotu o 20 %, tj. BMI > 27,8 kg/m2. Podle kritérií WHO z roku 1985 byla obezita definována jako zvýšení BMI nad 30,0 (u mužů) a nad 28,6 (u žen); definice byla dále zpřesněna tak, že hodnota nad 25 je označována jako nadváha, hodnota nad 30 jako obezita.

Dalším kritériem je poměr obvodu těla v pase a kolem boků: normální hodnoty u mužů < 0,95 a u žen < 0,85 (lepší prognostický indikátor než BMI při BMI < 35). V současné době se za validnější indikátor metabolického rizika považuje pouze obvod pasu (u mužů > 94 cm, u žen > 80 cm = mírné riziko, respektive > 102 cm a > 94 cm = výrazné riziko; limity jsou však různé u různých etnických skupin). Obezita se objevuje jako důsledek kombinace genetických, metabolických, environmentálních a psychologických faktorů. Je charakterizována nepoměrem mezi energetickým příjmem a výdejem. Tato nerovnováha narušuje energetickou bilanci regulovanou řadou faktorů.(4) Tuková tkáň je složena z tukových buněk (zralých adipocytů) a z buněk stromatu zahrnujících makrofágy, lymfocyty, endotelové buňky a preadipocyty.

Všechny tyto buňky mají velmi aktivní endokrinní (parakrinní i autokrinní) aktivitu a podílejí se na regulaci energetické homeostázy a na remodelaci tkání. Tvoří a secernují adipokiny, jako jsou hormony (leptin, rezistin, angiotenzinogen), cytokiny (TNF-alfa, interleukin 6, interleukin 8, interleukin 10, MPC-1), enzymy (cytochrom P450 aromatáza, triacylglycerolová lipáza, 17beta hydroxybutyrátdehydrogenáza typ 1 a 2, PAI-1, ACE, CETP, adipsin), prostacykliny (PGE), růstové faktory (VEGF, HGF), faktory komplementu (komplementový faktor 3b, adiponektin, properdin), které spolupůsobí při regulaci chuti k jídlu, výdeji tělesné energie (termogeneze) a citlivosti na inzulín, ovlivňují zánět a imunitu, působí na cévní endotel a na metabolizaci steroidních hormonů, ovlivňují růst a proliferaci buněk nebo podporují jejich přežívání.(5)

Z adipocytokinů tukové tkáně jsou nejčastěji uváděny následující. Leptin, produkt „obézního genu“ (ob), produkovaný především bílou tukovou tkání. Jeho účinek je realizován prostřednictvím membránového receptoru. Je regulátor energetické homeostázy, informuje hypotalamové centrum o stavu energetických tukových zásob. Pravděpodobně spouští komplexní adaptační reakce organismu při dlouhodobém nedostatku potravy. Je senzorem energetické nerovnováhy. Receptor pro leptin (ObR) je kódovaný diabetickým genem (db); alternativní sestřihy db-genu vytvářejí 6 izoforem (ObRa až ObRf). Dlouhá varianta ObRb má hlavní vliv na regulaci obezity; velké množství se nalézá v hypotalamu, v hlavním místě účinku leptinu.(6) Nucleus arcuatus (ARC) v hypotalamu je leptinovým signalizačním centrem. Leptin zde ovlivňuje 2 signální dráhy: 1. aorexigenní (podporující chuť k jídlu) působící přes neuropeptid Y (NPY) a přes „agoutirelated“ protein (AgRP), 2. anorexigenní (potlačující chuť k potravě), působící přes proopiomelanokortin (POMC) a „kokainem a amfetaminem“ regulovaný transkript (CART) prostřednictvím Ob-Rb formy leptinového receptoru.

V experimentální studii u uremických potkanů Mak et al. zjistil,(7) že signální dráha leptinu může centrálně ovlivnit vznik anorexie. Blokádou této signální dráhy prostřednictvím suprese hypotalamického receptoru pro melanokortin 4 je dosaženo vzestupu tělesné hmotnosti zvířat. Z tohoto aspektu byl sledován i nikotinamid fosforyltransferáza (Nampt), známý jako vistatin, a pre-beta cell colony - enhancing factor I (PBEF-I). Tento adipokin může být mediátorem inzulínové rezistence v selektivně up-regulované tukové tkáni inzulinorezistentních potkanů. U nemocných s diabetem byly zjištěné zvýšené koncentrace Nampt, které mohou zasahovat na buněčné úrovni do metabolické regulace během hladovění. U nemocných s CKD zvýšená hladina Nampt dále zasahuje i do procesu endoteliální dysfunkce a uremické anorexie.

Adiponektin (ADN) je protein specifický pro tukovou tkáň; má strukturální homologii s kolagenem VI a X a s komplementovým faktorem Clq. Je kvantitativně nejobsažnějším peptidem produkovaným adipocyty. Na rozdíl od leptinu s rostoucím množstvím tukové tkáně jeho koncentrace v plazmě klesá. Jeho sekrece/ exprese se zvyšuje působením IGF-1 nebo aktivátory PPAR, a snižuje se glukokortikoidy a beta-adrenergní agonisty. Má silný protizánětlivý a antiaterosklerotický účinek včetně inhibice exprese TNF-alfa. Adiponektin (ADN) klesá u nemocných s obezitou, hypertenzí a diabetem. Ačkoliv je ve srovnání s běžnou populací relativně vyšší (podobně jako leptin) u nefrologicky nemocných, jeho snížená hodnota i zde představuje zvýšené riziko. Po transplantaci ledviny zvýšená hladina ADN klesá, což nepochybně souvisí s funkcí ledvinné tkáně v procesu jeho biodegradace a/či eliminace.(8) Hypoadiponektinémie koreluje s inzulínovou rezistencí a hyperinzulinémií.

Současně však bylo prokázáno, že pokles adiponektinu u CKD znamená zvýšené kardiovaskulární riziko. Z hlediska analytického je důležité, že adiponektin se vyskytuje v několika izoformách, které nejsou stejně biologicky účinné. Jejich rozlišení standardním stanovením ELISA však není možné. Existují nejméně dva specifické adiponektinové receptory, Adipo R1 a R2, jejichž současná blokáda je spojena se zvýšeným obsahem triacylglycerolů ve tkáni, zvýšeným oxidačním stresem a inzulínovou rezistencí. K této up-regulaci může dojít v krevních mononukleárech u nemocných v dlouhodobém dialyzačním léčení. Protože exprese Adipo R1 a R2 je vícenásobně vyšší ve svalu než v tukové tkáni, zachovalá svalová hmota u nemocných s CKD velmi významně ovlivňuje - a to bez ohledu na tukovou tkáň - i metabolickou kompenzaci nemocných.

Rezistin má pravděpodobně prodiabetogenní vlastnosti. Jeho hladina sice koreluje se stupněm adipozity, nikoliv s inzulínovou rezistencí. Inhibitor 1-plazminogenového aktivátoru (PAI-1) se podílí na tvorbě trombů, a tím ovlivňuje klinický průběh akutních i chronických kardiovaskulárních onemocnění. Plazmatická hladina je značně ovlivněna množstvím viscerální tukové tkáně. Zatímco adiponektin má antiaterogenní efekt, PAI-1 podporuje rozvoj aterosklerózy. Zvýšená hladina je důležitým rysem inzulínové rezistence; prozánětlivé cytokiny hrají důležitou úlohu při jeho nadměrné expresi. PAI-1 má pravděpodobně přímou kauzální úlohu při rozvoji obezity a inzulínové rezistence.(9) Obezita mění buněčné složení i funkci tuku v tukové tkáni. Obézní jedinci mají vyšší podíl makrofágů (pocházejících pravděpodobně z kostní dřeně), které jsou hlavním zdrojem prozánětlivých cytokinů. Též zralé adipocyty produkují cytokiny (jako TNF-alfa, IL-6), preadipocyty tvoří však více TGF-beta, monocyty chemoatrahujícího proteinu l (MCP-1) a inhibitoru plazminogenového aktivátoru l (PAI-1).

Je složení tuku u nefrologických nemocných jiné?

Obecně je přijímáno, že obezita vyvolá inzulínovou rezistencí v souvislosti s periferní poruchou metabolické dráhy inzulínu při zvýšených hladinách cirkulujících volných mastných kyselin, částečně i zvýšených markerech zánětu. Předpokládá se též, že tuková tkáň centrálně zasahuje do metabolického obratu lipidů a poruch glykoregulace. Uplatňuje se vliv tukovou tkání produkovaných adipokinů, porušené endokrinní kontroly inzulínové senzitivity, nutriční apetence a sekvestrace volných mastných kyselin ve formě triacylglycerolů. Rozvoj obezity je spojen s hypertrofií jednotlivých adipocytů a přeměnou tkáňových markofágů vedoucí k proinflamační roli tukové tkáně. Ta dále stimuluje lipolýzu v adipocytech, inhibuje další produkci triacylglycerolů, a tím systémově zvyšuje inzulínovou rezistenci. U nemocných s chronickým onemocněním ledvin (CKD) je obezita často spojena s metabolickým syndromem, doprovodnou dyslipidémií, inzulínovou rezistencí a hypertenzí. Rizikové faktory viz Tab. 1.

Tab. 1 – Rizikové faktory související s viscerální obezitou a inzulínovou rezistencí

V žádné dostupné experimentální studii však nebyla prokázána změněná role tukové tkáně u nemocných se selháním ledvin včetně změn na buněčné úrovni. Jsou zde však přítomné odchylky typické pro postižení ledvin: zvýšená hladina volných mastných kyselin, až pětinásobně vyšší hladina leptinu a částečně i adiponektinu ve srovnání se zdravými jedinci. Adipokiny se zvyšují paralelně s poklesem glomerulární filtrace, a to v souvislosti s poruchou jejich metabolické renální degradace. Z tohoto aspektu je přítomnost tukové tkáně při selhání ledvin více riziková.

Inzulínová rezistence

Inzulínová rezistence je zpočátku mechanismus, kterým se buňky brání přebytečnému množství glukózy. Tato obrana je navozena zablokováním inzulínové signalizace vedené aktivací dráhy přes IRS, PI3K a Akt, která realizuje přesun glukózového transportéru (GLUT 4) z intracelulárních vakuol k povrchu buněčné membrány, a tím umožňuje facilitovaný transport glukózy z krevní cirkulace do buněk.(9)

Viscerální tuk (také zvaný centrální nebo abdominální) je metabolicky odlišný od tuku podkožního. Je rezistentní vůči antilipolytickému účinku inzulínu, což umožňuje, aby z něho bylo uvolňováno za určité situace velké množství volných mastných kyselin, jejichž zvýšená hladina v krevní cirkulaci pak způsobuje inzulinorezistenci též v játrech a kosterním svalstvu. V játrech dochází dále ke zvýšené glukoneogenezi a ve svalech pak ke sníženému vychytávání glukózy z cirkulace zprostředkované inzulínem. Nadbytek tuku sám o sobě se podílí na vzniku inzulínové rezistence v adipocytech. Když se tukové buňky příliš zvětší, nejsou schopny dále ukládat triacylglyceroly, které se ve větší míře ukládají v kosterním svalstvu, játrech a beta-buňkách pankreatických ostrůvků. To přispívá k rozvoji inzulínové rezistence v těchto orgánech. Obezitogenní prostředí (nadbytek příjmu energie a nedostatek pohybu s dalšími škodlivými civilizačními faktory) navozuje chronický stres, na který odpovídá přirozený imunitní systém chronickou zánětlivou reakcí, která přeroste z původně opravných mechanismů do účinků organismu škodlivých a působících v bludném kruhu. Stupeň a závažnost následků podmiňuje genetická predispozice.(6)

Centrální adipozitě, tj. hromadění viscerálního tuku, je přisuzována lipotoxicita. Zvýšený přísun neesterifikovaných mastných kyselin do svalové tkáně navozuje pokles utilizace glukózy pro inhibici klíčového enzymu glykolýzyfruktokinázy následkem zvýšené koncentrace citrátu. Zároveň je potlačena aktivita pyruvátdehydrogenázového komplexu zvýšenou koncentrací acetyl CoA. Úloha mastných kyselin a poruchy metabolismu lipidů (ukládání ve formě triacylglycerolů v beta-buňkách, v kosterním svalstvu, v játrech) se považují v patogenezi inzulínové rezistence za zásadní. Viscerální tuk také produkuje nadbytek 11 p-hydroxysteroiddehydrogenázy l (11p-HSDl), což je enzym, který katalyzuje přeměnu inaktivního kortizonu na aktivní kortizol. Glukokortikoidy, jak známo, regulují distribuci a metabolismus tuku v těle a intracelulární regenerací kortizonu ve viscerálním tuku vytváří cyklický proces, podporující centrální adipozitu a zvyšující inzulinorezistenci.

Hypertenze

Hypertenze patří do hlavních rysů metabolického syndromu. U obézních jedinců se vyskytuje až v 70 %. Vliv tukové tkáně (respektive abnormální hromadění viscerálního tuku) na zvýšení arteriálního krevního tlaku má základ ve společných mechanismech vedoucích k rozvoji metabolického syndromu. S hypertenzí úzce souvisí zvýšená aktivita sympatického nervového systému, která bývá provázena hyperinzulinémií, zvýšeným intrarenálním tlakem, zvýšením FFA v játrech, zvýšenou tvorbu angiotenzinu II (aktivace systému renin-angiotenzinaldosteron), sekrecí leptinu (leptin stimuluje sympatikus i systém renin-angiotenzinaldosteron), vyšší senzitivitou centrálních chemoreceptorů a porušením baroreceptorového reflexu. V renálních tubulech dochází ke zvýšení resorpce Na+ a vody, je zhoršena schopnost vazodilatace (snížená produkce NO pro inhibici endotelové NO-syntázy), je zvýšená pohotovost k vazokonstrikci. Při zvýšeném přívodu Na+ dochází ke zmnožení intracelulárního Na+ a Ca2+ pro poruchu transmembránového transportu.

Bylo prokázáno, že cévní endotel u diabetiků produkuje více superoxidu než NO (snížený poměr NO/ROS). Tento nepříznivý efekt se vysvětluje paradoxním rozdvojením účinku endotelové NO-syntázy, při němž je zvýšena produkce nitroargininu, který je kompetitivním inhibitorem (soutěží s normálním substrátem - L-argininem) eNOS. Podobný nepříznivý účinek na eNOS má hyperglykémie.(10) Wright se spol.(11) v roce 2008 publikoval analýzy podskupiny probandů studie ALLHAT k objasnění otázky, zda v této studii léčba nemocných s hypertenzí a MS thiazidy a beta-blokátory představuje riziko a měla by být užita spíše výjimečně.

Závěry re-analýzy dat ze studie ALLHAT jasně prokázaly, že léčebný postup u hypertenze u nemocných s MS by měl být změněn, a to bez podávání thiazidů jakožto léků první volby.
Z toho hlediska bývají doporučovány následující léky:
* antagonisté receptorů pro angiotenzin II, typ AT1, * blokátory beta-adrenergních receptorů, * blokátory kalciových kanálů non-dihydropyridinového typu, * inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Nové velmi účinné léky z hlediska ovlivnění aktivity sympatiku jsou i látky selektivně se vážící na I1 imidazolinové receptory.

Asymetrický dimetylarginin

Mezi významné metabolity, jejichž hladina se podílí na ovlivnění endoteliální dysfunkce, patří i asymetrický dimetylarginin (ADMA), endogenní inhibitor NO syntázy. Zvýšená hladina ADMA je prokazatelným markerem endoteliální dysfunkce u nefrologických nemocných. Dosud však není známo, zda zvýšená hladina ADMA závisí pouze na renální funkci či představuje zpětnovazebnou odpověď na další přítomné metabolické poruchy. Asymetrický dimetylarginin je syntetizován metylací argininu z proteinového zbytku enzymem protein-arginin-transferázou (PRMT) a vzniká tedy při proteolýze. ADMA je kompetivní inhibitor NO syntázy a významně může snížit účinek NO. ADMA se vylučuje renální exkrecí nebo je metabolizován prostřednictvím dimetylarginin-dimetylaminohydrolázy (DDAH) na citrulin a dimetylamin. Vedle ADMA se PRMT účastní na syntéze dvou dalších metylargininů, tj. monometylargininu (L-NMMA) a syntetického dimetylargininu (SDMA).

L-NMMA inhibuje také NO syntázu, ale jeho koncentrace v cirkulaci je mnohem nižší než u ADMA. SDMA je z tohoto aspektu inaktivní. Plazmatická koncentrace ADMA je významně zvýšena u nemocných v chronické renální insuficienci a selhání, ale také po transplantaci ledviny v závislosti na funkci ledviny. Střední zvýšení ADMA bylo opakovaně popsáno u řady dalších chorob a metabolických odchylek, jako jsou hyperlipidémie, diabetes mellitus, arteriální hypertenze, hyperhomocysteinémie či srdeční selhání. Zvýšená koncentrace ADMA pozitivně koreluje s markery aterosklerózy, jako je např. tloušťka intimy-medie karotické artérie, a má i prediktivní hodnotu pro akutní kardiovaskulární komplikace v prospektivních studiích.(12)

Dyslipidémie

Změny lipidového spektra (dyslipémie lépe vystihuje metabolickou poruchu než hyperlipidémie) se objevují již v časných fázích CKD (Chronic Kidney Disease) a často mohou být spojeny s dalšími metabolickými poruchami jako při diabetu či metabolickém syndromu. Mohou se objevovat též ve spojení s hereditárními nefropatiemi či jsou ovlivněny léčbou ledvinných chorob kortikoidy a imunosupresí. Nejčastější časnou poruchou bývá izolovaná hypertriglyceridémie spojená se zvýšenou hladinou VLDL. Tato porucha souvisí i se zvýšeným příjmem tuků a sacharidů ve stravě (postprandiální lipémie). Experimentální studie ukázaly, že akumulace partikulí bohatých na triglyceridy, jako jsou VLDL, chylomikrony a jejich remonty, souvisí s poruchou jejich katabolismu. Může se uplatňovat down-regulace exprese některých genů (např. genu pro lipoproteinovou lipázu či LCAT), změny složení lipoproteinových partikulí či v pokročilejších stadiích CKD přímý efekt látek retinovaných při selhání ledvin na enzymy zahrnuté v lipidovém metabolismu.

Významnou roli z tohoto aspektu může sehrávat sekundární hyperparatyreodismus se zvýšenou hladinou PTH (porucha katabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy), takže úspěšná paratyreoidektomie či dokonce podávání kalciového blokátoru verapamilu může vést k poklesu hypertriglyceridémie. Významnou roli hraje i inzulínová rezistence s latentní hyperglykémií. Vedle porušeného katabolismu je zřejmé, že určitou roli, zvláště u nemocných s poruchou glykoregulace, hraje i zvýšená tvorba lipoproteinů bohatých na triglyceridy v játrech.(13)

Epidemiologické studie prokazují, že existuje negativní korelace mezi hladinou HDL-cholesterolu a následným kardiovaskulárním rizikem. HDL partikule prokazují vícečetné antiaterogenní aktivity zahrnující reverzní transport cholesterolu z oblasti cévní stěny do jater k metabolické exkreci, účinek antioxidační, protizánětlivý a antitrombotický, který je spojen jak s apo-AI, tak s dalšími enzymy včetně LCAT. Studie u predialyzovaných vysvětlující příčiny snížené hladiny HDL-cholesterolu zjistily snížené hladiny apoproteinů AI a AII, snížení aktivity LCAT (zodpovídajícího za esterifikaci volného cholesterolu v HDL-partikulích) spolu se zvýšenou aktivitou CETP (cholesterol-ester-transfer protein), který usnadňuje transfer esterů cholesterolu z HDL do lipoproteinů bohatých na triglyceridy (a tím snižující hladinu HDL-cholesterolu). Navíc bylo ukázáno, že HDL-partikule těchto pacientů mají porušenou antioxidační a antiinflamační funkci.

Z dalších biochemických poruch u nemocných s CKD byl prokázán zvýšený obsah cholesterolu ve VLDL, zatímco obsah triglyceridů je nižší. Naopak obsah cholesterolu je snížen v LDL a HDL, zatímco triglyceridy jsou zde zvýšené. Navíc tito nemocní přes většinou normální hladinu LDL-cholesterolu mají zvýšenou distribuci malých denzních LDL-partikulí, představujících závažné riziko rozvoje aterosklerotických změn cévní stěny. Je tedy zřejmé, že dyslipidémie představuje závažné riziko i u nemocných s CKD, a to již od časných stadií až k dialyzačně-transplantačnímu programu. U těchto nemocných navíc přistupuje vliv dialyzační techniky (biokompatibilita, heparinizace, roztoky pro peritoneální dialýzu, chronické zánětlivé procesy, poruchy CA-P metabolismu, anémie a metabolická acidóza apod.). Po transplantaci dále přistupují účinky imunosupresivní léčby (především kortikoidy a cyklosporin, zatímco takrolimus a mykofenolát mofetil vykazují pouze malé změny lipidového spektra).

Záměna cyklosporinu za takrolimus vedla k poklesu LDL-cholesterolu a triglyceridů, zatímco konverze cyklosporinu na mykofenolát byla spojena s další redukcí HDL-cholesterolu.(14) Léčebné postupy vycházejí z doporučení publikovaných v Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in CKD v Am J Kidney Dis 2003.(15) Jsou známy výsledky řady studií (např. HPS, ASCOT-LLA, 4 D či Alert), které prokázaly signifikantní úpravu dyslipidémie, ale efekt na kardiovaskulární úmrtí tak jednoznačný nebyl.

Typické změny v lipoproteinovém spektru u metabolického syndromu se projevují zvýšením VLDL (transportují více endogenních triacylglycerolů) a snížením HDL (snížení zpětného transportu cholesterolu z endotelu periferních tkání do jater) a vznikem malých denzních LDL (snadněji pronikají intimou artérií, podléhají snadno glykaci a oxidaci a nejsou proto rozpoznávány a vychytávány cestou normálních regulovaných LDL-receptorů, ale „scavegerovými“ receptory makrofágů). Tyto změny představují vysoké riziko pro rozvoj předčasné aterosklerózy. Změny koncentrace neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) v plazmě uvolňované lipolýzou tukové tkáně (obvykle v rozmezí 0,1 až 1,0 mmol/l) se bezpochyby významně podílejí na rozvoji metabolického syndromu.(16)

Metabolický syndrom a obezita u nefrologických nemocných a po transplantaci ledviny

Metabolický syndrom s obezitou představuje jeden ze závažných rizikových faktorů u nefrologických nemocných spojených s možností vzniku renálního postižení i progrese již přítomného renálního onemocnění. Přesné mechanismy vzniku a rozvoje progrese renální insuficience (CHRI) u obézních nejsou dosud objasněny. Dosud nečetné publikace dokládají význam glomerulární hyperfiltrace, a to především v souvislosti s hypertenzí. Objevuje se zvýšení filtrační frakce při dilataci aferentní arterioly a zvýšeném transkapilárním tlakovém gradientu. Často může být spojena se závažnou systémovou hypertenzí, sympatikotonií a retencí Na+ při zvýšené tubulární resorpci.(17) Naproti tomu Kincaid-Smith(18) rozvinula předpoklad, že metabolický syndrom a obezita per se mohou přímo vést k nefroskleróze a že jsou jednou z hlavních příčin tzv. hypertenzní nefrosklerózy u těchto nemocných. Velké epidemiologické studie však tento závěr jednoznačně nepotvrdily.(19, 20)

Významnou roli však hrají i metabolické poruchy spojené s rozvojem dalších forem v rámci metabolického syndromu. Inzulínová rezistence se podílí na zvýšení rezistence aferentní arterioly. Hyperinzulinémie dále významně stimuluje systém renin-angiotenzin-aldosteron, aktivuje prorůstové faktory především IGF-1 a IGF-2. Hyperleptinémie vede k upregulaci cytokinu TGFbeta-1, což se může významně podílet na akcentaci proteinurie. Hyperlipidémie ovlivňuje prostřednictvím LDL-receptorů kaskádu profibrogenních cytokinů. Zvýšená hladina rezistinu a snížená adiponektinu přispívají k rozvoji inzulinorezistence. Studie posledních let (např. TROPHY) sledovaly význam hypertenze u nemocných s MS. Byl ukázán podstatný vliv aktivace aldosteronu. Jedno z možných vysvětlení podporující výraznou aktivitu aldosteronu při NS je účinek oxidované formy kyseliny linoleové, zvýšené u obézních nemocných. V experimentu bylo ukázáno, že tato forma esenciální mastné kyseliny stimuluje uvolňování aldosteronu z adrenáních buněk u krys a pozitivně koreluje s plazmatickým aldosteronem a krevním tlakem u lidí.

Také angiotenzin II může vést k rozvoji inzulínové rezistence, oxidačního stresu a rozvoji sůl dependentní hypertenze.(2) Nemocní s MS mají hypertriacylglycerotémii a nízkou hladinu HDL-cholesterolu. Tyto poruchy se mohou rozvíjet již v časném stadiu onemocnění při poklesu glomerularní filtrace pod 60 ml/min (1 ml/s)/1,73 m2. Vztah mezi kardiovaskulárními komplikacemi a metabolickým syndromem je již významný ve stadiu 2 CKD, a proto je tak významná multifaktoriální intervence. Léčebné postupy by současně měly ovlivňovat nadváhu, hypertenzi, dyslipémii, hyperglykémii, proteinurii a celý proteinový metabolismus. Tento cíl měla multiintervenční studie studie Steno-2 u nemocných s diabetem 2. typu. V dlouhodobém sledování byl dokládán přiznivý vliv farmakoterapie, diety a životního stylu (redukce kumulativního rizikového faktoru až o 20 %).(21) Metabolický syndrom (MS) je tvořen souborem metabolických poruch vedoucích k vzestupu rizika kardiovaskulárních onemocnění.

Z tohoto hlediska představují zvláštní rizikovou skupinu nemocní po transplantaci ledviny (Tx). Primární renální onemocnění je spojeno často s proTab. teinurií, následná dlouhodobá dialyzační léčba s chronickými inflamačními procesy. Úspěšná transplantace obnoví renální funkce a představuje tak nepochybně významný pozitivní faktor. Na straně druhé, podávání imunosupresivních léků (především prednisonu) a obecně vyšší přísun energie v potravě vede k častému výskytu obezity (25-35 % v prvním roce po transplantaci) a v řadě případů i k rozvoji MS. Projevy metabolického syndromu u renálních nemocných jsou shrnuty v Tab. 2.

Tab. 2 – Metabolický syndrom u CKD (Chronic Kidney Disease) a po transplantaci ledviny.

Kardiovaskulární komplikace jsou nejčastější příčinou úmrtí u nemocných po úspěšné transplantaci ledviny. Předpokládá se, že významným rizikovým faktorem je i metabolický syndrom spojený s obezitou. Prevalence obezity po transplantaci je vysoká, pohybuje se mezi 25-35 % nemocných v prvním roce po transplantaci. Je charakterizována abdominálním (viscerálním) typem obezity, a to u mužů i u žen. Typicky je spojena s dalšími metabolickými poruchami, jako jsou inzulínová rezistence, hyperglykémie až diabetes, dyslipidémie, hyperhomocysteinémie a hyperleptinémie. U transplantovaných nemocných je ve více než 80 % sdružena též se závažnou hypertenzí, na jejímž mechanismu se obezita může účastnit jak významnou změnou aktivace sympatického nervového systému (zvýšená hladina leptinu a interakce neuropeptidů - především neuropeptidu Y v hypotalamu), tak aktivací systému RAS. Je zvýšena zpětná reabsorpce Na+ (především v Henleově kličce) a periferní vaskulární rezistence.

Iniciální glomerulární hyperfiltrace může být spojena i s aktivací celulární proliferace (lokální růstové faktory a cytokiny), zmnožením intra- a extracelulární matrix až s rozvojem glomerulosklerózy a zánikem nefronu. V tukové tkáni při závažných formách obezity dochází nejen k hypertrofii, ale též hyperplazii adipocytů, což je spojeno s lokálním účinkem adipogenních faktorů zahrnujících inzulín, glukokortikoidy, T3, cAMP, zatímco cytokiny (IL-1b, TNF-alfa a -beta) jsou potenciálními inhibitory diferenciace. Některé studie sledovaly vliv obezity na vznik a progresi renálního postižení u solitárních ledvin dárců orgánů k transplantaci. Praga a spol.(22, 23) prokazovali v souboru 10 let sledovaných živých dárců ledvin rozvoj proteinurie a následně i fokálně-segmentální glomerulosklerózy v korelaci s obezitou. Naproti tomu neprokázali vliv hypertenze a to i hůře kompenzované. Rea a spol.(24) zjistil v bioptickém obraze histologické změny u obézních dárců (se zcela normální funkcí) ve srovnání s dárci neobézními.

Byly přítomny zvětšené glomeruly a dilatace tubulů bez dalších histologických změn. Tento nález může sloužit jako modelová situace časných stadií postižení vlastních ledvin při obezitě.(25) Na rozvoji obezity se z patogenetického hlediska podílejí jak faktory genetické, tak i faktory vnější. Ačkoliv genetické faktory obezity nejsou dosud jednoznačně objasněny, v poslední době je věnována pozornost leptinu, jeho receptoru a také ghrelinu, který byl objeven jako přirozený ligand receptoru syntetických sekretogog růstového hormonu. Vysoká exprese jeho mRNA v GIT a CNS dala vzniknout teorii, že ghrelin by mohl být spojovacím článkem mezi GIT a centry regulace příjmu potravy. Ghrelin tvoří antagonický pár s leptinem, blokuje totiž leptinem navozené omezení příjmu potravy. Tuková tkáň je i sekrečním orgánem, neboť adipocyty produkují leptin, adiponektin, rezistin, TNF-alfa, FFA, PAI-1, IL-6, angiotenzinogen a lipoproteinovou lipázu.

V této situaci je významná i hyperhomocysteinémie definovaná jako další nezávislý rizikový faktor endoteliální dysfunkce. Základ hyperhomocysteinémie v CHRI spočívá zřejmě více v poruše metabolismu, včetně snížené renální metabolické clearance. Byl také prokázán úzký vztah mezi plazmatickou hladinou hs-CRP a kardiovaskulárním rizikem. Pozornost řady autorů se soustředila na analýzu adipocytokinu adiponektinu (ADN). ADN má m. hm. 30 kD a jeho nízká plazmatická hladina je dávána do souvislosti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Ačkoliv u nemocných se sníženou renální funkcí a po transplantaci ledviny jsou hodnoty v důsledku částečného metabolického bloku vyšší, než by odpovídalo běžné populaci, jeho nízké hodnoty odpovídají zvýšenému riziku. Protihráčem ADN je zřejmě i rezistin (12,5 kD), jehož hladiny jsou v korelaci s hladinami markerů aterosklerotického zánětu zvýšeny. V poslední době je věnována pozornost u obézních pacientů po transplantaci ledviny stanovení asymetrického dimetylargininu (ADMA), jakožto významnému markeru rozvoje aterosklerózy.(26) Plazmatická koncentrace ADMA je po transplantaci ledviny zvýšena v závislosti na funkci ledviny a rozvoji dalších metabolických poruch.(27)

Bude přibývat rizikových nefrologických nemocných s metabolickým syndromem a obezitou?

V analýze výsledků 247 článků uvedených v PubMedu v letech 1980-2006, 25 kohortních studií, 3 studie cross-sectional a 19 kazuistických kontrolovaných studií bylo definováno riziko spojené s obezitou ve vztahu k ledvinným onemocněním. Při hodnocení byly soubory nemocných rozděleny podle BMI indexu do 3 základních kategorií: 1. interval BMI 18,5-25 - normální tělesná hmotnost, 2. BMI 25-30 - nadváha, 3. BMI nad 30 - závažná obezita. Pro každou skupinu byly spočítány parametry relativního rizika (RR) a konfidenčního intervalu (CI). Ve srovnání se skupinou I, u jedinců skupiny II parametr RR činil 1,4 a CI 1,3-1,4. Pro skupinu III však již byly tyto parametry rizika významně vyšší: RR 1,83 u mužů a 1,92 u žen (p < 0,001). V kohortních studiích představovalo riziko 24,2 % u mužů a 33 % u žen při hodnocení americké populace a 13,8 % u mužů a 24,9 % u žen v jiných industrializovaných zemích světa.(28)

Obezita představuje v současné době jedno z hlavních epidemiologických rizik pro stárnoucí populaci nefrologických nemocných. Prevalence ESRD v USA se v posledním desetiletí zdvojnásobila a v roce 2010 je předpokládáno 650 000 nemocných nárokujících 28 miliard dolarů na lékařskou péči.(29) Analogický nález byl zjištěn Isekim(19) pro japonskou populaci. Autoři uzavírají, že vysoký BMI (především vyšší než 35 kg/m2) představuje významný rizikový faktor pro rozvoj renálního postižení, a to především spojení metabolického syndromu s dalšími závažnými rizikovými faktory, jako jsou hypertenze, diabetes a kouření. Ve skandinávské studii Ejerblad a spol.(30) zjistili zvýšené riziko proteinurie a následně ledvinného postižení u věkových skupin dvaceti-, třiceti- a šedesátiletých již při BMI nad 25 kg/m2 (až trojnásobně vyšší riziko rozvoje CKD,ale i ICHS).

Speckman a spol.(31) retrospektivně analyzovali soubor více 25 000 dialyzovaných nemocných v USA. Zjistili nadváhu u 17 % a obezitu dokonce u 40 % probandů. V naprosté většině to byli nemocní, kteří měli zvýšený výskyt nadváhy, diabetu a ledvinného postižení i v rodinné anamnéze.
Z hlediska epidemiologického je významné definovat riziko součtu (či násobku) jednotlivých faktorů a samozřejmě i to, co je při prevenci primární a co až následné. Autoři článku korelovali pomocí tzv. ROCové analýzy (ROC - receive operating characteristic curve analyses) systolický krevní tlak jako trvale proměnnou hodnotu hypertenze a výpočet rizika podle Framinghamské studie v predikci KV mortality a morbidity (a to v populačním vzorku 8217 obyvatel v oblasti Groningen) ze studie PREVEND. Medián sledování byl 6,5 roku. V grafickém zobrazení je zřejmá dichotomie proměnné hodnoty hypertenze v obou hodnoceních ukazující též signifikantně lepší predikci rizika KV onemocnění podle komplexní Framinghamské rovnice. Analogicky, pokud např. nebyl zavzat do výpočtu hodnotící prediktivní vliv MS na KV onemocnění věk, byl výpočet signifikantně méně významný. Z tohoto příkladu je zřejmé, že metabolický syndrom nemůže být samostatně použit k predikci KV rizika.

Je nutné zahrnout jednotlivé parametry, a to včetně jejich možných příčin. Např. hodnota BMI představuje první stupeň informace, další je obvod pasu (břišní obezita), přesnější pak změření objemu viscerální tukové tkáně a nejpřesnější změření plazmatických hladin či lépe přímo exprese adipocytokinů v tukové tkáni. S ohledem na predikci věkové struktury a základních diagnóz nemocných se selháním funkce ledvin je třeba prognosticky určit, co je primární a co následné. Z tohoto aspektu autoři nepřikládají obezitě vyššího věku větší význam a její ovlivnění nepovažují za nutné pro délku přežití. Na podporu je uveden tzv. obesity paradox, kdy bylo prokázáno delší přežívání nemocných v dlouhodobém dialyzačním léčení s vyšším BMI ve srovnání s nízkým. Na druhou stranu je ovšem zřejmé, že rozvoj obezity hlavně v časném juvenilním věku představuje riziko dalších předmětných komplikací jako rozvoj diabetu 2. typu, hypertenze, tromboembolických příhod, aterosklerózy, KV komplikací či dokonce vyššího výskytu karcinomů (prsu, dělohy, tlustého střeva a ledviny), cholelitiázy, neplodnosti a syndromu polycystických ovarií a spánkové apnoe. Zvláště významné riziko je u žen s BMI > 35 kg/m2 ve věku 30-55 let, které mají více než 80krát vyšší riziko diabetu 2. typu (u mužů stejné kategorie je riziko 40krát vyšší).

Vztah obezity a vzniku glomerulopatií, nejčastěji fokální segmentální glomerulosklerózy či IgA nefropatie, byl popsán v několika studiích.(32) I když byly prokázány receptory pro LDL v glomerulu a potvrzena významná endoteliální dysfunkce, přesný mechanismus vzniku nebyl objasněn. Je známo, že obezita může časně vyvolat v glomerulech podobné změny, jako jsou při iniciálním stadiu diabetické nefropatie. Bývá diagnostikována mikroalbuminurie, někdy i hyperfiltrace při měření clearance kreatininu či inulínu. Je zvýšený i obsah sodíku v důsledku zvýšené zpětné resoropce v proximálním tubulu. Bývá sympatikotonie. Zatím není zodpovězena otázka, zda významná obezita zhorší již probíhající renální onemocnění.

Pokud je spojena s dalšími poruchami v rámci metabolického syndromu s hypertenzí, inzulinorezistencí a diabetem, progrese může být urychlena. Naproti tomu, u habituálních obezit i většího stupně, bez průvodných metabolických poruch a hypertenze, nepříznivý vliv ve sledování 3-5 let prokázán nebyl. Je třeba říci, že se vždy jednalo o malé soubory nemocných mladších věkových kategorií, navíc sledované v krátkém časovém horizontu. Obézní však obecně přijímají větší množství proteinů v dietě, takže průvodní hyperfiltrace může být i hemodynamickou odezvou na jejich příjem (jedná se o živočišné proteiny s vyšším obsahem aminokyselin alaninu a fenylalaninu).

Praga a spol.(23) a Kambham(32) ve svých studiích prokázal histologické změny spojené s rozvojem či chyběním proteinurie. Byla popsána glomerulomegalie se známkami či chyběním rysů fokálně-segmentální glomerulosklerózy (FSGS). Nemocní měli méně vyjádřené poškození podocytů a méně akcentovanou progresi onemocnění se srovnání s idiopatickou FSGS. Obezita byla vztažena i k rozvoji a progresi IgA nefropatie.(33) Ve velkých kohortních studiích byl jednoznačně prokázán vliv obezity na vznik ledvinných konkrementů. Byla sledována také pohlavní diferenciace s ohledem na vyšší stupeň obezity (BMI nad 30 kg/m2). S výjimkou japonských kohortních studií bylo větší riziko urolitiázy prokázáno u žen. Překvapivě se ukázalo, že rozhoduje celkový stupeň obezity a ne její typ, neboť u žen často převažuje obezita s převahou podkožního tuku. Částečně je tato forma obezity přítomna i u starších asijských mužů. Této otázce byla ve studii věnována velká pozornost, neboť je známo, že vysoce rizikový metabolický syndrom je charakterizován převažující obezitou viscerální.

Zde se však jedná o riziko spojené s rozvojem sekundárního diabetu 2. typu, inzulinorezistencí a hypertenzí. Proto je obvod pasu a poměr pas-boky považován za velmi důležitý. Při podrobných dlouhodobých studiích často přesahujících délkou sledování 20 let byl tento parametr průkazný pouze u mužů, zatímco u žen rozhodoval stupeň celkové obezity (hlavně s hodnotou BMI přesahující 35 kg/m2). Riziko bylo průkazné pro kardiovaskulární onemocnění, ale ne přímo pro renální patologii.(34, 35)

Další část analýzy byla soustředěna na obezitu a výskyt renálního karcinomu.(36) Karcinom z buněk renálního parenchymu měl signifikantně vyšší výskyt u obézních, a to mužů i žen, ovšem u žen bylo relativní riziko vyšší než u mužů (1,83 vs.1,53). Velmi závažné bylo zjištění, že negativní vliv obezity je často statisticky prokazatelný až po dlouhé době sledování, která např. v kohortní studii více než 320 000 dospělých obyvatel Kalifornie činila 21 let. Ve Framinghamské offspring studii byl vztah mezi hodnotou BMI a postižením ledvin prokazován až po 18,5 roku. Koeficient rizikovosti 1,23 ve srovnání s populací bez obezity. Známý je i nepříznivý důsledek obezity u nemocných po transplantaci ledviny. Jsou nejen horší časné výsledky v důsledku per- a postoperačních komplikací, ale byly prokázány i horší výsledky přežívání funkčních štěpů v dlouhodobém časovém horizontu (při sledování delším než 7 let.(37))

Tuková tkáň, kost a hypertenze

Vedle řady nepříznivých vlivů vyvolaných zvýšenou expresí proinflamačních cytokinů v tukové tkání je v poslední době věnována pozornost vlivu obezity na metabolismus kosti.(38) Některé recentní studie prokazují přimou korelaci mezi rozvojem osteoporózy a přírůstkem tukové tkáně, a to jak u starších, tak i u mladších jedinců. Zajímavé je zjištění recipročního vztahu mezi obsahem tuku v kostní dřeni a úbytkem kostní hmoty. Nález podporuje teorii, že osteoblasty a adipocyty mají společnou progenitorovou buňku. Další výzkum by měl prokázat, zda dochází k preferenční diferenciaci stromálních buněk z osteoblastů na adipocyty či se jedná o pasivní akumulaci tuku v méně vitální části kosti. Zajímavé je sdělení, že adiponektin a leptin mohou ovlivnit kostní obrat, zatímco osteokalcin může stimulovat expresi inzulínu z beta-buněk a adiponektinu z adipocytů.

Další významnou oblastí je vztah mezi tukovou tkání a nervovým systémem. Viscerální obezita je spojována ze zvýšeným rozvojem rizika hypertenze. Tuková tkáň se výrazně podílí na aktivaci systému RAAS, a to na místní i systémové úrovni. Opakovaně byla prokázána zvýšená aktivita sympatického nervového systému a jeho receptorů, centrálně i orgánově (např. v ledvinách I1 imidazolinové receptory). U nemocných s CKD a zvýšenou aktivitou sympatiku při obezitě se významně zvyšuje zpětná resorpce Na+ v proximálním tubulu a vzrůstá obsah směnitelného Na+ v těle.(39, 40)


O autorovi: Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc.
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Transplantcentrum, Klinika nefrologie Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Subkatedra nefrologie

e-mail: vladimir.teplan@ikem.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?