Nové poznatky v neurobiologii a v léčbě deprese

Deprese je jednou z nejčastějších duševních poruch, která postihuje přibližně sedm procent populace. Článek se zabývá aktuálními trendy v léčbě onemocnění a novými farmakologickými postupy.

Tato závažná duševní porucha patří mezi hlavní příčiny nemocnosti vůbec, měřeno například ztrátou pracovní schopnosti podle WHO (YLD, years lived with disability, roky prožité v neschopnosti), a to i při srovnání s ostatními chronickými somatickými chorobami. Depresivní onemocnění je i nejdražším neuropsychiatrickým onemocněním. Na rozdíl od ostatních nemocí netvoří největší část výdajů na léčbu duševního onemocnění přímé medicínské (léčiva) a nepřímé medicínské (platy zdravotníků, nemocniční služby apod.) náklady, ale jsou to především nepřímé náklady, které vznikají v důsledku ztráty pracovní schopnosti a možnosti výdělku, nutnosti výplaty důchodů a dalších sociálních dávek.

Ve výzkumu etiologie a patofyziologie depresivního onemocnění se pozornost v poslední době soustřeďuje na nálezy, které ukazují na zvýšenou imunitní odpověď a aktivitu markerů zánětu, jako jsou cytokiny. Zánětlivá odpověď v mozku ovlivňuje metabolickou a molekulární cestou neurotransmitery v okruzích, které regulují projevy charakteristické pro depresi: motivační chování (anhedonie), vyhýbavé a alarmující chování (anxieta). Prozánětlivé cytokiny, interferony I a II, interleukin-1ß (IL-1ß) a tumour necrosis factor (TNF) snižují dostupnost serotoninu, dopaminu a noradrenalinu jednak zvýšenou expresí a aktivitou transportních pump pro jejich zpětné vychytávání a jednak jejich sníženou syntézou. Zvyšují rovněž aktivitu indolamin 2,3-dioxygenázy, enzymu, který štěpí prekurzor serotoninu tryptofan na kynurenin, jenž mikroglie dále metabolizují na kyselinu chinolinovou. Ta se váže na glutamátergní NMDA receptory a posiluje glutamátergní neurotransmisi se všemi negativními důsledky: redukce neurotrofního faktoru BDNF v hipokampu, neurotoxické účinky, snížená neurogeneze a neuroplasticita, redukované dendritické větvení či narušení dlouhodobé paměti. Cytokiny také negativně působí na dopaminergní dráhy, inhibují motivační systém odměny a indukují anhedonii v kortikostriálních okruzích a současně aktivují okruhy, které regulují úzkost, nabuzení, alarm a strach. S jistou mírou nadsázky tak lze hovořit o depresi jako o neurozánětlivém onemocnění. Bohužel však dostupná antiflogistika v klinické praxi úlevu od deprese nepřinášejí.

V léčbě deprese máme ale k dispozici celou řadu účinných a relativně bezpečných antidepresiv, která primárně zvyšují na synaptických spojeních dostupnost a obrat neurotransmiterů, které mají klíčovou úlohu při ovlivnění nálady: noradrenalinu, serotoninu a dopaminu. Toho lze docílit buď blokádou jejich zpětného vychytávání, antagonismem transportních míst na presynaptické membráně, nebo inhibicí enzymů, které se podílí na jejich biodegradaci či přímým receptorovým působením, antagonismem presynaptických auto- a heteroreceptorů, které zpětnovazebně regulují výdej neurotransmiterů, případně antagonismem postsynaptických receptorů. Celá řada z nich také mechanismus účinku kombinuje. Antidepresiva mají navíc postsynaptické účinky, indukují dlouhodobé změny prostřednictvím aktivace cAMP a CREB, které ovlivňují genovou expresi. Podávání antidepresiv má prokázaný neuroprotektivní a neurotrofický (neuroplastický) efekt, vede mimo jiné ke zvýšení hladin růstového faktoru BDNF.

V poslední době se lze rovněž setkat s kritickými komentáři, které se znepokojením sledují nárůst spotřeby antidepresiv v ČR. Je ale třeba uvést několik faktů, která uvedou tyto údaje do jiného kontextu. Antidepresiva dnes především nepředepisují pouze psychiatři, neboť mají mnohem širší indikační uplatnění: léčba úzkostných stavů, bolesti, insomnie. To je dokumentováno korespondujícím poklesem spotřeby analgetik a anxiolytik, které mohou vyvolat závislost. Vyšší spotřeba antidepresiv rovněž reflektuje lepší diagnostiku depresivního onemocnění a snižující se stigma spojené s návštěvou psychiatra. Nárůst spotřeby antidepresiv kopíruje trend všech vyspělých zemí, přičemž za evropským průměrem stále trvale zaostáváme. Spolehlivý nástroj predikce terapeutické odpovědi stále nemáme k dispozici. Potenciální biologické markery (např. genotypizace, hladiny BDNF, redukce prefrontální theta EEG kordance) jsou zatím v klinické praxi nedostupné. Jako nejspolehlivější tak zůstává vyhodnocení časné terapeutické odpovědi (redukce symptomů v 1.-2. týdnu léčby). I přes pokroky ve farmakoterapii deprese zůstává velký počet pacientů, kteří na antidepresiva nereagují, medikaci netolerují, jsou jen parciální respondéři, přetrvávají u nich reziduální symptomy nebo jsou označeni za rezistentní na léčbu. Terapeuticky rezistentní deprese je zpravidla definována jako epizoda deprese, jež neodpovídá na jeden, ale častěji právě na dva a více adekvátních terapeutických pokusů, a postihuje 15 procent až jednu třetinu depresivních pacientů.

Při nedostatečné terapeutické odpovědi je třeba vyhodnotit dávku a délku léčby, znovu prošetřit diagnózu, zjistit adherenci, případně stanovit hladiny farmak v plazmě nebo provést genotypizaci (identifikaci rychlých a pomalých metabolizérů) a zvážit další faktory ovlivňující odpověď (komorbidita, nežádoucí účinky). Jako nejefektivnější se u rezistentní deprese jeví elektrokonvulzivní terapie (ECT), která je jinak i léčbou volby u těžké psychotické deprese, deprese se stuporem, s odmítáním potravy, vysokým rizikem suicidia nebo u pacientů s předchozí anamnézou odpovědi na ECT.

V případě prokázané farmakorezistence se doporučuje změna antidepresiva na jiné s odlišným mechanismem účinku (z SSRI na TCA nebo SNRI), kombinace dvou antidepresiv ze stejné skupiny (např. SSRI nebo SNRI s NaSSA), augmentace antidepresiva jinou látkou (lithium, hormony štítné žlázy, atypická antipsychotika) i kombinace antidepresiv s jinou terapeutickou modalitou (ECT, rTMS, tDCS, spánková deprivace, fototerapie, psychoterapie). Rezistentní pacienti tvoří velmi heterogenní skupinu, která na léčbu neodpovídá nebo ji netoleruje z rozličných důvodů. Nabízí se u nich využití alternativních, nefarmakologických biologických intervencí.

V této indikaci se zkouší také některé nové farmakologické postupy, např. ovlivnění glutamátergního systému. Dnes existuje celá řada prací, která prokázala rychlý antidepresivní účinek po podání subanestetické dávky nekompetitivního antagonisty glutamátergních NMDA receptorů ketaminu u farmakorezistentních pacientů. Po i. v. podání lze pozorovat velmi rychlý (v řádu hodin) nástup účinku. Efekt však bohužel přetrvává jen několik dnů a odezní zpravidla do jednoho až dvou týdnů. Pozoruhodné je, že ketamin vedle antidepresivního efektu také významně redukuje suicidální úvahy a tendence. Úkolem dalšího výzkumu je rychlý antidepresivní účinek ketaminu prodloužit a udržet. Kromě i. v. aplikace se aktuálně testuje také intranazální podání.

Všechna dostupná antidepresiva spoléhají téměř výhradně na ovlivnění neurotransmiterových systémů v mozku. Vzhledem k aktuálním poznatkům o narušení rovnováhy v komplexní síti funkčních okruhů, neuronálních drah a mozkových center u deprese, se nabízí využití neurostimulačních a neuromodulačních metod, které by mohly cílové struktury ovlivnit přímo. Z tradičních stimulačních metod je v klinické praxi stále nejrozšířenější a nejdostupnější výše zmíněná elektrokonvulzivní terapie (ECT).

K modulaci cílových struktur lze využít také magnetického pole, jak je tomu v případě repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS), která je schválenou metodou v léčbě deprese, uvedenou i v Sazebníku zdravotních výkonů zdravotních pojišťoven. Jedná se o neinvazivní metodu, kdy se nad cílovou oblast mozku přikládá magnetická cívka, která dle nastavené intenzity a frekvence stimulace inhibuje nebo aktivuje aktivitu v mozku. Existuje konsenzus, podle kterého má vysokofrekvenční rTMS nad levým dorzolaterálním prefrontálním kortexem (DLPFC) prokázaný antidepresivní účinek, slabší evidence ukazuje na možnou účinnost nízkofrekvenční rTMS nad pravým DLPFC. Metaanalýza 23 placebem kontrolovaných studií potvrdila antidepresivní účinnost rTMS (NNT=10), nicméně v porovnání s ECT (šest kontrolovaných studií) byla rTMS méně účinná. Modifikací rTMS jsou hluboká rTMS zacílená na hlubší mozkové struktury anebo tzv. theta-burst stimulation, jež redukuje čas nutný k aplikaci z původních 20-45 min na 1-3 minuty, při stimulaci tří 50 Hz pulzů každých 200 ms. Je minimálně stejně účinná a snášená jako standardní rTMS.

Pokusem o alternativu k ECT je magnetická záchvatová terapie (MST), využívající princip rTMS k indukci konvulzí, o níž se mimo jiné předpokládá, že bude mít méně kognitivních nežádoucích účinků. Přes slibná data zůstává zatím metoda kvůli nedořešeným technologickým překážkám stále jen převážně experimentální.

Staronovou, jednoduchou a široce dostupnou metodou je stimulace kortexu pomocí stejnosměrného proudu (tDCS). Její princip spočívá ve vysílání slabého stejnosměrného proudu z baterie mezi dvě elektrody (anoda a katoda), které se přikládají k hlavě. Metoda má široké uplatnění u mnoha stavů, od bolesti přes pohybové poruchy, afázii, roztroušenou sklerózu, epilepsii, závislosti, kognitivní poruchy, deprese až po refrakterní sluchové halucinace. Pro léčbu deprese existuje konsenzus doporučující aplikaci anody nad levým DLPFC a katody nad pravým orbitofrontálním kortexem. Dosavadní data a analýzy studií i kazuistik ukazují na dobrou snášenlivost tDCS s minimem nežádoucích účinků a střední klinický antidepresivní účinek (srovnatelný s rTMS), nikoliv však u rezistentní deprese. Stimulace tDCS byla v kontrolovaných studiích účinnější než placebo (NNT pro odpověď 7, NNT pro remisi 9).

Nejinvazivnějšími metodami jsou stimulace bloudivého nervu, vagová stimulace (VNS) a hluboká mozková stimulace (DBS). Principem obou metod je implantace podkožního stimulátoru, který podle nastavených parametrů vysílá elektrické impulzy do cílových struktur. V případě VNS jsou elektrody uchyceny na krku k vzestupnému raménku nervu vagu. VNS byla po prvních optimistických výsledcích, jež vyplynuly z metodologicky nekonzistentních studií, rychle schválena k léčbě rezistentní deprese v Evropě i zámoří. V současnosti je její dlouhodobé antidepresivní působení hodnoceno s jistou mírou skepticismu.

Zavedení DBS do psychiatrie, podobně jako VNS, vycházelo z prvních náhodných zpráv o změnách nálady vyprovokovaných stimulací, depresích i mániích u pacientů s primárními poruchami hybnosti bez psychiatrické anamnézy. Jedná se stále o experimentální metodu. Celkový počet stimulovaných subjektů v dosud publikovaných pracích je dnes několik desítek. Podstatou DBS je chirurgický zákrok, při kterém jsou do cílových oblastí mozku stereotakticky implantovány elektrody. Stimulátor vysílá impulzy k elektrodám přes jedno nebo dvě vedení uložená v podkoží k úchytným místům na kalvě. Párové elektrody obsahují několik kontaktních míst rozložených za sebou tak, aby pokryly další části cílové anatomické oblasti. Stereotaktické techniky s využitím zobrazovacích metod, navigačního počítače a atlasů umožňují zacílit jakoukoliv intrakraniální strukturu s milimetrovou přesností. Programovatelná kontaktní místa na elektrodách dovolují úpravu stimulace v různých anatomických oblastech.

Výzkumné skupiny zkoumající antidepresivní účinky DBS implantují elektrody do několika odlišných oblastí, jež jsou však všechny součástí patofyziologických okruhů regulujících náladu: subgenuální kortex přední cinguly, specificky Brodmannova area 25, dále to je nucleus accumbens nebo ventrální capsula a ventrální striatum, případně přední raménko capsula interna. V otevřených i kontrolovaných sledováních, využívajících buď paradigma střídání fází zapnuto/vypnuto, anebo kde jako placebo slouží neúčinná shamová stimulace, jsou výsledky vesměs pozitivní. Klinický efekt je rovněž doprovázen neurobiologickými změnami, které představují markery změny afektivity a které lze vizualizovat funkčními zobrazovacími metodami, například specifickým snížením aktivity v předním cingulu. Kromě zmíněných neurostimulačních metod se objevují i nové způsoby neuromodulace. Nedávno byly například publikovány první práce s použitím externí stimulace nervu trigeminu (eTNS) u depresivních pacientů nebo přímá a nepřímá prefrontální korová stimulace.

Depresivní porucha patří mezi nejčastější a svými negativními důsledky i nejdražší duševní nemoci vůbec. Lze si jen přát, aby pokroky ve výzkumu neurobiologie depresivní poruchy brzy přinesly ovoce v podobě dalších účinných a bezpečných léčebných modalit, které posílí naše stávající terapeutické armamentárium.

O autorovi| Národní ústav duševního zdraví, Klecany, 3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze

Nové poznatky v neurobiologii a v léčbě deprese
Ohodnoťte tento článek!
1.5 (30%) 2 hlas/ů