Novinky v léčbě hyperlipidemií a dyslipidemií

KARDIOMETABOLICKÝ SYNDROM

Lipidy modifikující terapie přitahuje pozornost odborné veřejnosti již dlouho. Není divu – zájem o tuto tématiku podporují pravidelně nová pozorování příznivých i méně žádoucích vlivů strategií ovlivňování hladin sérových lipidů a lipoproteinů.

Příliv nových informací a zejména fakt, že snížení koncentrací aterogenních lipoproteinů představuje nadále jedno z nejúčinnějších opatření v prevenci a léčbě aterotrombotických cévních příhod, zdůvodňují trvající zájem odborníků a přitahují pozornost laické veřejnosti. V poslední době se oblast lipidologie dostává ještě více do popředí, protože po delší odmlce přicházejí nové možnosti ovlivnění poruch lipidového metabolismu, často se zcela novými mechanismy působení.

Nefarmakologická léčba dyslipidemie

Často považujeme úpravu jídelníčku a zvýšení pohybové aktivity za nedostatečně účinné, zejména ve srovnání s efekty léčiv. Přesto na dodržování režimových opatření trváme u všech pacientů.
V posledních doporučeních pro léčbu dyslipidemie z pera evropských společností najdeme přehled nejčastěji zmiňovaných intervencí a jejich významu pro navození žádoucích změn lipidového spektra, které shrnuje tab. 1.
Režimová opatření mají řadu výhod – ovlivňují kromě hladin sérových lipidů i ostatní parametry KV rizika, nemají nežádoucí účinky a nemusíme se při jejich dodržování bát lékových interakcí. Fakt, že úprava stravovacího režimu má velký význam, dokumentovala názorně v nedávné době španělská studie PREDIMED. Ta jasně ukázala, že obohacení diety o olivový olej (zdroj mononenasycených mastných kyselin) a ořechy (zdroje vícenenasycených mastných kyselin, včetně třídy omega-3) snižuje výskyt komplikací aterosklerózy o 30 %. Souhrnně můžeme říci, že ani v kontextu novinek, které rozšíří možnosti léčby dyslipidemií v nejbližší době, neztratí režimová opatření nic na své důležitosti a budeme se je nadále snažit prosadit u našich pacientů. A to i u těch, kteří musí k dosažení léčebných cílů být léčeni i farmakologicky.

Farmakologická léčba dyslipidemie dnes

Zvýšená hladina LDL-cholesterolu (LDL-c) v séru je po právu označována za hlavní „hnací motor“ aterosklerotických cévních změn. Snižování LDL-c představuje hlavní cíl léčby dyslipidemie. Hlavním prostředkem dosahování stále ambicióznějších cílových hodnot LDL-c, které pro kategorii nejvyššího KV rizika posunuly poslední revize doporučených postupů na úroveň 1,8 mmol/l, zůstávají statiny. Tato léková skupina patří k nejúspěšnějším léčivům vůbec a není divu, že v Česku statiny užívá více než 900 tisíc nemocných. V článku o novinkách v oblasti hypolipidemické léčby se podrobněji mnohokrát popsaným statinům věnovat nebudeme. Připomeňme však, že i další, „starší“ hypolipidemika stále mají své místo.
Fibráty dnes používané hlavně v kombinaci se statiny ke snížení reziduálního rizika (tj. rizika cévní příhody u pacienta správně léčeného statinem) nacházejí i nové uplatnění. Zjistilo se totiž, že fenofibrát má příznivý vliv na průběh mikrovaskulárních komplikací diabetu. Zajímavé je, že tento vliv nezprostředkovávají změny sérových lipidů, ale jde o tzv. „mimolipidový“ účinek – potlačení novotvorby cév, snížení aktivity zánětu, snížení oxidačního stresu a další mechanismy.
Statiny zůstávají základem léčby, k němuž v některých případech hledáme vhodné přídavky umožňující další snížení koncentrací LDL-cholesterolu. Ideálním doplňkem z tohoto hlediska se jeví ezetimib – selektivní blokátor absorpce cholesterolu ze střeva. Po přidání ezetimibu ke statinu můžeme očekávat snížení LDL-c o dalších 20 %. Význam a častost použití ezetimibu bude pravděpodobně stoupat, protože na sklonku roku 2014 byla publikována zpráva z rozsáhlé studie IMPROVE-IT, která prokázala další zlepšení prognózy nemocných léčených kombinací statinu s ezetimibem ve srovnání s monoterapií statinem.
Podobně jako v oblasti arteriální hypertenze či diabetologie se i léčba dyslipidemie ubírá směrem ke kombinační léčbě – dnes kombinujeme statiny s ezetimibem či fibráty, máme k dispozici i první fixní kombinace. Možnosti kombinací se budou v brzké době zásadně rozšiřovat.

Farmakologická léčba dyslipidemie zítra

Výzkum nových možností ovlivnění poruch lipidového metabolismu v posledních letech nabídl mnoho zajímavých konceptů. Některé z nich se ukázaly jako slepé cesty – připomeňme například tyreomimetika, látky působící na jaterní buňku podobně jako hormony štítné žlázy, které se nedostaly do klinického použití pro řadu nežádoucích účinků. Další nová léčiva své místo v terapii dyslipidemií hledají. Inhibitory cholesteryl-ester transferázového proteinu (CETP), tzv. cetrapiby, mají cestu zvláště trnitou. Přestože jejich působením stoupá významně HDL-cholesterol a příznivě se mění i další lipoproteinové třídy, dva reprezentanti této nové třídy léčiv již skončili klinické testování nezdarem. Ve fázi klinických studií zůstávají ještě dva zástupci – anacetrapib a evacetrapib, jejichž farmakologické vlastnosti se liší od dvou dříve zkoumaných zástupců (vyšší stupeň inhibice CETP, výraznější elevace HDL-c při léčbě). Trvá tedy naděje, že by inhibice CETP mohla přispět nejen ke zlepšení lipidogramu, ale především k poklesu kardiovaskulárního rizika.

Inhibitory MTTP

Inhibitory mikrozomálního triglyceridy transferujícího proteinu (MTTP) jsou dalším možným směrem ovlivnění dyslipidemie. Aktuálně máme k dispozici pouze jediného zástupce – lomitapid.
Připomeňme, že v terapii DLP byly inhibitory MTTP testovány ještě v předstatinové éře, ale právě statiny vytlačily tyto molekuly zcela na okraj zájmu. Bylo to zejména pro spektrum nežádoucích účinků zahrnujících pravidelně se vyskytující dyspepsii, hepatopatii a rozvoj jaterní steatózy. S ohledem na mechanismus účinku (zabránění tvorby lipoproteinů) představuje lomitapid nadějnou možnost ovlivnění lipidogramu a cévního rizika (nejen) u homozygotů familiární hypercholesterolemie. Právě u těchto jinak velmi obtížně léčitelných nemocných klesají při použití lomitapidu koncentrace LDL-c o 50 % a koncentrace apolipoproteinu B o 55 % za současné redukce triglyceridemie až o 65 %. Lomitapid je schválen evropskými i severoamerickými autoritami k léčbě homozygotů familiární hypercholesterolemie a je dostupný i v České republice.

Parenterální léčba dyslipidemie

I v oblasti ovlivnění lipoproteinového metabolismu se v posledních letech začala uplatňovat cílená terapie založená na biotechnologickém přístupu. Množství možností se rozšiřuje a nemine měsíc, abychom se nedozvěděli výsledek další z řady probíhajících studií v této oblasti. Vybrané možnosti cílené terapie DLP uvádí tab. 2.

Protilátky proti PCSK9

Největší pozornost dnes přitahuje klinický vývoj inhibitorů proteinu PCSK9. Tato nová hypolipidemika charakterizuje neuvěřitelná účinnost a dobrá tolerance. Jedná se o monoklonální protilátky proti PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9). Vazba PCSK9 na LDL receptor v buňce brání normálnímu průběhu recyklace receptoru a jeho zpětnému vystavení na plasmatické membráně. Interakce PCSK9 s LDL receptorem vede k degradaci receptoru a v konečném důsledku ke snížení počtu funkčních receptorů na buněčné membráně, což vede k vzestupu hladiny LDL-c.
Ve třetí fázi klinického vývoje jsou tři zástupci: alirokumab, evolokumab a bokocizumab.
Monoklonální protilátky proti PCSK9 nebo také PSCK9 inhibitory mají několik zajímavých společných vlastností. Konzistentně snižují hladiny LDL-c o 30–60 %. Jsou obecně velmi dobře tolerovány a výskyt nežádoucích účinků se zatím zdá být podobný jako v placebových větvích výše citovaných studií. Problémem není ani subkutánní forma podání, naopak se zdá, že řada pacientů by dokonce preferovala možnost aplikace v intervalu 1krát za 14–30 dnů před každodenním podáváním tablet. PCSK9 inhibitory mají také pozoruhodně uniformní a výrazný účinek na snižování hladin LDL-cholesterolu. Ve studiích jsou většinou přidávány ke standardní terapii včetně maximální nebo maximálně tolerované LDL-c snižující léčbě. Zajímavý je pohled na srovnání hypolipidemické účinnosti evolokumabu podávaného v monoterapii a v kombinaci se statinem v základní a maximální dávce, případě s přidáním ezetimibu. Další společnou vlastností monoklonálních protilátek proti PCSK9 je významné snížení plasmatické koncentrace Lp(a) provázející jejich podávání. Mechanismus tohoto účinku nebyl vysvětlen, ale poklesy hladin Lp(a) o více než třetinu výchozích hodnot budou jistě důležitou součástí mozaiky vaskuloprotektivních vlastností těchto nových terapií.

Shrnutí

Oblast lipoproteinového metabolismu se dostala do centra pozornosti nejen výzkumníků, ale také farmaceutických a zejména biotechnologických společností. Jsme svědky neuvěřitelně rychlého přechodu od objevu nových mechanismů a faktorů ovlivňujících metabolismus lipoproteinů po vývoj látek, které jejich funkci modulují. Naplní-li se očekávání založená na dosavadních výsledcích zkoušek i patofyziologických představách o roli lipoproteinů v aterogenezi, věřme, že se díky novým terapiím otevře nemocným další možnost snížení kardiovaskulárního rizika.

Tab. 1 Přehled hlavních dietních doporučení pro prevenci KV onemocnění

Jak snížit celkový Očekávatelný
a LDL-cholesterol? efekt Jak snížit triglyceridy?
Snížit příjem nasycených
(živočišných) tuků* +++ Snížit nadměrnou hmotnost
Snížit tuků příjem tzv. trans +++ Snížit příjem alkoholu
Snížit cholesterolu konzumaci ++ Snížit cukrů příjem (sacharidů) jednoduchých
Zvýšit vlákniny konzumaci ++ Zvýšit fyzickou aktivitu
Používat potraviny
obohacené steroly rostlinnými +++ Snížit sacharidů konzumaci (polysacharidů) složitých
Zařadit sojové produkty do jídelníčku + Používat omega-3 doplňky mastných s obsahem kyselin
Snížit tělesnou nadměrnou hmotnost + Nahradit (nenasycenými živočišné) nasycené tuky (rostlinnými)

Očekávatelný Jak zvýšit Očekávatelný
efekt HDL-cholesterol? efekt
+++ Snížit příjem trans tuků +++
+++ Zvýšit fyzickou aktivitu +++
+++ Snížit tělesnou hmotnost ++
Nahradit sacharidy v dietě
++ nenasycenými (rostlinnými) ++
tuky
++ Mírně konzumovat alkohol ++
++ Preferovat obsahem vlákniny potraviny s vysokým +
+ Snížit polysacharidů konzumaci monoa +

živočišné tuky rybího původu jsou prospěšné a jejich příjem by měl být zvyšován

Tab. 2 Mechanismy účinku a cílové molekuly cílené terapie DLP

Účinek Cílové molekuly
antisense terapie apo B (mipomersen) apo CIII apo (a) PCSK9 CETP
monoklonální anti-PCSK9 (evolokumab, anti-IL 12 anti-IL 6 anti-VEGF
protilátka alirokumab, bokocizumab)
genová terapie alipogene tiparvovec – léčba LPL deficience
vakcinace proti AFFITOPE anti PCSK9 vakcína
ateroskleróze

apo B – apolipoprotein B; apo CIII – apolipoprotein CIII; apo (a) – apolipoprotein (a); PCSK9 – proprotein konvertáza subtilisin/
kexin typu 9; IL 12 – interleukin 12; IL 6 – interleukin 6; VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor; LPL – lipoproteinová
lipáza

O autorovi| Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph. D., Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha

Změna hladin LDL-cholesterolu ve srovnání se vstupními koncentracemi při podávání evolokumabu ve studii DESCARTES (týden 12 a týden 52)

Ohodnoťte tento článek!