Novinky v pneumoonkologii na XVIII. hradeckých pneumologických dnech

V rámci celostátní konference XVIII. hradecké pneumologické dny, jež se konala 11. a 12. dubna 2014 a jejímž pořadatelem byly Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové a Česká asociace sester, proběhl také blok onkologických sympozií.

Historie a současnost léčby NSCLC

Na téma „Co může pneumoonkologické centrum nabídnout pacientům s karcinomem plic?“ hovořil doc. MUDr. František Salajka z Plicní kliniky LF UK a FN Hradec Králové. „Pneumoonkologická centra splňují deklarovaná kritéria komplexních onkologických center, do nichž je soustředěna nejnákladnější a nejnáročnější léčba včetně terapie cílené. Tato centra jsou oprávněna i k podávání cílené léčby u nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer, NSCLC),“ sdělil přednášející úvodem.

Následně shrnul výskyt a historii léčby karcinomu plic: „Do roku 1898 bylo popsáno 140 případů. Od 50. let 20. století docházelo k prvním léčebným pokusům s protinádorovou chemoterapií. Do roku 1970 neexistovala standardní léčebná doporučení pro 1. linii léčby karcinomu plic. Střední doba přežití v té době činila 2 až 4 měsíce. V letech 1970–1980 byly do 1. linie léčby pokročilého NSCLC zavedeny režimy s cisplatinou. Střední doba přežití se tehdy pohybovala mezi 6 a 8 měsíci. Od roku 1990 se do 1. linie léčby NSCLC zaváděly platinové dublety s paklitaxelem, gemcitabinem a docetaxelem. V roce 2002 chemoterapie v 1. linii léčby NSCLC v účinnosti kulminovala, doba přežití již činila 8 až 10 měsíců. K dispozici byla postupně nová účinnější cytostatika (například pemetrexed) a nové způsoby léčby, které ale přinášely i jiné vedlejší účinky, až postupně obohatila spektrum terapeutických metod cílená biologické léčba.“ Docent Salajka dále vysvětlil rozdíly mezi standardní chemoterapií a cílenou (biologickou) léčbou nádorů. „Vyšší účinnosti se docílí kombinací obou typů terapie, je však nutné mít na zřeteli bezpečnostní profil podávaných léčiv,“ podotkl.

Zastavil se rovněž u cílů biologické léčby – receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR), respektive tyrosinkinázových inhibitorů (TKi) EGFR (erlotinib, gefitinib a afatinib), inhibitoru kinázy anaplastického lymfomu (ALK), jímž je crizotinib, a inhibitoru receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGFR), tedy nintedanibu (jenž je nyní ve stadiu klinického testování). Autor sdělení zmínil také význam angiogeneze pro progresi nádoru a možnosti její inhibice bevacizumabem (monoklonální protilátka vůči VEGF). Všechny uvedené léky jsou určeny výhradně pro léčbu v centrech komplexní onkologické péče.

Závěrem přednášející přehledně shrnul současné i budoucí možnosti léčby nemalobuněčného karcinomu plic.

Testování na přítomnost mutace EGFR

K rozhodnutí o typu biologické léčby je také nezbytné testování nádoru na přítomnost mutace genu EGFR (receptoru epidermálního růstového faktoru), což bylo mj. námětem sdělení MUDr. Leony Koubkové z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, která se věnovala současné praxi nasazování cílené léčby nemalobuněčného karcinomu plic.

Jak v úvodu sdělila, NSCLC představuje široké spektrum geneticky odlišných typů. Mezi prediktory odpovědi na biologickou cílenou léčbu NSCLC patří zejména histologie potvrzující neskvamózní karcinom plic, dále mutace genu EGFR, zvýšená exprese proteinu ALK (kinázy anaplastického lymfomu) a další faktory. Běžné klinické charakteristiky nemocných s NSCLC s mutací EGFR, které predikují dobrou odpověď na léčbu, jsou histologický typ adenokarcinom, ženské pohlaví, asijská rasa a nekuřáctví. Výběr nemocných pro identifikaci mutace EGFR pouze na základě těchto klinických charakteristik však není vhodný, neboť výrazná část nemocných může mít přítomnou mutaci EGFR bez ohledu na přítomnost těchto typických klinických faktorů. V klinické praxi se používají následující TKi EGFR: gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva) a nově také afatinib (Giotrif).

„U bělošské populace se mutace v genu pro EGFR vyskytuje v 10 až 15 procentech. V preselektované populaci vybrané podle nejlepších klinických kritérií jako například ve studii IPASS (asijská rasa, adenokarcinom, nekuřák nebo lehký ex-kuřák a zejména ženské pohlaví) může být mutace EGFR přítomná až u 60 procent nemocných. K rozhodnutí o léčbě je tedy nezbytné testování nádoru na přítomnost mutace EGFR.“ uvedla MUDr. Koubková.

Molekulární biologie EGFR ukazuje, že jeho gen je lokalizován na 7. chromozomu, tyrosinkinázová (TK) doména je kódována v exonech 18–21. EGFR hraje důležitou roli v signálních drahách nádorových buněk. Prostřednictvím něj se aktivují intracelulární signály, TKi EGFR pak blokují vazbu ATP a brání aktivaci TK domény. Odpovědí buňky na signály jsou buněčná proliferace, metastazování, angiogeneze a inhibice apoptózy. Ve srovnání s wild-type EGFR je u EGFR mut+ menší síla vazby ATP na TK části domény EGFR a vyšší síla vazby této domény s TKi EGFR. Následkem toho je u EGFR mut+ vyšší citlivost TKi EGFR než u wild-type EGFR.

Výsledky studií

V současnosti jsou k dispozici výsledky studií IPASS (gefitinib) a OPTIMAL (erlotinib). Prognostická a prediktivní hodnota EGFR mut+ byla u gefitinibu potvrzena studiemi IPASS (asijská populace) a IFUM (bělošská populace). Gefitinib v 1. linii léčby u pacientů s prokázanou aktivační mutací EGFR dosáhl významně delší doby přežití bez progrese (PFS) než při užití konvenční chemoterapie, výrazně zlepšil léčebnou odpověď a prodloužil délku terapie. Z výsledků studie EURTAC vzešla indikace také pro 1. linii léčby erlotinibem u nemocných s NSCLC a aktivačními mutacemi genu EGFR. Studie hodnotila erlotinib vs. chemoterapii v 1. linii léčby bělošských pacientů s pokročilým NSCLC nesoucím aktivační mutaci EGFR. Ve srovnání se standardní chemoterapií v této studii erlotinib prokázal signifikantní prodloužení PFS u pacientů s NSCLC s aktivační mutací EGFR.

Mechanismus vzniku rezistence vůči TKi EGFR

Kdy je nejlepší doba pro nasazení TKi EGFR u EGFR mut+ NSCLC? Podle doktorky Koubkové není významný rozdíl v parametru celkového přežití (OS) podle linií léčby, avšak TKi EGFR v 1. linii ve srovnání s chemoterapií zlepšují kvalitu života.

V této souvislosti přednášející dále shrnula současné zkušenosti s léčbou NSCLC pomocí TKi EGFR: „Ve srovnání s chemoterapií se ukazuje jednoznačný prospěch TKi EGFR v 1. linii u EGFR mut+ NSCLC. Dochází k významnému prodloužení PFS, léčba je účinnější a méně toxická, perorální podávání je praktické a dochází k celkovému zlepšení kvality života. Test mutace EGFR by měl být proveden před nasazením 1. linie léčby NSCLC, aby umožnil správnou terapeutickou rozvahu. Biologická léčba je lépe tolerovaná, měla by mít přednost před chemoterapií. Musíme vědět, které mutace jsou rezistentní a které senzitivní k léčbě.“ Jako nový účinný ireverzibilní blokátor skupiny ErbB (HER) receptorů s vysokým potenciálem účinnosti se podle MUDr. Koubkové ukazuje perorálně podávaný afatinib. Je aktivní i u NSCLC s EGFR TK mutací T790M, která je rezistentní vůči dosud standardně užívaným (reverzibilním) TKi EGFR (erlotinib, gefitinib).

Přednášející také vysvětlila nejčastější mechanismus vzniku rezistence vůči TKi EGFR. Podle jejích slov získaná mutace T790M tvoří 49–68 % případů získané rezistence. Receptor s mutací T790M je schopen kinázové aktivity i s navázaným inhibitorem (erlotinib a gefitinib). Dalšími příčinami rezistence vůči TKi EGFR jsou mj. amplifikace MET (v méně než 10 % případů) nebo transformace do malobuněčného karcinomu plic (small cell lung cancer, SCLC, 3–14 % případů). Při progresi onemocnění je proto vždy vhodná rebiopsie.

Doktorka Koubková zdůraznila důležitost testování pacientů. Kdy, co a koho testovat? „Určitě pacienty s NSCLC, je-li stanovena morfologická diagnóza histologicky nebo cytologicky. Mutace lze testovat v histologických i cytologických vzorcích. Jakýkoli materiál vhodný pro morfologickou diagnózu je vhodný i pro molekulárně genetické vyšetření, základem je kvalitní DNA v dostatečném množství. Testuje se přítomnost somatických mutací v exonech 18–21 genu EGFR, přestavba genu ALK, u NSCLC fúze nejčastěji EML4/ALK,“ uvedla autorka sdělení. Zmínila také guidelines v „Modré knize“ vypracované Českou onkologickou společností ČLS JEP.

Závěrem přednášející apelovala na pneumology, aby věnovali pozornost zejména nekuřákům, a zdůraznila nutnost patologického a molekulárně genetického vyšetření. Základem úspěchu léčby je, aby byl pacient vždy odeslán do specializovaného pneumoonkologického centra v době, kdy je bez významných klinických omezení, neboť tento krok jednoznačně koreluje s přínosem léčby.

Novinky v pneumoonkologii na XVIII. hradeckých pneumologických dnech
Ohodnoťte tento článek!