NOVOROČNÍ PŘÍLOHA: Co přinesl rok 2013 našim pacientům: vybrané novinky nejen z oblasti klinických studií

KARDIOLOGIE

Rok 2013 znamenal nástup nových antikoagulačních perorálních léků do širší klinické praxe u nemocných s fibrilací síní bez chlopenní vady. Po několika desetiletích absolutní nadvlády jednoho léku v této indikaci přicházejí nové preparáty s rychlejším nástupem účinku, bezpečnější, s lépe předvídatelným účinkem a jednodušším vedením léčby. Tím se i zvyšuje jejich dostupnost pro více nemocných. Vzhledem k vysokému počtu nemocných s touto arytmií a k riziku embolizační příhody, zejména mozkové, je tato změna velmi významná.

Studie HPS2-THRIVE ukončila mnohaletou jednoduchou představu o „hodném“ (HDL) a „špatném“ (LDL) cholesterolu implikující přidání preparátu zvyšujícího HDL ke stávající hypolipidemické léčbě statiny pro dosažení lepších výsledků. Přidání niacinu (zvyšujícího HDL) ke statinu v této studii s více než 25 tisíci pacienty nevedlo ke snížení počtu cévních příhod oproti podávání samotného statinu.

Když už jsme u aterosklerózy, velmi zajímavá studie byla publikovaná v dubnu 2013 v časopisu Lancet. Ve studii Horus (podle starověkého egyptského boha) autoři provedli celotělový CT scan u 137 mumií ze 4 geograficky různých populací zahrnujících více než 4 tisíce let s cílem zhodnotit výskyt aterosklerózy. Kalcifikované pláty v různých cévních povodích nalezli u 34 % mumií s průměrnou dobou úmrtí 43 let. Studie nám ukazuje, že ateroskleróza se běžně vyskytovala i v předindustriální éře lovců-sběračů a je nedílnou součástí stárnutí člověka.

Studie Echo-CRT změní dosavadní doporučené postupy u nemocných se systolickým srdečním selháním a indikací k srdeční resynchronizační léčbě (CRT). Studie ukázala, že u těchto nemocných s délkou trvání QRS komplexu pod 130 ms a prokázanou dyssynchronií podle echokardiografického vyšetření CRT nejen že nepřináší prospěch, ale může i zhoršit výsledky z hlediska mortality. Studie tak přispěje k lepší selekci nemocných k CRT, a to z jednoduchého a široce dostupného vyšetření – 12svodového EKG.

Odkazy:

Nové antikoagulační léky: European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–651.
Studie Horus: Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations. Lancet 2013; 381: 1211–1222.
Studie HPS2-THRIVE: American College of Cardiology (ACC) 2013 Scientific Sessions. San Francisco; březen 2013.
Studie Echo-CRT: Cardiac-Resynchronization Therapy in Heart Failure with a Narrow QRS Complex. New Eng J Med 2013; 369: 1395–1405.

doc. MUDr. Jiří Kettner, CSc., FESC zástupce přednosty Kliniky kardiologie IKEM

ONKOLOGIE

Klinická onkologie v současné době představuje nejdynamičtěji se rozvíjející obor interny. Rovněž v roce 2013 se objevily nové léky, které zcela zásadním způsobem změnily léčebný postup u nádorových onemocnění. Těchto látek je více, než je možno shrnout v tomto krátkém sdělení. Jako příklady u onemocnění, kde byly dosavadní možnosti léčby dosud omezené, však lze uvést zejména následující.

Pertuzumab a trastuzumab emtansin u karcinomu prsu: V léčbě HER-2 pozitivního karcinomu prsu se objevily hned dva nové účinné léky, pertuzumab a trastuzumab emtansin (T-DM1). Ty se ukázaly jako aktivní u HER-2-pozitivního karcinomu prsu v léčbě metastatického onemocnění v první i dalších liniích léčby. V letošním roce byla publikována analýza celkového přežití ve studii CLEOPATRA, která prokazuje, že přidání pertuzumabu, další monoklonální protilátky cílící na onkoprotein HER-2, ke kombinaci trastuzumabu a docetaxelu statisticky významně prodlužuje celkové přežití nemocných (3leté přežití 66 vs. 50 %).

Regorafenib v léčbě kolorektálního karcinomu a GIST: Regorafenib, nízkomolekulární inhibitor receptorových tyrosinkináz, zejména receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), se ukázal jako účinný u nemocných po selhání předchozí léčby hned ve dvou indikacích. Ve studii CORRECT vedlo podání regorafenibu k prodloužení celkového přežití u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem po selhání několika linií léčby. Rovněž ve studii GRID vedlo podání regorafenibu k prodloužení doby přežití bez progrese u nemocných s metastatickým gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST) po selhání předchozích linií léčby s imatinibem a sunitinibem.

Nab-paklitaxel u metastatického karcinomu pankreatu: Přidání paklitaxelu vázaného na albumin (nab-paklitaxel) ke gemcitabinu vedlo k významnému prodloužení celkového přežití u nemocných s metastatickým karcinomem pankreatu.

Ramucirumab v léčbě karcinomu žaludku: Podání ramucirumabu, monoklonální protilátky vůči VEGFR2, vedlo k významnému prodloužení přežití u nemocných s metastatickým karcinomem žaludku po selhání předchozí léčby. Karcinom žaludku se tak stává dalším onemocněním, u kterého je prokázána účinnost cílené léčby, konkrétně zaměřené na vaskulární endoteliální růstový faktor.

Nivolumab v léčbě maligního melanomu: Podání nivolumabu, monoklonální protilátky vůči programmed death receptor-1 (PD-1), vede k aktivaci imunitního systému. Tento lék se ukazuje být účinným zejména v kombinaci s dalším léčivem stimulujícím imunitní systém – ipilimumabem. U nemocných s metastatickým maligním melanomem vedlo podání kombinace nivolumabu a ipilimumabu k odpovědi u 65 % nemocných, odpověď byla ve většině případů po dobu sledování trvalá. Nivolumab je rovněž zkoušen u dalších onemocnění, například u karcinomu ledviny.

prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph. D. přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc vědecký sekretář České onkologické společnosti ČLS JEP

UROLOGIE

V urologii jsme v roce 2013 zaznamenali řadu novinek v oblasti medikamentózní léčby karcinomu prostaty. Na našem trhu se objevil LHRH antagonista degarelix, který rozšířil spektrum primární hormonální léčby, nebo inhibitor RANK ligandu denosumab přinášející účinnou prevenci kostních komplikací u nemocných s kostními metastázami. Byly rovněž prezentovány výsledky řady studií v léčbě kastračně refrakterního karcinomu (CRPC). Týkalo se to nových linií hormonální léčby, jako je enzalutamid nebo abirateron, respektive alfazářiče radium-223. Tyto léky již prošly schválením Evropské lékové komise pro příslušné fáze onemocnění a postupně přicházejí nebo budou přicházet na náš trh.

V oblasti operační léčby karcinomu prostaty byla prezentována data potvrzující přínos radikální prostatektomie u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu, respektive výsledky moderních metod provedení, jako je využití robotické technologie.

Diagnostiku a endoskopickou léčbu nádorů měchýře by měl zpřesnit nově registrovaný hexylester 5-ALA umožňující fluorescenční diagnostiku.

V oblasti funkční urologie je třeba zmínit selektivního beta-3-agonistu mirabegron, který přináší nový způsob terapie hyperaktivního močového měchýře.

Česká urologie letos zaznamenala i diplomatický úspěch, když se jí podařilo získat pořádání mezinárodní konference ESOU EAU (sekce onkourologie Evropské urologické společnosti) na leden 2014 do Prahy.

prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc. přednosta Urologické kliniky 2. LF UK a FN Motol předseda České urologické společnosti ČLS JEP

NEFROLOGIE

V oblasti klinické nefrologie je několik důležitých průlomů. Prvním je lepší dostupnost biologické léčby pro pacienty s vaskulitidou a lupusem, dále byla publikována data první velké klinické studie prokazující zpomalení progrese cyst u pacientů s polycystickými ledvinami, další studie prokázala lepší prognózu pacientů léčených hemodiafiltrací ve srovnání se standardní hemodialýzou.

Rituximab u AAV: Po více než 40 let byl standardní indukční léčbou ANCA-asociované vaskulitidy (AAV) cyklofosfamid v kombinaci s kortikosteroidy. Dvě nedávno publikované randomizované kontrolované studie – RAVE a RITUXVAS – ovšem ukázaly, že jeden cyklus léčby rituximabem má u AAV stejný efekt jako 18měsíční standardní indukční a udržovací léčba. U pacientů s relapsem AAV byl rituximab dokonce účinnější. Na základě těchto studií byl proto registrován v USA i Evropě k indukci remise u pacientů se závažnou formou AAV. Další studie přinesou upřesnění indikací a způsobu podávání rituximabu (zejména udržovacího režimu a jeho délky), eventuálně ukáží bezpečnost a účinnost dalších biologických léků

Tolvaptan u ADPKD: Průlom v terapii polycystické choroby ledvin autozomálně dominantního typu (ADPKD) přinesla studie s tolvaptanem. Pacienti s tímto onemocněním tak snad budou mít konečně k dispozici cílenou léčbu této nejčastější dědičné choroby ledvin, která je čtvrtou nejčastější příčinou selhání ledvin u dospělých. Ke klinickým projevům ADPKD patři arteriální hypertenze, močové infekce, nefrolitiáza, hematurie a akutní či chronické bolesti beder nebo břicha.

Výsledky 3leté multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie TEMPO prokázaly pozitivní účinek tolvaptanu na růst cyst u pacientů s ADPKD. Po 36 měsících došlo k významnému zpomalení progrese objemu polycystických ledvin, zpomalení poklesu renální funkce a nižšímu výskytu komplikací tohoto onemocnění. Z podávání tolvaptanu nejvíce profitovali pacienti ve věku nad 35 let, s velkým objemem ledvin a hypertenzí.

HDF versus HD: Podle retrospektivních studií snižuje on-line hemodiafiltrace (HDF) ve srovnání se standardní hemodialýzou (HD) mortalitu pacientů s chronickým selháním ledvin. Studie ESHOL je první prospektivní randomizovanou kontrolovanou studií, která u dialyzovaných pacientů prokázala příznivý vliv vysoce účinné postdiluční on-line HDF na celkovou mortalitu. Online HDF by se tak u dialyzovaných pacientů mohla stát metodou první volby.

prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FASN přednosta Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze místopředseda České nefrologické společnosti

DIABETOLOGIE

Nejdůležitější událostí roku 2013 v české diabetologii bylo dokončení procesu schvalování Národního diabetologického programu, který vytvořila Česká diabetologická společnost ČLS JEP a Diabetická asociace ČR ve spolupráci se Společností všeobecného lékařství. Program byl podpořen laickými organizacemi a řadou dalších odborných společností. Proces přijímání vyvrcholil deklarováním osobní záštity ministra zdravotnictví MUDr. Martina Holcáta.

Nejočekávanější novinkou byla nová skupina antidiabetik – glifloziny. První z této skupiny, dapagliflozin, byl registrovaný v Evropě, v USA je registrovaný kanagliflozin. Glifloziny inhibují SGLT2 – transportéry glukózy v ledvinách, v důsledku čehož navozují glykosurii. Výsledkem je zlepšení kompenzace diabetu, redukce hmotnosti (ztráta energie) a snížení krevního tlaku. V České republice se v současnosti jedná o úhradě.

Velmi očekávané byly výsledky dvou velkých studií s gliptiny – inhibitory DPP4, které hodnotily kardiovaskulární bezpečnost. První, s názvem SAVORTIMI 53, byla realizována se saxagliptinem. Studie odpovídá fázi IV, základní dávkou bylo 5 mg saxagliptinu. Randomizováno bylo 16 492 osob se známým diabetem 2. typu, které měly vysoké riziko kardiovaskulární příhody nebo tuto příhodu měly v anamnéze. Během sledovaného období (medián 2,1 roku) činila incidence velkých kardiovaskulárních příhod (kompozitní primární endpoint – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) 7,3 % v aktivně léčené větvi a 7,2 % ve větvi placebové (p = 0,99 pro superioritu, p < 0,001 pro noninferioritu). Ve skupině léčené saxagliptinem byl glykovaný hemoglobin na konci nižší o 0,3 % v porovnání s placebem, tomu odpovídala mírně nižší glykemie nalačno. Ve skupině s aktivní medikací saxagliptinem bylo zaznamenáno o 27 % více hospitalizací pro srdeční selhání.

Druhá studie, EXAMINE, byla primárně noninferioritní, randomizováni byli pacienti s diabetem 2. typu, již měli v anamnéze recentní hospitalizaci pro akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris. Randomizováno bylo 5380 osob, medián věku činil 61 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,0 %, medián trvání diabetu byl v aktivní větvi 7,3 roku a ve větvi placebové 7,1 roku, medián BMI činil 28,7 kg/ m2. Medián sledování ve studii dosahoval 18 měsíců. Incidence primárního endpointu (kompozitní primární endpoint – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) byla v aktivně léčené větvi 11,3 % a ve větvi s placebem 11,8 % (splněno kritérium noninferiority). Není zcela jasný důvod zvýšeného rizika hospitalizace pro srdeční selhání u osob léčených saxagliptinem, dosavadní experimentální poznatky a malé klinické studie by spíše podporovaly opačný nález. Alogliptin byl v tomto směru neutrální, přitom byl aplikován u rizikovější populace. Celkově jsou tyto výsledky hodnoceny příznivě, za tak krátkou dobu nebylo možno očekávat, že se prokáže snížení kardiovaskulárního rizika.

V Evropě je již registrovaný nový dlouhodobě účinný analog – inzulin degludek. Jeho účinek přetrvává několik dní, z hlediska dosažené kompenzace se vyrovná inzulinu glarginu, farmakokinetika však umožňuje větší variabilitu v době aplikace. Na kongresu EASD byly publikovány první výsledky studií s fixní kombinací inzulinu degludeku s liraglutidem (agonista receptoru pro GLP-1), resp. fixní kombinace s krátkodobě účinným inzulinovým analogem. Výsledky jsou více než slibné.

V terapii diabetu 1. typu stoupá význam kontinuálního monitorování glykemie pomocí senzorů. Poslední typy těchto senzorů jsou po zavedení do podkoží funkční jeden až dva týdny. Standardem se stává propojení s inzulinovou pumpou, kdy senzor (velmi zjednodušeně) hlídá aplikaci inzulinu v mezích, které snižují riziko hypoglykemie. Celkově hodnoceno – akcelerace vývoje v hledání nových farmak pro terapii diabetu 2. typu, která začala před několika lety, pokračuje. V souvislosti se zvyšujícím se počtem terapeutických modalit se dostává do popředí nutnost individualizovaného přístupu v terapii diabetu 2. typu, to znamená, že vývoj v této oblasti následuje posun v terapii diabetu 1. typu, jenž proběhl v posledním desetiletí minulého tisíciletí.

prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol místopředseda České diabetologické společnosti ČLS JEP

PSYCHIATRIE

Jednou z možností jak posoudit, zda v určitém oboru, v tomto případě psychiatrii, došlo v poslední době k významným objevům přispívajícím k diagnostice a léčbě závažných chorob, je náhled do databází nejcitovanějších článků v oboru. V psychiatrii je jich z poslední doby hned několik.

Jeden z nich přináší metaanalýzu hodnotící přechod rizikových osob do stadia psychózy, a zjišťuje tak vlastně riziko přechodu do psychózy u vulnerabilních jedinců. Jednoznačným závěrem mj. je, že s postupujícím časem riziko přechodu do psychózy narůstá od 18 % po 6 měsících až po 36 % po 3 letech.

Další taková pozoruhodná práce mapuje genetickou vulnerabilitu vůči schizofrenii, která zahrnuje CNV (copy number variance) na lokusu 3q29, 15q11.2, 15q13.3 a 16p11.2. Řada CNV také vzniká de novo, což otázku genetického podkladu schizofrenie poněkud komplikuje. Souhrnně předložená data znamenají, že defekty v NMDA (glatamátergní receptor) postsynaptické signalizaci a možná také ARC komplexu (activity-regulated cytoskeleton-associated protein), o kterých je známo, že jsou důležité v synaptické plasticitě a kognici, hrají významnou roli v patogenezi schizofrenie. Velmi citovaná je také série prací, jež vyhodnocují dopad diagnostických kritérií podle manuálu Americké psychiatrické asociace DSM 5 na incidenci, prevalenci a vyústění psychiatrických poruch. DSM 5 kritéria např. významně proměnila složení poruch tzv. autistického spektra. Revidovaná kritéria zlepšují specificitu, ale vylučují významnou část kognitivně zdatnějších jedinců a také těch, kteří sice trpí nějakou poruchou z autistického spektra, avšak jinou než vlastní autistickou poruchou.

Pokusy zmapovat genetický podklad velké depresivní poruchy stále nepřinášejí uspokojivé výsledky. Genetické studie rodin a dvojčat naznačují, že genetický příspěvek k rozvoji duševních poruch nemapuje ve všech případech současné diagnostické kategorie. Nedávno byla publikována práce (Smaller et al., Lancet 2013), která mapuje specifické varianty, jež se skrývají na pozadí genetického podkladu pěti poruch: poruch autistického spektra, poruch pozornosti s hyperaktivitiou (ADHD), bipolární poruchy, velké depresivní poruchy a schizofrenie. Uvedená analýza zahrnovala celogenové polymorfismy jednotlivých nukleotidů (SNP) u 33 332 případů a porovnávala je s 27 888 kontrolami v evropské populaci. Jako významné vyšly oblasti na chromozomu 3p21 a 10q24 a SNP ve dvou podjednotkách potenciál-dependentního kalciového kanálu typu L, CACNA1C a CACNACB2. Selekční analýza modelu svědčí pro účinek těchto lokusů hned pro několik poruch. Analýza (pathway analysis) podporuje domněnku, že u všech 5 poruch hrají velice důležitou roli signální geny pro kalciové kanály.

Hojně citované práce také přinášejí přehled toho, jakou roli u poruch autistického spektra hrají mitochondriální dysfunkce. Ukazuje se například, že prevalence mitochondriálních poruch je v populaci nemocných s poruchami autistického spektra mnohonásobně vyšší než ve srovnatelné populaci (5 vs. 0,01 %). Zdá se tedy, že mitochondriální dysfunkce může být spojená s poruchami autistického spektra.

Nedávné práce (Lett et al., Molecular Psychiatry 2012) upozorňují na to, že váhový přírůstek po antipsychotikách druhé generace je vázán na určitou genetickou vulnerabilitu zejména v oblasti serotoninového receptoru 2C a genu pro leptin. Dalšími prominentními rizikovými faktory jsou polymorfismy dopaminového D2 receptoru, TNF, SNAP-25 aj.

Další práce (Carlen et al., Molecular Psychiatry 2012) upozorňuje na to, že synchronní zapojení tzv. fastspiking parvalbuminových interneuronů generuje gama oscilace, což je rytmus, který se objevuje během výkonu kognitivních úloh. Tento gama rytmus je alterován podáním NMDA antagonistů, což jsou většinou psychotomimetické látky. Na pozadí psychotických příznaků může být porucha NMDA-receptorové signalizace specificky v parvalbuminových interneuronech. Zdá se, že NMDA receptory v parvalbuminových interneuronech hrají zásadní úlohu pro expresi normální gama rytmicity, a tedy pro specifické kognitivní funkce.

Dvě multicentrické asociační studie zachycující celý genom poskytují dostatečné důkazy pro význam komplementu receptoru 1 (CR1) v etiologii Alzheimerovy poruchy. CR1 kóduje rozsáhlý transmembránový receptor, jenž hraje klíčovou úlohou v kaskádě imunitního komplementu.

Nové studie hluboké mozkové stimulace (Lozano et al., J Neurosurg 2012) potvrzují dosavadní práce mapující účinnost DBS u deprese včetně deprese farmakorezistentní. Pacienti léčeni hlubokou mozkovou stimulací subkalosálního gyrus cinguli vykázali odezvu (50% pokles na Hamiltonově stupnici pro depresi) po jednom měsíci v 57 %, po půl roce v 48 % a po roce ve 29 % případů. Odpověď po jednom roce mohla být zvýšena na 62 %, když se jako kritérium zvolila redukce nikoli 50%, ale 40%. Každopádně studie vyústění hluboké mozkové stimulace subkalosálního cingula mohou být replikovány napříč výzkumnými centry.

Hodnotíme-li pokrok v psychiatrii, musíme ke všem těmto pracím víceméně základního výzkumu připočítat i ty, jež se čím dál tím více zaměřují na epidemiologii, ekonomii (náklady na duševní poruchy), demografii a transformaci psychiatrické péče napříč Evropou a napříč kulturami. Jednou z takových téměř paradigmatických prací je přehled Gustavssona et al. o nákladech na duševní onemocnění v Evropě. Z této práce pak jsou odvozeny zprávy mapující ekonomické břemeno způsobené duševními onemocněními v jednotlivých státech. V České republice je to článek Ehler E, Bednařík J, Höschl C a kol.: Náklady na poruchy mozku v České republice. Česk Slov Neurol N 2013; 76/109(3): 282–291.

prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych ředitel Psychiatrického centra Praha předseda České neuropsychofarmakologické společnosti

Ohodnoťte tento článek!