Pneumoonkologické sympozium

Sympozium Postgraduální akademie věnované pneumoonkologii proběhlo 25. května v pražském Kongresovém centru Vavruška. Garantem odborného programu byla přednostka Kliniky nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Karcinom plic náleží mezi nejčastější zhoubné nádory v Evropě i ve světě. Obvykle bývá diagnostikován ve věku 35–85 let, nejvyšší incidence je v intervalu 55–80 let života. V roce 2013 byl v ČR nově diagnostikován zhoubný nádor plic u 6374 pacientů. V témž roce v souvislosti se zhoubným nádorem plic u nás zemřelo 5287 pacientů, což bylo téměř 20 % všech úmrtí na zhoubný novotvar. Pokud jde o pětileté relativní přežití pacientů se zhoubným nádorem plic, je u nás 11,5% (pro srovnání – u tlustého střeva 52,5%, u melanomu 83,4%). Nejčastější příčinou vzniku karcinomu plic je kouření.
Z hlediska praxe je jedním z významných dělení karcinomů plic na skupinu nemalobuněčných karcinomů (cca 85 % všech plicních karcinomů) a skupinu karcinomů malobuněčných. Každá z těchto skupin má rozdílné biologické vlastnosti a vyžaduje rozdílný terapeutický přístup.

Rychle rostoucí plicní nádor

S problematikou malobuněčného karcinomu plic posluchače seznámil přednosta Kliniky pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc. Malobuněčný karcinom plic (small cell lung cancer, SCLC ) je diagnostikován u 15–20 % všech morfologicky ověřených typů karcinomů plic. Postihuje zejména kuřáky a zjišťován je převážně až v pokročilých stadiích, s velmi agresivním chováním. Při diferenciál ní diagnostice je velmi důležité odlišení od malobuněčných variant karcinomu skvamózního a od malobuněčných nádorů jiné histogeneze. Při nejasné primární lokalizaci může být původ nádoru také v oblasti thymu, kolorekta, jícnu, případně může jít o jednu z variant karcinomů hlavy a krku. Geneticky je SCLC značně heterogenním onemocněním, genetická vyšetření prokázala až 22 190 somatických mutací. Zatím se nedaří rozlišit, které zastávají funkci řídicí a mohly by sloužit jako terapeutické cíle.
Jde o rychle rostoucí nádor s vysokou proliferační aktivitou. Na rozdíl od řady jiných karcinomů se k časnému zachycení případů příliš neosvědčily screeningové programy a neprokázaly ani benefit pro posun stadií a pro délku přežití v rámci screeningu diagnostikovaných nemocných. Prediktory prodlouženého specifického přežití jsou ženské pohlaví, asijská rasa, stadium III, věk pod 50 let, bydliště na venkově a použití klasických léčebných postupů, kterými jsou chirurgická léčba, chemoterapie a radioterapie. Naopak negativním prediktorem pro přežití je sarkopenie. Efekt onkologické léčby příliš neovlivňují komorbidity, které se u těchto pacientů běžně vyskytují (CHOPN, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus, žaludeční vředy). Benefit nemocným se SCLC zřejmě přináší současná léčba statiny.

Kombinovaná chemoterapie

Základní léčebnou modalitou zůstává kombinovaná chemoterapie, která významně prodlužuje život nemocných se všemi stadii SCLC. Stále se nejvíce užívá kombinace etoposidu a cisplatiny, respektive karboplatiny. U některých případů SCLC lze v kombinaci s chemoterapií využít chirurgickou léčbu nebo léčbu zářením. Chirurgická léčba je vždy kontraindikována při přítomnosti vzdálených metastáz. U většiny případů limitovaného onemocnění SCLC se chemoterapie kombinuje s konkomitantně nebo sekvenčně aplikovanou radioterapií. SCLC je sice nemoc radiosenzitivní, ne však radiokurativní, pokud by se záření zvažovalo jako primární či definitivní léčebná metoda. Přidání radioterapie k chemoterapii ale u limitovaných stadií přináší výrazný benefit pro přežití nemocných. Osvědčuje se profylaktické ozáření mozku, protože u SCLC bývá častým místem vzniku metastáz.
Pokud jde o vyhlídky léčebných možností této nemoci, v nejbližší budoucnosti pravděpodobně zůstanou hlavními léčebnými modalitami ty již běžně užívané, tedy chemoterapie v kombinaci s radioterapií, méně často s chirurgickou léčbou. Součástí léčby zřejmě zůstane i radioterapie zbytkové nemoci u extenzivní choroby a profylaktické ozáření mozku u všech stadií onemocnění po dosažení regrese u plicních i mimoplicních projevů přítomnosti nádorové choroby. Další využitelné možnosti budou přicházet v úvahu podle imunohistochemických či genetických podrobnějších charakteristik nádorových onemocnění. Nadějí je imunoterapie protilátkami proti PD-1 či PD-L1.
I přes značný pokrok ve výzkumu genetických změn a signálních drah v nádorových buňkách SCLC však zůstává tento nádor z hlediska využitelnosti nových možností onkologické léčby, zejména cílené léčby a imunotetapie, v kategorii nádorů zatím takto neovlivnitelných. „Naději na zlepšení přežití pacientů nepřinášejí screeningové programy, nová cytostatika, tyrozinkinázové inhibitory ani inhibitory angiogeneze. Slibnou možností z hlediska frekvence léčebných odpovědí může být inhibice kontrolních bodů imunitní odpovědi,“ shrnul současný stav profesor Pešek.

Úplné vyléčení NSCLC: jen chirurgicky

Příspěvek o nemalobuněčném karcinomu plic připravila a přednesla profesorka Skřičková. Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy (non small cell lung cancer, NSCLC) v porovnání s předchozí skupinou rostou pomaleji a metastazují později, jsou však méně citlivé jak k radioterapii, tak i protinádorové chemoterapii. K úplnému vyléčení vede pouze chirurgická léčba, chirurgický zákrok s kurativním záměrem se doporučuje u nádoru malého rozsahu s minimálním postižením uzlin, u klinického stadia I a II. U stadia IIIA se doporučuje napřed zmenšit rozsah nádoru chemoterapeuticky, případně i v kombinaci s radioterapií.
„V době stanovení diagnózy je většina těchto nádorů v pokročilém klinickém stadiu. Tehdy je podle zahraničních pramenů chirurgická léčba reálná u 10–17 procent nemocných. Pět let přežívá u klinického stadia I zhruba 60–70 procent operovaných, u stadia II 35–40 procent a u stadia IIIA je to 10–15 procent operovaných nemocných,“ uvedla profesorka Skřičková. Jak upozornila, i po radikální resekci nádoru a postižených uzlin většinou do dvou let dojde k lokální či vzdálené recidivě. I přes pokroky, které byly v posledních 20 letech dosaženy v oblasti konvenční chemoterapie a radioterapie, je zatím stále špatná prognóza u pacientů, kteří mají neoperabilní lokoregionálně pokročilé nebo generalizované onemocnění. Medián přežití těchto nemocných obvykle nepřesahuje 9–10 měsíců od stanovení diagnózy.
Na rozdíl od malobuněčných forem byl NSCLC dlouho považován za léčitelný jen v operabilních případech, v 90. letech však byla do léčby úspěšně zařazena cytostatika III. generace. Na léčebné kombinace platinových derivátů s nimi nádor objektivně odpovídá na léčbu, což pro pacienta znamená zejména ústup potíží. Základem chemoterapie používané pro klinická stadia IIIB a IV jsou platinové deriváty, konkrétně cisplatina nebo karboplatina, a to v kombinaci s některým z cytostatik III. generace (paclitaxel, docetaxel, vinorelbin a gemcitabin). Nyní se cytostatika III. generace s platinou nasazují především u skvamózních karcinomů.
Radioterapie s kurativním záměrem se indikuje u nízkých klinických stadií v případě, že je z interních důvodů kontraindikována radikální operace. Chemoterapie a radioterapie nyní patří do standardů léčby klinických stadií IIIA a IIIB. Stávající systémová léčba pokročilých stadií NSCLC se zaměřuje na prodloužení délky života, jeho kvalitu a snížení vedlejších příznaků nemoci. „Naší snahou je vždy vybrat pro nemocného s NSCLC lék, u něhož je prokázáno, že je účinný u nádoru, který nese určité morfologické anebo molekulárně genetické znaky. Tento přístup se nejvíce uplatňuje u adenokarcinomů,“ vysvětlila pneumoložka. Od roku 2010 je využíván pemetrexed, což je antifolát. Podání pemetrexedu je indikováno v kombinaci s cisplatinou v 1. linii lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic (adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu).

Pokrokem jsou biologické léky

Jednoznačným pokrokem v léčbě NSCLC jsou biologická léčiva. V terapii pokročilého NSCLC jsou v České republice úspěšně využívány inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) – erlotinib, gefitinib a afatinib. Jsou indikovány u nemocných s NSCLC, u kterých byla prokázána aktivační mutace genu EGFR. Erlotinib je dále indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu s pokročilým NSCLC po selhání 1. nebo 2. linie chemoterapie. Preparáty z této skupiny se podávají perorálně. U nemocných, u kterých došlo v průběhu léčby k progresi a je u nich prokázaná rezistentní mutace, je indikováno podání osimertinibu. Dalším z preparátů biologické léčby NSCLC je crizotinib, což je selektivní inhibitor anaplastické lymfomové kinázy (ALK) a jejích onkogenních variant. Indikován je u nemocných ALK pozitivních po selhání nejméně jedné linie léčby. Stejně jako u jiných biologik se i vůči crizotinibu vyvíjí rezistence. Účinný pak u této skupiny nemocných může být nový ALK inhibitor ceritinib. Dalším biologikem užívaným v ČR k léčbě NSCLC je bevacizumab, který se v úvodu podává společně s chemoterapií. Nadějnými molekulami jsou nintedanib, necitumumab a ramucirumab.
„V době diagnostiky především zvažujme, zda před sebou nemáme nemocného s NSCLC, jehož nádor lze operovat. Pokud operaci indikovat nelze, je třeba pomýšlet na kombinaci radioterapie s chemoterapií. Vždy musíme mít co nejpřesnější morfologickou diagnózu a zejména u adenokarcinomu doplníme genetické testování. Díky novým preparátům biologické léčby se v posledních letech objevují nové možnosti i u pokročilých NSCLC i pro léčbu dalších linií,“ shrnula na závěr profesorka Skřičková.

Imunoterapie – nový přístup k léčbě

O postavení imunoterapie v léčbě karcinomu plic hovořila MUDr. Leona Koubková (Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol). Reálnou léčebnou možností nádorových onemocnění se imunoterapie stala na základě pochopení řady regulačních mechanismů, které ovlivňují aktivitu imunitního systému, a zaměřuje se právě na něj, nikoli na samotný nádor. „Povrchové antigeny na buňkách nádoru mohou být efektivním a specifickým léčebným cílem a strategie založená na protilátkách inhibujících kontrolní body imunitní reakce výrazně zlepšuje protinádorovou imunitní odpověď,“ přiblížila základní princip MUDr. Koubková. Monoklonální protilátky blokující CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen) a receptor PD-1 (protein programované buněčné smrti) a jeho ligand PD-L1, které jsou cíleny na tyto mechanismy, již prokázaly klinickou účinnost ve studiích. Nyní probíhá celá řada dalších studií u obou shora popsaných skupin karcinomů plic. V loňském roce schválil americký Úřad pro kontrolu léků a potravin (FDA) anti PD1-protilátku nivolumab ve 2. linii léčby skvamózního a non-skvamózního NSCLC a pembrolizumab ve 2. linii léčby u PD-L1 pozitivního NSCLC. Přes řadu dosud nezodpovězených otázek se imunoterapie stává další alternativou v léčbě bronchogenního karcinomu a u některých pacientů překonává standardní léčbu jak v efektivnosti, tak kvalitě života pacientů.

Nejčastější primární nádor pohrudnice

Přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednášel o maligním mezoteliomu pleury. Jde o nádor prohrudnice s nejvyšší incidencí, který zároveň patří mezi nejzhoubnější nádory vůbec s mediánem celkového přežití pod 13 měsíců. Doložena je jeho etiologická souvislost s profesionální i paraprofesionální expozicí azbestu. Dlouhá a odolná azbestová vlákna se spolu s vdechovaným vzduchem dostávají do plicních sklípků a odtud mohou putovat až k pleuře, pronikají do pleurálního prostoru, kde vyvolávají místní reakci, a ta může vést k onemocnění. Nádor vzniká až po dlouhé době od prvního kontaktu s azbestem, i pokud dotyčný s azbestem již řadu let nepracuje, (bývá to i 30–40 let od expozice). Práce s azbestem je již zakázána. Stávajícím nejvýznamnějším zdrojem expozice je azbestocementová střešní krytina, žáruvzdorné izolace v budovách, ale například i brzdové obložení, některá těsnění a izolace v dopravních prostředcích i vodovodech. Diagnostika se provádí především imunohistochemickým vyšetřením vzorku nádoru. Základní léčbou je nyní chemoterapie, kombinuje se cisplatina a pemetrexed. Chirurgická léčba spočívá v extrapleurální pneumonektomii nebo rozšířené pleurektomii. Ani kombinovaná léčba s adjuvantní nebo neadjuvantní chemoterapií ale tak dalece neprodlužují přežití nemocných. „Maligní mezoteliom pleury je jedním z dosud nevyřešených problémů současné medicíny. Přes zákaz práce s azbestem v civilizovaných zemích bude jeho výskyt nadále stoupat. Časná diagnostika zatím postrádá vhodný biomarker a nově zkoumané terapie zatím příliš nezaznamenaly zásadní posun v celkovém přežití nemocných. Přesto lze očekávat, že stále se rozrůstající imunogenetický výzkum je nadějí pro skutečně účinnou cílenou léčbu těchto nádorů,“ vyjádřil profesor Kolek naději na vznik terapie, která změní osud těchto nemocných.

**

Vážené kolegyně, vážení kolegové,

v aktuální medicínské rubrice věnujeme větší část pneumoonkologické a kardiologické problematice. Společným jmenovatelem dvou častých zabijáků – rakoviny plic a infarktu myokardu – je problém, který je preventabilní. Kouření tabáku. Fakultní nemocnice Hradec Králové je od května tohoto roku nekuřáckým pracovištěm. Připojila se tak k Evropské síti nekuřáckých nemocnic, podobně jako to učinila již v roce 2010 Všeobecná fakultní nemocnice v Praze. Podle Světové zdravotnické organizace by se na osvětě a léčbě kouření měli výrazně podílet zdravotníci. Bohužel se ukazuje, že kouření holduje velká část zdravotnického personálu, kouří polovina sester a každý pátý lékař. Projekt nekuřáckých nemocnic je určitě dobrým krokem, který přispěje ke snížení morbidity a mortality na plicní, kardiovaskulární a další onemocnění. Zde však více než jinde platí, že začít je třeba u sebe. Stávajícím kuřákům-zdravotníkům tedy přeji, aby mysleli nejen na zdraví svých pacientů, ale i na to své – a neváhali navštívit některou z poraden pro odvykání kouření. Příjemné léto vám přeje MUDr. Andrea Skálová

Profesor Vítězslav Kolek
Profesorka Jana Skřičková

Ohodnoťte tento článek!