Poruchy krevního srážení u pacientů se solidními nádory

6. 12. 2005 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Poruchy krevního srážení jsou odchylkou od rovnovážného stavu dynamicky udržované hemokoagulační rovnováhy na jednu či druhou stranu. Ve svých důsledcích představuje zmíněné odchýlení buď hyperkoagulační stav s klinickými projevy trombózy či trombembolie, nebo hypokoagulační stav s projevy krvácivé diatézy...


Klíčová slova

koagulace • trombóza • trombofilie

Poruchy krevního srážení jsou odchylkou od rovnovážného stavu dynamicky udržované hemokoagulační rovnováhy na jednu či druhou stranu. Ve svých důsledcích představuje zmíněné odchýlení buď hyperkoagulační stav s klinickými projevy trombózy či trombembolie, nebo hypokoagulační stav s projevy krvácivé diatézy.

V některých případech se nedá hovořit o jednosměrném vychýlení, ale o kolísání nerovnovážného stavu s dosažením výskytu obojí symptomatologie v krátkých časových intervalech.

Problematika nádorového bujení má s problematikou krevního srážení velmi úzké spojení, přičemž se jedná o reaktivní změny vzájemného ovlivňování. Jeho důsledkem bývají změny biologického chování nádoru na straně jedné a výskyt trombotických (trombembolických) či krvácivých projevů na straně druhé.

Dá se říci, že z hlediska principů vzniku poruchy krevního srážení a jejího navození jsou solidní nádory provázeny spíše trombózou, resp. trombembolickou nemocí (TEN), zatímco u hematologických malignit je dominantní krvácivá diatéza.

U solidních nádorů dochází totiž především k aktivaci krevního srážení, zatímco u hematologických malignit je převažující poruchou trombocytopenie. Tento text bude zaměřen na problematiku solidních nádorů, a tudíž na problematiku hyperkoagulačního syndromu a trombotické diatézy.

Výskyt trombózy u nemocných s malignitami je asi 6-8x častější než u populace bez nádoru(1) a k recidivě trombózy dochází až u 27 % oproti 9 % zdravé populace. Využití znalostí z této oblasti může vést k významnému zlepšování dosahovaných celkových výsledků léčby.

Patofyziologie

Krevní srážení (hemokoagulace) je výsledkem součinnosti procesů primární hemostázy (tvorby primární cévní zátky z krevních destiček) a plazmatické koagulace, v níž na základě interakce plazmatických faktorů a inhibitorů krevního srážení a fibrinolytických pochodů vzniká fibrin vytvářející fibrinovou síť. Ta dotváří primární cévní (trombocytární) zátku v definitivní sraženinu.

Velmi významně se zmíněných procesů účastní i cévní stěna, především cévní endotelium. Celá složitost dějů je dána vzájemně se ovlivňujícími a prolínajícími se interakcemi prokoagulačních a antikoagulačních procesů. Základním smyslem těchto pochodů je, jak již bylo zmíněno, navození a udržení hemokoagulační rovnováhy pro zajištění potřebné úrovně tekutosti či srážení krve.

Za nejrůznějších okolností dochází k narušování hemokoagulační rovnováhy díky účinku vnitřních nebo zevních vlivů, které na organismus nepřetržitě působí. V případě solidních nádorů k nim patří změny endoteliálního povrchu, angiogeneze, účinek toxických produktů nádoru s trombogenním či tromboplastickým potenciálem (např. tkáňový faktor - TF nebo „cancer procoagulans“ - CP)(2) a v neposlední řadě vliv nádorových buněk (Obr. 1).

Stručně řečeno, k akceleraci koagulačních změn dochází buď vlivem nádoru samotného, nebo vlivem jeho léčby, popřípadě i vlivem komplikací nádorového onemocnění nebo jejich léčby. Za určitých okolností dochází ke vzniku specifických komplikací, které mohou mít prvotní a zásadní vliv na stav krevního srážení (jako je tomu např. u antifosfolipidového syndromu - APS - viz dále) nebo mohou být příčinou nespecifických komplikací, které k narušení hemokoagulační rovnováhy vždy vedou (navození diseminované intravaskulární koagulace - DIC s konzumpčními změnami)(3).

Ke stimulaci hemokoagulačního potenciálu přispívají u solidních nádorů dva základní mechanismy. Je to jednak proces vedoucí ke vzniku nadbytku trombinu (Obr. 2) a jednak proces vedoucí ke zvýšení fibrinolytické aktivity, která sekundárně ovlivní aktivitu koagulačních pochodů (Obr. 3).

Tím dochází ke vzniku celé řady prokoagulačních změn a důsledků, které se projevují, jak např. prokázal Rickles a spol. v r. 1983(4), zvýšením fibrinopeptidu A korespondujícím s aktivitou nádoru, nebo jak dokumentoval Mannucci a spol. v r. 1985(5) v případě melanomu a karcinomu prsu zvýšením FV, FVIII, plazminogenu, von Willebrandova faktoru (vWF) a fibrinogen-fibrinových degraradačních produktů (FDP) za současného snížení antitrombinu.

Prvotní změnou je přitom vznik nadbytku trombinu, k němuž vede zvýšení aktivity tromboplastických působků - TF, CP. Výsledkem těchto změn je zvýšená přeměna fibrinogenu na fibrin, vytváření fibrinové sítě a fibrinových depozit.

Tím dochází k poškozování kapilár, což vede spolu s mikrotrombózou k poruchám prokrvení, ke vzniku fokálních nekróz a poškozování tkání. Za zmíněných okolností dochází ke vzniku diseminované intravaskulární koagulace (DIC) a jejímu významnému ovlivnění dalšího vývoje(3). Za daných okolností může dojít také ke vzniku mikroangiopatické hemolytické anémie.

Druhým významným mechanismem koagulační poruchy je zvýšená exprese urokinázového aktivátoru plazminogenu (u-PA), který vyvolává sekundární podnícení koagulačních procesů a vede k důsledkům, které byly popsány v předchozím odstavci(2).

Jak procesy vedoucí ke vzniku nadměrného množství trombinu, tak procesy fibrinolytické mají za následek nejen koagulační změny samotné, ale prostřednictvím významného ovlivnění samotného růstu a metastazování tumoru mají dopad i na jeho biologické chování. To také potvrzuje řada studií na tento aspekt zaměřených(2).

U solidních nádorů nacházíme trombotické, resp. trombembolické klinické projevy u cca 15 % nemocných, zatímco sekční nálezy je odhalují až v 50 %(6). Znamená to tedy, že většina z nich proběhne nepozorovaně. Nepozorovaně, co se týče trombembolické symptomatologie, a nepozorovaně, co se týče vlivu na biologickou aktivitu nádoru samotného - tedy jeho růst a metastazování.

V některých případech se mohou objevovat známky alterace funkce některých orgánů, tak jak byla možnost jejich poškození fokálními nekrózami při poruchách perfúze již zmíněna. Na druhou stranu se však může stát, že klinicky němý je naopak nádor, zatímco se objevuje trombóza bez zjevné příčiny. Do dvou let sledování těchto „idiopatických“ trombóz se pak malignita jako příčina trombotické příhody prokazuje asi v 10 % těchto případů a u věkové skupiny nad 50 let dokonce ve 20 %(7).

Ze solidních tumorů jsou to především adenokarcinomy a zejména ty, které produkují značné množství mucinu bohatého na kyselinu sialovou, které vedou ke vzniku tromboembolických komplikací přímou aktivací koagulace (nejčastěji na úrovni faktoru Xa)(8). Z tohoto důvodu jsou některé tumory provázeny zmíněnými komplikacemi častěji.

Nejčastěji se setkáváme s projevy trombembolické nemoci (TEN) u nemocných se zhoubným nádorem mozku, vaječníků a dále s karcinomem plic, ale i tlustého střeva, prsu a prostaty (Obr. 4). Koneckonců právě v souvislosti s karcinomem pankreatu byla již v roce 1865 Armandem Trousseauem(9) popsána možná souvislost mezi migrujícími flebitidami a karcinomem pankreatu.

Od té doby se pak datuje zvýšený zájem o tuto specifickou problematiku. Ten je umocněn následně celou řadou prací a pozorování, které se v posledních letech zaměřují rovněž na dopad antitrombotické léčby a prevence na další vývoj nádoru a jeho odpověď na celkovou léčbu(11).

Zájem se však soustřeďuje i na souběžné okolnosti, jako jsou např. trombózy cévních katétrů(12) či trombózy provázející chemoterapii (např. thalidomid(13)) nebo chirurgické výkony(14). K úplnosti je třeba ještě zmínit možnost výskytu tzv. vrozených trombofilních dispozic, které se nevyhýbají ani nemocným se solidními nádory a umocňují riziko vzniku trombembolických komplikací, kdy se kombinuje vrozená (trombofilní stav) i získaná (tumor) dispozice.

K trombofilním stavům řadíme defekty inhibitorů koagulace - tedy defekt antitrombinu (AT), proteinu C (PC), proteinu S (PS) či defekty inhibitorů fibrinolýzy (PAI-1) a dále tzv. trombofilní mutace (faktor V Leiden - FVL a mutace protrombinu -PT20210A)(15). Součástí získaného syndromu trombofilní dispozice může být vedle nádoru samotného také výskyt tzv. lupus antikoagulans (LA), resp. antifosfolipidových protilátek (antiphospholipid antibodies - APA)(16).

V návaznosti na zmíněné poznatky jsou vypracovávány algoritmy doporučení antitrombotické profylaxe či prevence, dále postupy k léčbě již vzniklých trombóz - ať již žilních nebo mikrovaskulárních(3) či tepenných, trombóz cévních katétrů, trombóz pooperačních(17,18) nebo těch, které vznikají v souvislosti s léčbou - jejím nasazením, změnou či doplněním(13).

Klinické projevy

Klinicky se projeví trombotická diatéza žilní trombózou nebo trombembolickou příhodou, mikrotrombózou s alterací funkce některých orgánů (játra, ledviny, plíce, mozek) a méně často tepennou příhodou. V některých případech se jedná o trombózu obvyklé lokalizace (dolní končetiny a pánev), v jiných o trombózu netypických lokalizací a okolností.

Vcelku charakteristickou souvislostí bývá také selhání účinně nastavené perorální antikoagulační léčby. Je proto požadavkem pátrání po detailech, které umožní odhalit souvislosti, na první pohled třeba i vzdálené. Postižení mikrocirkulace se buď klinicky zjevně neprojeví, nebo je jeho odrazem kolísání laboratorních testů odrážejících funkce orgánů (jaterní transaminázy, urea, kreatinin, apod.).

V některých případech se projeví klinickou symptomatologií, např. s poruchami vizu při postižení cév očního pozadí nebo poruchou akrálního prokrvení(3). Samostatnou kapitolou je trombóza cévních katétrů - viz dále. Jak již bylo zmíněno, může být součástí klinického obrazu i krvácení nebo častěji současně se vyskytující trombóza a krvácení, tedy trombohemoragický syndrom. Bývá většinou součástí konzumpční koagulopatie - např. DIC, nebo kombinované koagulopatie - např. APS.

K výskytu krvácení pak mohou i u solidních nádorů přispívat trombocytopenie (např. postchemoterapeutické), dále trombocytopatie (zejména po podávání různých léků - např. ASA), nebo sekundární von Willebrandův syndrom provázející některé nádory (většinou lymfoproliferace)(6). Krvácení z poruchy trombocytárního systému bývá časné (např. bezprostředně po poranění) a povrchové (kožní či slizniční tzv. petechiálního typu), zatímco z koagulačních (plazmatických) příčin bývá opožděné a hluboké.

Ani krvácení nebývá vždy klinicky snadno rozpoznatelné a rovněž i při výskytu krvácení dochází k diskrepantnímu nálezu mezi klinickou diagnostikou a sekčním nálezem. Klinickým, či klinicko-patologickým důsledkem změn v procesech krevního srážení jsou však i změny, resp. urychlení růstu nádoru a jeho metastazování zapříčiněné vlivem na celou řadu procesů biologického života nádorů, především na angiogenezi(12).

Diagnostika

Koagulační poruchu lze diagnostikovat jednak podle klinického nálezu s využitím všech možností zobrazovacích technik (UZ, CT, NMR) a jednak pomocí laboratorního nálezu. Z hematologického hlediska je těžištěm diagnostiky laboratorní vyšetření.

Laboratorní vyšetření může odhalovat stávající koagulační poruchu (hyperkoagulační stav - tedy stav hrozby vzniku trombotické příhody), ale také jeho příčinu, ať již je vrozená nebo získaná a tumor specifická nebo nespecifická. Detekce hyperkoagulačního stavu závisí na laboratorním vyšetření (jedná se o laboratorní fenomén) a zahrnuje vedle základního souboru testů vyšetření tzv. hyperkoagulačních markerů.

K základnímu koagulačnímu screeningu patří vyšetření počtu krevních destiček, vyšetření protrombinového času (PT), parciálního tromboplastinového času (APTT) a hladiny fibrinogenu. Spektrum „hyperkoagulačních markerů“ tvoří vyšetření fibrinových monomerů (FM), D-dimerů (DD), případně fragmentu F1+2 a trombin-antitrombinových komplexů (TAT)(6).

Při nálezu pozitivity těchto testů je organismus vystaven nebezpečí trombotických komplikací. V daném směru zjišťujeme, z jakého důvodů k tomuto vychýlení hemokoagulační rovnováhy dochází. V souvislosti s diagnostikovaným tumorem se jako prvotní příčina hyperkoagulačního stavu nabízí tumor sám o sobě.

Další možnou příčinou mohou být koagulační komplikace, které mohou trombotickou situaci také navodit (např. APS) a podle anamnézy (především rodinné) lze pojmout podezření i na případnou vrozenou dispozici (např. FVL).

Vyšetření na APS zahrnuje lupus antikoagulans (LA), antikardiolipinové protilátky (ACLA), anti-beta2 glykoprotein I (anti2GPI). V souvislosti s vrozenými dispozicemi, resp. podezřením na ně vyšetřujeme inhibitory krevního srážení a fibrinolýzy (AT, PC, PS, PAI-1) a trombofilní bodové mutace - tedy FVL, PT20210A(15).

Otázkou zůstává, jak rozsáhlé vyšetření je třeba provádět? Stačí pouze vyšetření základního spektra koagulačního souboru umožňující paušální globální preventivní či léčebná opatření, nebo je nutné extenzívní vyšetření, které by odhalilo specifickou poruchu generace trombinu, aktivaci fibrinolýzy nebo odhalilo vrozenou dispozici či získaný von Willebrandův syndrom, APS nebo DIC(19, 20)?

Zatím není zcela jednoznačně řečeno, v jakém rozsahu by mělo být vyšetření prováděno. V rámci zvyšování úrovně péče o rozličné skupiny nemocných je nicméně nutno zvažovat rozšíření diagnostické - a v závislosti na tom i terapeutické - péče i na nemocné se solidními tumory.

Jak je postupně racionalizován přístup ke zmíněným nemocným, je třeba dbát i na antitrombotickou léčbu a především profylaxi a pokusit se určit, co tvoří jejich nezbytnou součást i v rámci diagnostiky. Vyšetření inhibitorů (především AT) se provádí především z hlediska nutnosti substituce, průkaz vrozené trombofilní dispozice může mít vliv na rozhodování o léčbě - především o její délce - a může vést k diagnostice daného defektu např. i u pokrevních příbuzných.

Stanovení APA je významné především z hlediska léčby či profylaxe. Vyšetření se provádí většinou koagulačními metodami (PT, APTT, stanovení fibrinogenu, PC, PS, LA), imunologickými metodami (ACLA) nebo molekulárně biologickými metodami - především PCR (FVL, PT20210A)(6).

Při plánování rozsahu vyšetření se rovněž vychází z toho, co je třeba posoudit z hlediska maligního onemocnění samotného, co má vliv na biologickou aktivitu, agresivitu a instabilitu tumoru, metastatický potenciál, a co bude vyžadovat agresivita léčby a míra a charakter komplikací s daným onemocněním spojených.

Léčba

Praktikuje se tam, kde došlo ke vzniku trombózy, resp. k trombembolické příhodě(10). K terapii slouží většinou hepariny (nefrakcionované - UFH(21) či nízkomolekulární - LMWH(12)). Další alternativou léčby jsou kumariny, které se dnes podávají výjimečně bez předchozí fáze aplikace heparinů (viz dále).

Při volbě způsobu heparinizace se rozhodujeme v úvodu léčby mezi UFH a LMWH(21). Rozhodující přitom může být především ekonomická stránka věci, neboť požadovaný účinek - zábranu narůstání trombu a stimulaci fibrinolýzy - zajistí jak ten, tak i onen způsob léčby(22). Podání LMWH je přitom pohodlnější, bezpečnější a snad i spolehlivější.

Dávkování UFH má dosahovat účinku vedoucího k prodloužení koagulačních časů na jeden a půl až dvojnásobek při jeho intravenózním kontinuálním podání. Při subkutánním podávání tzv. minidávek UFH (2-3x 5000 jednotek na 24 hodin) nebo při podávání LMWH kontrolujeme koagulační časy spíše, abychom si potvrdili, že k jejich prodloužení nedochází.

Dojít by k jejich prodloužení nemělo, protože zmíněný způsob léčby neovlivňuje vlastní přeměnu fibrinogenu na fibrin, ale ovlivňuje míru přeměny protrombinu na trombin aktivovaným faktorem X (FXa). Ke kontrole účinnosti provádíme tedy vyšetření anti-Xa aktivity. Její léčebná hodnota by měla činit 0,6-1,2 IU/ml, přičemž je nutno dbát na to, aby byl vzorek krve na vyšetření odebrán za cca 34 hodiny po aplikaci LMWH.

Většinou je jí dosahováno aplikací 200 jednotek LMWH s přepočtem na kg tělesné hmotnosti za 24 hodin v jedné či rozděleně ve dvou denních dávkách, ať již v subkutánní či intravenózní kontinuální aplikaci. Doba trvání léčby se pohybuje od 5 do 10 či 14 dní a závisí na dalších okolnostech (kontraindikace kumarinů, nevhodnost přechodu na warfarin pro jeho nižší účinnost právě u některých onkologicky nemocných apod.)(23).

Warfarin podáváme v dávce, jíž dosahujeme hodnoty 2,0-2,5 INR jako cílové hodnoty laboratorní kontroly terapeutického rozmezí protrombinového času (PT). K tomu většinou poslouží 2,512,5 mg/24 hodin v jedné denní dávce. Délka podávání kumarinů, resp. léčby, je dána obecnými principy a přechází de facto v sekundární prevenci, resp. profylaxi(15).

Doporučení týkající se pokračování podávání warfarinu jsou v onkologii modifikována především trvající aktivitou základního onemocnění, probíhající léčbou, relapsy onemocnění, nestabilní koagulací či současným výskytem trombofilní dispozice. Rovněž rizikové okolnosti a komplikace (např. infekční či septické včetně trombózy katétru) mohou být důvodem podávání léčby.

V souvislosti s podáváním kumarinů jsou řešeny následující problémy: selhání při správně vedené léčbě - rekurence trombotické příhody (20,7 % u onkologických pacientů x 6,8 % u neonkologických pacientů, vážné krvácení u 12,4 % onkologických x 4,9 % neonkologických pacientů) a obtížné udržení terapeutického rozmezí PT(24).

Z pohledu méně výhodného zajištění některých onkologických pacientů warfarinem je na základě výsledků některých studií upřednostňován i k dlouhodobému zajištění nemocných namísto kumarinů heparin, resp. LMWH, jak ukazuje metaanalýza Ioria A. a spol. z r. 2003(24) či studie CATHANOX(2) a CLOT(12).

Koagulopatie může být korigována také substituční léčbou plazmatickými deriváty - např. čerstvě zmraženou plazmou, antitrombinem, fibrinogenem nebo krevními destičkami - podle typu koagulační poruchy a jejího rozsahu. Léčba může být tedy dlouhodobá (celoživotní) nebo příležitostná (za výše uvedených okolností). V některých případech bývá léčba kombinovaná (např. kumariny a antiagregancia u kardiaků či těhotných apod.).

V souvislosti s léčbou zohledňujeme následující rizika(12): vyšší riziko rekurence TEN dané vystupňovaným hyperkoagulačním stavem, komorbiditou onkologicky nemocných a dále vyšším rizikem hemoragických komplikací spojených především s vyšší komorbiditou a četnějšími lékovými interakcemi.

Na druhou stranu antikoagulační nebo antitrombotická léčba příznivě ovlivňuje růst a metastazování nádoru a pozitivně ovlivňuje celkové výsledky léčby, jak bylo shora již zmíněno a jak to potvrzují i některé studie CLOT, FAMOUS a MALT (viz níže).

Prevence

Indikace preventivních medikamentózních opatření se stále rozšiřuje a je dána nejen obecnými poznatky a jejich uplatněním v praxi, ale také zlepšujícími se výsledky celkové léčby nádorů a prohlubující se komplexní péče o nemocné. Proto jsou vcelku sice vyhraněné, ale velkorysejší doporučení týkající se prevence.

Měla by se poskytovat nemocným s onemocněním karcinomem vyššího rizika vzniku TEN, nebo v souvislosti s přítomností rizikových faktorů - od vrozených přes získané, a dále v závislosti na biologické povaze nádoru.

Zásady antitrombotické prevence se opírají o výše zmíněné postuláty jejího zajištění u aktivního nádorového onemocnění, u vzplanutí choroby, komplikací či trombofilních dispozic z důvodu současné zátěže (defekty inhibitorů či LA apod.(10)).

Na základě výsledků dosavadních studií (ENOXACAN II(25)) jsou doporučovány LMWH. LMWH se v prevenci či profylaxi podávají buď v paušální doporučené dávce v závislosti na míře rizika (Doporučení 7. konference ACCP(14)), nebo v dávce 100-150 jednotek (opět podle míry rizika) na kg tělesné hmotnosti a 24 hodin, většinou v jedné denní subkutánní dávce(26).

V případě potřeby pak můžeme podávat uvedenou dávku i kontinuálně intravenózně. V každém případě je snahou dosažení anti-Xa aktivity 0,2-0,4 IU/ml. Zmíněného účinku lze dosahovat i aplikací shora již zmíněné „miniheparinizace“ 2-3x 5000 jednotek UFH subkutánně.

Upřednostňována je dlouhodobá prevence nebo profylaxe, a to zejména za přítomnosti či při přetrvávání nespecifických nebo specifických trombofilních dispozic(18). Stále významnější místo si získávají v prevenci i pentasacharidy -fondaparinux, pro což svědčí studie PEGASUS II(17), kdy fondaparinux významně snížil riziko TEN u pacientů operovaných pro významně rizikovou břišní příhodu (4,7% vs. 7,7%; p = 0,02).

U nemocných s problémy cévních katétrů řešíme řadu rizikových aspektů(27), jako jsou: * mediastinální bulky disease, * kanylace levostranné v. subclavia, * katétr z polyvinylchloridu a polyetylénu, * vícecestné kanyly, * trombolýza katétrů, * kontinuální intravenózní infúze a parenterální výživa.

V rámci předcházení embolizačním komplikacím u nemocných s trombotickými změnami žil dolních končetin či pánve zvažujeme i v onkologii (někdy právě v onkologii) zavedení dočasného nebo permantního tzv. kaválního filtru. Toto řešení volíme zejména za nepříznivých lokálních okolností trombózy a při nutnosti kombinace profylaktických opatření(26).

Depistáž

Nádory jako takové jsou trombofilním stavem a stanovení jejich diagnózy je tedy odhalením trombogenního rizika samo o sobě(8). Na druhou stranu se zjišťuje, že u trombózy vzniklé bez zjevné příčiny bývá do 2 let až v 10 % diagnostikován nádor(28).

Trombogenní potenciál tumorů není stejný - nejvyšší dispozicí jsou provázeny především adenokarcinomy (kolorektální karcinom, karcinom pankreatu, malobuněčný karcinom plic). Z hlediska diagnostiky je kromě klinického vyšetření nutné laboratorní vyšetření.

To obsahuje panel tzv. hyperkoagulačních markerů -FM, FPA, DD, TAT, F1+2 a event. panel trombofilních dispozic (inhibitory krevního srážení - AT, PC, PS, trombofilních mutací - FVL, PT20210A, ale i FXII, či další faktory krevního srážení a fibrinolýzy -především PAI-1).

Studie zabývající se problematikou trombózy a nádoru

ENOXACAN(29) - srovnává enoxaparin (40 mg) s nefrakcionovaným heparinem. Výsledkem je konstatování stejného efektu i vedlejších účinků.ENOXACAN II(25) - srovnává enoxaparin s placebem. Výsledkem je významné snížení výskytu TEN u onkologických nemocných léčených enoxaparinem (4,8 % vs. 12,0 %; p = 0,02). PEGASUS(17) - srovnává fondaparinux s dalteparinem a výsledkem je, že v podskupině onkologických pacientů fondaparinux významně snížil riziko TEN (4,7 % vs. 7,7 %; p = 0,02). CANTHANOX trial(2) - srovnává tříměsíční léčbu warfarinem a enoxaparinem u 146 onkologických pacientů s hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií. Výsledkem je, že LMWH může být stejně účinný, ale bezpečnější než warfarin. CLOT trial(30) - je srovnáním dlouhodobé léčby warfarinem a dalteparinem u 676 onkologických pacientů s HŽT a/nebo PE. Výsledek - u warfarinu činí recidiva žilní TEN 17 %, u enoxaparinu recidiva žilní TEN 9 %. Nebylo rozdílu ve výskytu velkého krvácení. FAMOUS trial(10) - randomizovaná, placebem kontrolovaná studie posuzující vliv LMWH na přežití 385 pacientů s pokročilým nádorovým onemocnění. Post-hoc analýza prokázala benefit z podávání LMWH u pacientů žijících déle než 17 měsíců. MALT study(11) - nadroparin po dobu 6 měsíců zlepšil medián přežití ve srovnání s placebem (zlepšení bylo lepší u pacientů s předpokládanou dobou života delší než 6 měsíců).

Závěr

Lze konstatovat, že problematika krevního srážení onkologii velmi významně provází. Porucha krevního srážení může vést k významným klinickým projevům trombózy (trombembolie) či krvácení, které samy o sobě mohou ovlivnit další průběh nemoci podle své závažnosti. Koagulační procesy mohou však také bezprostředně ovlivňovat růst a metastazování nádoru zásahem na úrovni nádorového ložiska, do stromatu a soudržnosti buněk, ale i do jejich biologie samotné.

Neopominutelná je alterace koagulace v důsledku komplikací, především infekčních, které se mohou v souvislosti s nádorem vyskytnout. V neposlední řadě je to i účinek léků, ať již spektra základní protinádorové léčby nebo léků souběžně podávaných, který nezůstane v koagulačních reaktivních procesech bez odezvy.

Tak jako koagulace sama ovlivňuje vývoj nádorového onemocnění, ovlivní jej i antitrombotika, která se k primárnímu ovlivnění koagulace u onkologicky nemocných podávají. Z uvedeného je zřejmé, že se bez znalostí koagulačních změn u nádorových chorob lze jen ztěží obejít, a naopak, že jejich znalost může významně ovlivnit průběh onemocnění a celkové výsledky péče o ně.

1Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

e-mail: m.penka@fnbrno.cz

2MUDr. Jaroslav Gumulec

3MUDr. Igor Penka, CSc.

1Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno, Oddělení klinické hematologie

2Onkologické centrum J. G. Mendela, Nový Jičín

3Masarykův onkologický ústav, Brno

*

Literatura

1. DVORAK, HF. Abnormalities of Hemostasis in Malignant Disease. In COLMAN, RW., HIRSH, J., MARDER, V., et al. Hemostasis and Thrombosis Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia : J. B. Lippincott Company, Philadelphia, 3rd ed., 1994, p. 1238-1254.

2. ZACHARSKI, LR., PRANDONI, P., MONREAL, M. Warfarin versus low - molecular-weight heparin therapy in cancer patients. Oncologist, 2005, 10, p. 72-79.

3. BICK, RL. Disseminated Intravascular Coagulation: A Review of Etiology, Pathophysiology, Diagnosis and Management: Guidelines for Care. Clin Appl Thromb/Hemost, 2002, 8, p. 1-31.

4. RICKLES, FR., EDWARDS, RL., BARB, C., CRONLUND, M. Abnormalities of blood coagulation in patiens with cancer. Fibrinopeptid A generation and tumor growth. Cancer, 1983, 51, p. 301-307.

5. MANNUCCI, PM., VAGLINI, M., MANIEZZO, M., et al. Haemostatic alterations are unrelated to the stage of tumor in untreated malignant melanoma and breast carcinoma. Eur J Cancer Oncol, 1985, 21, p. 681-685.

6. PENKA, M. Aktivace krevního srážení u onkologicky nemocných. Vnitř Lék, 1997, 43, s. 337-339.

7. CHRAIBI, S., BENNIS, A., KEMMOU, O., et al. Deep venous thrombosis and occult cancers. Ann Cardiol Angol, 1997, 46, p. 145-149.

8. PRANDONI, P., PICCIOLI, A., GIROLAMI, A. Cancer and venous thrombembolism: an overview. Haematologica, 1999, 84, p. 437-445.

9. TROUSSEAU, A. Phlegmasia alba dolens in Clinique medicale de l'Hotel Dieu de Paris. Paris : JB Balliere et Fils, 1865, 3, p. 654-712.

10. KAKKAR, AK., LEVINE, MN., KADZIOLA, Z., et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). Clin Oncol, 2004, 15, 22, p. 1944-1948.

11. KLERK, CP., SMORENBURG, SM., OTTEN, HM., et al. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol, 2005, 1, 23, p. 2119-2120.

12. LEE, AYY. Venous Thromboembolism and Cancer: New Insights and Therapy. Hematology, 2004, p. 450-453.

13. ZANGARI, M., BARLOGIE, B., ANAISSIE, E., et al. Deep vein thrombosis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy: effects of prophylactic and therapeutic anticoagulation. Br J Haematol, 2004, 126, p. 715-721.

14. GEERTS, WH., PINEO, GF., HEIT, JA., et al. Prevention of venous thromboembolism. Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic therapy. Chest, 2004, 126 (Suppl. 3), p. 338S-400S.

15. MANDALA, M., CURIGLIANO, G., BUCCIARELLI, P., et al. Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation and the risk of subclavian vein thrombosis in patients with breast cancer and a central venous catheter. Ann Oncol, 2004, 15, p. 590-593.

16. BICK, RL. The Antiphospholipid Thrombosis Syndromes: A common Multidisciplinary Medical Problem. Clin Appl Tromb Hemost, 1997, 3, p. 270-283.

17. AGNELLI, G., BERQVIST, D., COHEN, A., et al. A randomized double-blind study to compare the efficacy and safety of fondaparinux with dalteparin in the prevention of venous thromboembolism after hith-risk abdominal surgery: the Pegasus study (abstract 6). J Thromb Haemost, 2003, 1 (Suppl. 1), ISSN 1740-3332 on CD ROM.

18. RASMUSSEN, MS. Does prolonged thromboprophylaxis improve outcome in patients undergoing surgery? Cancer Treat Rev, 2003, 29 (Suppl. 2), p.15-17.

19. SORENSEN, HT., MELLEMKJAER, L., OLSEN, JH., et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1846-1850.

20. COLMAN, RW., HIRSH, J., MARDER, VJ., CLOWES, AW., GEORGE, JN. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia : J. B. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

21. SMORENBURG, SM., HETTIARACHCHI, RJK., VINK, R., BULLER, HR. The Effects of Unfractionated Heparin on Survival in Patients with Malignancy -A Systematic Review. Thrombosis & Haemostasis, 1999, 82, p. 1600-1604.

22. LEVINE, MN., LEE, AYY. Treatment of Venous Thromboembolism in Cancer Patients. Sem Thromb/ Hemostasis, 1999, 25, p. 245-249.

23. PENKA, M., MATÝŠKOVÁ, M., KRAHULCOVÁ, E. Naše zkušenosti s Fraxiparinem u onkologicky nemocných. Hematol Transfuziol, 1, 1992, s. 42-45.

24. IORIO, A., GUERCINI, F., PINI, M. Low-molecularweight heparin for the long-term treatment of symptomatic venous thromboembolism: meta-analysis of the randomized comparisons with oral anticoagulants. J Thromb Haemost, 2003, 1, p. 1906-1913.

25. BERGQVIST, D., AGNELLI, G., COHEN, AT., et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med, 2002, 346, p. 975-980.

26. GUMULEC, J., PENKA, M., RYŠKOVÁ, J., et al. Tromboembolická nemoc v onkologii II. Profylaxe, diagnostika a terapie. Kardiologická revue, 2003, 2, s. 81-87.

27. RANDOLPH, AG., COOK, DJ., GONZALES, CA., ANDREW, M. Benefit of heparin in central venous and pulmonary artery catheters: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chest, 1998, 113, p. 165-171.

28. MONREAL, M., PRANDONI, P. Venous Thromboembolism as First Manifestation of Cancer. Sem Thromb/Hemostasis, 1999, 25, p. 131-136.

29. Efficiacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double blind randomized multicentre trial with venographic assessment. ENOXACAN Study Group, Br J Surg, 1997, 84, p. 1099-1103.

30. LEE, AY., LEVINE, MN., BAKER, RI., et al. Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT). Investigators: Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med, 2003, 349, p. 146153.

**

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?