Akutní infarktu u diabetiků

Akutní infarkt myokardu (AIM) je nejčastější příčinou smrti u nemocných s diabetem. Mortalita diabetiků s infarktem je 1,3 až 5,4násobná oproti srovnatelným pacientům bez diabetu. Příznaky akutního infarktu jsou u diabetiků častěji atypické a málo vyjádřené, případně mohou zcela chybět.

Mortalita pacientů s AIM je úměrná hladině vstupní glykémie, co možná nejlepší glykometabolická kontrola se podílí na zlepšení prognózy. Poruchy glukózového metabolismu mohou být přítomny až u 75 % pacientů s AIM. K jejich odhalení je velmi důležité vyšetřit u všech nemocných orální glukózový toleranční test. Základem léčby je eliminovat všechny rizikové faktory aterosklerózy, které přímo či nepřímo souvisí s diabetem, tj. hyperglykémii, inzulínovou rezistenci, hyperlipoproteinémii, hypertenzi.

Klíčová slova

akutní infarkt myokardu • diabetes mellitus • porucha glukózového metabolismu • glykometabolická kontrola

Summary

Acute myocardial infarction (AMI) is the leading cause of death in patients with diabetes. Mortality risk in diabetics with AMI is 1,3 to 5,4 fold higher compared to patients without diabetes. The symptoms of AMI in diabetic patients are more often atypical and less alarming, eventually they may be missing. Mortality of patients with AIM strongly correlates with the level of glycemia on admission. Optimal glucometabolic control during and after hospitalization may improve patients prognosis.

Glucometabolic impairment can be detected in up to 75% of patients with AMI. For its discovery the routine oral glucose tolerance test is recommended in all patients with AMI. The main treatment goal is to eliminate all risk factors of atherosclerosis directly or indirectly related to diabetes. It is hyperglycemia, insulinorezistence, hyperlipoproteinaemia and hypertension.

Key words

acute myocardial infarction • diabetes mellitus • impaired glucose metabolism • glycometabolic control

Akutní infarkt myokardu (AIM) je nejčastější příčinou smrti u nemocných s cukrovkou.(1) Mezi nemocnými s AIM se diabetes vyskytuje až u poloviny pacientů.(2) Diabetes výrazně poškozuje funkci cévního endotelu včetně produkce důležitých bioaktivních látek, které regulují koronární průtok a lokální koagulační/antikoagulační rovnováhu. Hyperglykémie snižuje aktivitu endoteliální NO syntázy a tím snižuje tvorbu důležitého vazodilatátoru – NO. Zvyšuje se naopak produkce vazokonstriktorů endotelinu I a angiotenzinu II. Rovnováha systému koronární vazokonstrikce/vazodilatace je narušena a tepny diabetiků jsou proto náchylné ke spazmům a k poruchám autoregulace koronárního průtoku.

Výsledkem je snížená koronární rezerva. Endoteliální buňky diabetiků ve zvýšené míře uvolňují cytokiny, které snižují tvorbu kolagenu buňkami hladkého svalu a naopak podporují tvorbu metaloproteináz. Metaloproteinázami narušované čepičky lipidových plátů jsou proto u diabetiků fragilnější a více náchylné k ruptuře. Výsledkem je vyšší nestabilita aterosklerotických plátů. Krevní destičky diabetiků jsou větší a na svém povrchu mají vyšší koncentraci glykoproteinových receptorů IIb/IIIa, které jsou zodpovědné za zvýšenou tendenci k agregaci. Destičky diabetiků zvýšeně tvoří proagregační tromboxan a snadněji se aktivují. (3)

To vše zvyšuje riziko trombózy na ruptuře aterosklerotického plátu. Dokladem uvedeného je vyšší výskyt ulcerovaných plátů (94 % vs. 60 %) a intrakoronárních trombů (94 % vs. 55 %) v koronárních tepnách diabetiků s AIM.(4) Pro diabetika s infarktem je typické difúzní aterosklerotické postižení koronárních artérií a chudší kolateralizace. Toto spolu se sníženou koronární rezervou způsobuje horší toleranci koronární ischémie. Zesílená interakce destiček a leukocytů dopad ischémie u diabetiků umocňuje. Výsledkem je vyšší počet ischemických komplikací a vyšší mortalita diabetiků s AIM.

Srdeční selhání a kardiogenní šok přicházejí u diabetiků s AKS častěji, než by odpovídalo rozsahu ischemického poškození myokardu. Studie založené na měření maximálních hladin kreatinkinázy a na hodnocení regionální funkce levé komory radionuklidovou ventrikulografií nebo echokardiografií neprokázaly u nemocných s cukrovkou větší rozsah infarktů než u nediabetiků. Přesto je u nich zjišťována nižší výsledná ejekční frakce levé komory a horší prognóza.(5) Příčinou je pravděpodobně nižší kontraktilita ischémií nepostiženého myokardu, který není schopen kompenzovat funkční ztrátu. Na tomto jevu se spolupodílí snížená koronární rezerva a řada dalších patologických procesů, které lze souborně označit jako diabetická kardiomyopatie.

K horší funkci myokardu po infarktu přispívá u diabetiků vyšší stupeň aterosklerotického postižení ostatních koronárních artérií, difúzní charakter koronární aterosklerózy a snížená schopnost vytvořit kolaterální cévní zásobení.(6) Tímto mechanismem je vysvětlován i vyšší výskyt poinfarktové anginy a častější extenze infarktu u diabetiků.

Konečně se na horší funkci myokardu během AIM může podílet i diabetem porušený metabolismus glukózy při ischémii. Ischemické myocyty jsou závislé na anaerobním metabolismu, který je nadmíru náročný na zvýšený přísun glukózy do buněk. Při diabetu tento přísun vázne. U části diabetiků dochází k manifestaci srdečního selhání i při relativně nízkém snížení ejekční frakce levé komory. V těchto případech je hlavní příčinou porucha diastolické funkce levé komory, respektive do té doby subklinická forma již zmíněné diabetické kardiomyopatie.

Klinická prezentace koronární nemoci u diabetiků

Příznaky AIM jsou u nemocných s diabetem častěji atypické, málo vyjádřené nebo mohou zcela chybět. Příčinou je autonomní a senzorická neuropatie. Na druhé straně mohou být bolesti na hrudi připomínající infarkt u diabetiků způsobeny atonií a poruchami vyprazdňování žaludku při diabetické gastropatii. Koincidující ischémie myokardu pak může být v těchto případech snadno mylně interpretována.

Méně alarmující příznaky koronární aterosklerózy u diabetiků způsobují mnoha studiemi dokumentovanou prodlevu mezi začátkem symptomů a vyhledáním lékařské péče a prodlevu mezi přijetím do nemocnice a zahájením léčby infarktu. Zpoždění reperfúzní léčby, respektive prodloužení tzv. ischemického času má nepochybně negativní vliv na prognózu. Ve studii GUSTO-1 (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen activator for Occluded coronary arteries) bylo například průměrné zpoždění příchodu pacientů s diabetem oproti nediabetikům 15 minut. V českém souboru nemocných s AIM léčených primární koronární angioplastikou byl čas od vzniku symptomů do přijetí na katetrizační sál u diabetiků delší o 60 minut.(7) Některá perorální antidiabetika mohou způsobit změny na EKG, které snižují jeho senzitivitu při diagnostice AKS.

Primární koronární angioplastika a diabetes

Primární koronární angioplastika zlepšuje prognózu diabetiků s AIM nejméně tak dobře jako u nemocných bez diabetu. V randomizované studii PRAGUE-2 byl ve skupině diabetiků výskyt kardiovaskulárních příhod během 30 dnů snížen transportem k primární PCI oproti léčbě streptokinázou podstatně více (7,9 % vs. 24,3 %) než ve skupině nemocných bez diabetu (8,6 % vs. 12,8 %).(8) I při použití primární PCI zůstává však prognóza diabetiků horší. Data z registrů popisují až dvojnásobnou mortalitu diabetiků ve srovnání s nediabetiky.(9) U diabetiků je popisován vyšší výskyt trombózy stentu po primární PCI. Vzhledem k vyšší agregační pohotovosti destiček a vzhledem k vysokému riziku restenózy po PCI u diabetiků není takové pozorování překvapující.

Ve většině publikovaných prací o primární PCI jsou diabetici ve srovnání s nediabetiky starší, častěji ženského pohlaví, častěji mají hypertenzi, častěji mají kontraindikace fibrinolytické léčby a častěji u nich je při přijetí přítomno srdeční selhání. Častěji je u diabetiků zjištěna nemoc 3 tepen a nižší ejekční frakce levé komory. Ve skupině diabetiků je obvykle pozorováno delší prodlení od vzniku infarktu do přijetí k reperfúzní léčbě a delší čas od vzniku AIM do rekanalizace infarktové tepny.(7)

Angiografická úspěšnost primární PCI je u diabetiků vysoká. Obnovit průtok infarktovou tepnou se daří u více než 90 % nemocných. Častěji je však u diabetiků pozorován zpomalený průtok infarktovou tepnou po intervenci a vyšší výskyt krvácivých komplikací v místě cévního přístupu.(7) U diabetiků také byla po primární PCI pozorována méně častá kompletní rezoluce ST úseku.(10) Zvláštní postavení mají v populaci diabetiků při primární PCI inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa. Jestliže u nemocných bez diabetu bylo obtížné jejich účinnost prokázat, u diabetiků jednoznačně zlepšují prognózu.

Podání inhibitoru IIb/IIIa abciximabu během primární PCI snížilo u diabetiků výskyt kardiovaskulárních příhod podstatně více než u nediabetiků například ve studii ADMIRAL (The Abciximab Before Direct Angioplasty and Stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long-term Follow-up).(11) Studie CADILAC (The Controled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) prokázala, že implantace stentů a současné použití abciximabu během primární PCI snižuje oproti prosté balónkové angioplastice výskyt kardiovaskulárních příhod u diabetiků o 46 %.(12)

Metaanalýza několika studií hodnotících účinek abciximabu u nemocných léčených primární PCI, čítající 1100 pacientů, prokázala snížení rizika smrti a reinfarktu během tříletého sledování z 19 % na 13 %. U diabetiků v neléčené skupině bylo riziko smrti a infarktu 4krát vyšší než u nemocných bez diabetu. Abciximab toto riziko snížil o 52 %.(13) Implantace lékových stentů při primární PCI snižuje klinickou restenózu a zatím se z provedených studií jeví jako bezpečná i pro nemocné s diabetem. Robustní specifická data pro tuto populaci však zatím chybí.

Fibrinolytická léčba infarktu u diabetiků

Fibrinolytická terapie je u nemocných se STEMI Českou kardiologickou společností doporučena jen v případě nemožnosti včasného provedení PCI (do 90 min) a to ještě pouze v prvních 3 hodinách po vzniku AIM.

Podání fibrinolytika 1000 diabetikům s AIM zachránilo ve fibrinolytických studiích 37 životů, zatímco podání stejnému množství nediabetiků zachránilo pouze 15 životů.(14) Fibrinolytická léčba je tedy u diabetiků výrazně účinnější než u nemocných bez diabetu. Přesto nebyla a není nemocným s diabetem až v polovině případů při AIM podávána(15) a diabetes je nezávislým prediktorem nepodání fibrinolýzy při AIM.

Například ve velikém americkém národním registru (85 000 pacientů se STEMI) nebyla v 90. letech fibrinolytická léčba poskytnuta 24 % nemocných. Většinu z nich tvořili nemocní s cukrovkou. Hlavními důvody nepodání fibrinolytik bývá přítomnost kontraindikací fibrinolýzy a atypické příznaky infarktu. O tom, že nemocní s diabetem méně často splňují kritéria pro podání fibrinolýzy, svědčí i relativně nižší zastoupení diabetiků v randomizovaných lytických studiích – kolem 15 %.

U některých diabetiků bývá důvodem k nepodání fibrinolýzy pouze obava z komplikací této léčby. Vyšší riziko komplikací fibrinolýzy přitom u diabetiků nebylo prokázáno. Krvácení i cévní mozkové příhody se ve fibrinolytických studiích u diabetiků a nediabetiků vyskytovaly v podobné frekvenci. Obavy kliniků podat fibrinolýzu nemocným s diabetickou retinopatií tedy nejsou oprávněné a nepodání život zachraňující fibrinolytické léčby z tohoto důvodu není ospravedlnitelné.

Glykometabolická kontrola nemocných s akutním infarktem

Hladina glykémie nemocného s AIM při přijetí do nemocnice vypovídá o schopnosti glukózového metabolismu reagovat na stres a glykometabolický stav v době akutní koronární příhody má zásadní význam pro další prognózu nemocných. Mortalita pacientů s AIM je úměrná hladině vstupní glykémie. Ze studie DIGAMI 2 (Diabetes and Insulin Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction) vyplývá, že každé zvýšení lačné hladiny glykémie při přijetí o 3 mmol/l znamená vyšší riziko smrti o 20 %.(16)

Během ischémie se totiž myokard stává závislým na anaerobním metabolismu glukózy a metabolismus mastných kyselin jako zdroj energie ustupuje do pozadí. Pro dostatečnou intracelulární dodávku glukózy je však nutný plně funkční membránový glukózový transportní systém, který je ve velké míře závislý na inzulínu. Při nedostatku inzulínu glukóza jako energetický substrát v myokardu chybí a myokardiální buňky jsou odkázány na metabolismus mastných kyselin, pro jejichž „spálení“ není při ischémii dostatek kyslíku.

Zvýšený obrat mastných kyselin způsobuje v ischemickém myokardu neefektivně vysokou spotřebu kyslíku pro získání daného množství energie. Ischémie se urychluje a prohlubuje. Hromadění volných mastných kyselin v buňkách navíc působí toxicky, vede ke snížení kontraktility a k tvorbě volných radikálů. Ty zvyšují riziko arytmií a mohou vést k ireverzibilnímu poškození myokardiálních buněk.

Glukóza, inzulín, kalium – GIK

Na základě výše uvedeného je velmi atraktivní idea suplementace inzulínu a glukózy během infarktu myokardu nejen u diabetiků, ale i u nediabetiků, s cílem omezit oxidaci mastných kyselin, zlepšit utilizaci glukózy, zmenšit poškození myokardu infarktem a zlepšit prognózu nemocných. Mexický kardiolog Demetrio Sodi-Pallares před 40 lety publikoval práci, v níž podání roztoku glukózy, inzulínu a kalia (GIK) vedlo ke zlepšení elektrické stability a krátkodobého přežití nemocných po AIM. Při metaanalýze 9 studií z pretrombolytické doby, do které bylo zahrnuto téměř 2000 pacientů s diabetem i bez diabetu, bylo zjištěno, že podání GIK významně snížilo hospitalizační mortalitu nemocných o 28 % až 48 %. Léčba 1000 nemocných podáním GIK tak vedla v těchto studiích k záchraně neuvěřitelných 49 životů.

Do významné studie DIGAMI I (Diabetes and Insulin Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction) bylo randomizováno 620 diabetiků se STEMI buď k podání GIK s následnou intenzívní 3měsíční inzulinoterapií, nebo k běžné léčbě infarktu. Jednoroční mortalita byla u nemocných léčených GIK a inzulínem nižší o 29 %. U nemocných, kteří nebyli před infarktem léčeni inzulínem, byla jednoroční mortalita snížena dokonce o 52 %. Rozdíl v mortalitě se objevil až po třech měsících inzulinoterapie.

Lze proto spekulovat, že mortalita byla ovlivněna spíše chronickou intenzívní inzulinoterapií než podáním GIK. Na rozdílu v mortalitě se také mohl podílet nepříznivý vliv perorálních antidiabetik, která byla nepochybně více používána v kontrolní skupině. K potvrzení těchto výsledků byla zorganizována megastudie CREATE-ECLA (Clinical Trial of metabolic modulation in AMI Treatment Evaluation).

Dvacet tisíc pacientů po AIM včetně nediabetiků bylo randomizováno k podání vysoké dávky GIK (25% glukóza s 50 j./l inzulínu a 80 mmol/l KCl rychlostí 100 ml/h po dobu 24 h) nebo ke konvenční léčbě. Většina nemocných byla léčena fibrinolýzou nebo primární angioplastikou. Třicetidenní mortalita byla v léčené i kontrolní skupině stejná – 10,0 % versus 9,7 %. Další významnou studií, která měla definitivně potvrdit nebo popřít význam podání infúze s GIK v akutní fázi AIM, byla studie DIGAMI 2.(16) Byly v ní porovnány 3 strategie léčby diabetiků 2. typu s AIM:

1. Akutní podání infúze glukózy s inzulínem po dobu 24 h následované intenzívní léčbou podkožním inzulínem v několika denních dávkách (n = 474).

2. Akutní podání 24hodinové infúze glukózy s inzulínem následované standardní léčbou, většinou orálními antidiabetiky (n = 473). 3. Rutinní léčba bez infúze s glukózou a inzulínem (n = 306).

Do studie byli kromě diabetiků zařazeni i nemocní s vysokou hladinou glykémie při přijetí, bez předchozí anamnézy diabetu. Mortalita se během 2letého sledování v jednotlivých skupinách významně nelišila (23,4 %; 22,6 %; 19 %), stejně jako výskyt nefatálního infarktu a cévní mozkové příhody. Studie tedy nepotvrdila hypotézu, že akutně podaná infúze s glukózou a dlouhodobá intenzívní inzulinoterapie zlepšují prognózu diabetiků 2. typu po infarktu myokardu. Roztok GIK tehdy již rutinně používaný v akutní péči se většinou po oznámení výsledků studie přestal používat.

Nutno uvést, že počet zařazených pacientů do studie byl poloviční proti původně předpokládanému počtu. Jen 42 % pacientů v intenzívně léčené skupině bylo skutečně léčeno alespoň 3 dávkami inzulínu denně a u většiny pacientů v této skupině nebylo dosaženo požadovaných hladin glykémie 5–7 mmol/l. Během sledování se průměrná hladina glykémie a tedy i úroveň metabolické kontroly mezi intenzívně a konvenčně léčenou skupinou lišila jen velmi málo – cca o 0,5 mmol/l. Výskyt kardiovaskulárních příhod v celém studovaném souboru byl velmi nízký patrně díky intenzívní léčbě betablokátory, statiny a ACE-inhibitory. Bylo proto velmi obtížné prokázat mortalitní či jiný benefit.

DIGAMI 2 ukázala důležité prediktory špatné prognózy diabetiků s AIM. Kromě velmi významného prognostického vlivu glykémie při přijetí (viz výše) se ukázalo, že každý vzestup sérového kreatininu o 40 µmol/l zvýšil riziko smrti o 13 %, věk vyšší o 10 let znamenal zvýšení rizika o 210 % a srdeční selhání o 71 %.

I po ukončení studie DIGAMI 2 se experti shodují na nutnosti co nejdokonalejší glykometabolické kontroly nemocných s AIM. Tento názor podporují data z některých registrů, kde zavedení moderní glykemické kontroly do péče o nemocné s AIM způsobilo významný pokles mortality, i když se na tomto poklesu jistě mohly podílet i jiné pokroky v léčbě, jako časnější intervence a moderní protidestičková léčba. Také se ukazuje, že nejvíce z intenzívní glykemické kontroly těží nemocní v těžkých až kritických stavech.(17)

Perorální antidiabetika a ischemický prekonditioning

Jako ischemický prekonditioning se označuje určité přizpůsobení myokardu na opakovanou ischémii. Opakovaná ischémie myokardu má lehčí průběh než ischémie počáteční. Typickým příkladem jsou menší ST změny na EKG při druhé dilataci, respektive uzávěru koronární tepny balónkem, ve srovnání s první dilatací během koronární angioplastiky. Za základní mechanismus ischemického prekonditioningu se považuje uvolnění adenozinu z adenozintrifosfátu (ATP) během první periody ischémie. Zvýšené hladiny adenozinu a snížené hladiny ATP způsobí otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů (KATP) na myocytech a v buňkách hladkého svalu cév. Otevření těchto kanálů přispívá k vazodilataci cév a k přípravě myokardu na následnou ischémii.

V pankreatu se KATP kanály uplatňují při regulaci hladiny glykémie. Hyperglykémie způsobuje uzávěr KATP kanálů beta-buněk a spouští se uvolnění inzulínu exocytózou. Preparáty sulfonylurey podobně jako hyperglykémie způsobují uzávěr KATP kanálů a uvolnění inzulínu. Stejným mechanismem může sulfonylurea indukovat uzavření KATP kanálů v srdci. Tím může inhibovat prekonditioning myocytů a hypoxickou vazodilaci věnčitých tepen. V experimentu na zvířatech sulfonylurea zvětšuje rozsah infarktu a urychluje nekrózu myocytů. U lidí bylo při užívání sulfonylurey pozorováno vymizení prekonditioningu během koronární angioplastiky i na izolovaném myokardu.

Některá sledování naznačila, že dlouhodobé používání sulfonylurey zvyšuje kardiovaskulární mortalitu, jiná sledování to však nepotvrdila. Podobně byl v některých studiích pozorován vzestup mortality u diabetiků užívajících sulfonylureu po prodělaném infarktu, a v jiných nikoliv. Otázka vlivu sulfonylurey na prognózu nemocných není definitivně zodpovězena. Ukazuje se, že nové formy sulfonylurey, které selektivně působí pouze v pankreatu, jsou u nemocných po AIM výhodnější.(18)

Prognóza diabetiků s AIM

Diabetes zhoršuje průběh AIM. Všechny hlavní komplikace jako srdeční selhání, kardiogenní šok, reinfarkt, maligní arytmie, cévní mozková příhoda a smrt se u diabetiků vyskytují významně častěji. Mortalita diabetiků je v různých studiích 1,3 až 5,4násobná oproti srovnatelným pacientům bez diabetu.(19) Největší prognostický dopad diabetu je pozorován u žen. Nemocní s cukrovkou, kteří přežijí akutní fázi infarktu myokardu, mají ve srovnání s nediabetiky vyšší dlouhodobou mortalitu.

Během následujících sedmi let po prodělaném AIM je riziko infarktu nebo smrti u diabetiků až 6krát vyšší.(20) Příčinou pozdní mortality je nejčastěji recidiva infarktu nebo rozvoj srdečního selhání. Příčinou horší prognózy diabetiků je však také častější přítomnost komplikujících onemocnění, například hypertenze, srdečního selhání, dyslipidémie a renální insuficience. Závažnější aterosklerotické postižení koronárních cév bývá provázeno i závažným postižením tepen mozkových a tepen periferních.

Sekundární prevence po infarktu u diabetiků

Základem léčby je eliminovat všechny rizikové faktory aterosklerózy, které přímo či nepřímo souvisí s diabetem, tj. hyperglykémii, inzulínovou rezistenci, hyperlipoproteinémii, hypertenzi.

Stop kouření

Kombinace kouření a diabetu je smrtelná a snad nemá vůbec cenu tuto problematiku dále rozvádět. Je obecně známo, že pokračování v kouření zvyšuje mortalitu po AIM dvojnásobně, diabetika nevyjímaje. Je známo, že kouření průměrně zkracuje život o 20 let. Kouření lze tolerovat, jen pokud si nemocný přeje předčasně zemřít, a je otazné, zda v tom případě má vůbec cenu poskytovat jinou léčbu.

Kyselina acetylsalicylová

Krevní destičky mají u diabetiků v patogenezi aterosklerózy a akutních koronárních syndromů obzvlášť důležitou úlohu. Jejich strukturální změny a zvýšená reaktivita jsou spolu se zvýšenou prokoagulační a sníženou fibrinolytickou aktivitou krve u diabetu odpovědné za urychlený vznik a rozvoj trombotických lézí. Lze tedy předpokládat velký význam antiagregační léčby u diabetiků s IM.

Specifické studie hodnotící efekt kyseliny acetylsalicylové (ASA) u diabetiků po IM chybí. Z primárně i sekundárně preventivních studií však vyplývá, že ASA snižuje riziko infarktu u diabetiků více než u nediabetiků. Ve studii amerických lékařů například ASA snížila absolutní riziko infarktu u diabetiků o 6,1 %, u nediabetiků pouze o 0,8 %. Z metaanalýzy 140 randomizovaných studií hodnotících účinky ASA na 100 000 pacientů vyplývá, že u diabetiků tento lék snižuje relativní výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu a cévní mozkové příhody o 22 % (u nediabetiků o 17 %). Vyjádřeno jinak, užívání aspirinu zabránilo 38 příhodám na tisíc léčených diabetiků.(21) Dalším dokladem účinnosti ASA u diabetiků je studie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), ve které bylo randomizováno 3700 diabetiků s anamnézou ICHS k podání 650 mg ASA nebo placeba po dobu 5 let. Nemocní léčení ASA měli významně nižší výskyt infarktu o 17 %.(22)

Thienopyridiny

Hyperglykémie aktivuje tromboxan v krevních destičkách cestou, která není ovlivněna kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Můžeme proto předpokládat, že thienopyridiny, které blokují destičky jiným mechanismem, jsou u diabetiků obzvláště účinné. Efekt clopidogrelu na prognózu nemocných s aterosklerotickým postižením ve srovnání s ASA testovala studie CAPRIE (the Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk for Ischemic Events). V celém souboru clopidogrel oproti ASA významně snížil výskyt cévní mozkové příhody, infarktu nebo kardiovaskulární smrti z 5,8 % na 5,3%, tj. o 10 %. Absolutní snížení rizika uvedených příhod bylo nejvýraznější ve skupině 4000 diabetiků ze 17,7 % na 15,6 %.

Studie CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) ukázala, že podání kombinace ASA + clopidogrel během prvních 24 hodin po vzniku AIM s následnou roční léčbou snižuje riziko smrti, infarktu a mozkové příhody konzervativně léčených pacientů o 20 %. U nemocných léčených pomocí PCI bylo riziko sníženo dokonce o 28 %. Nemocní s diabetem, kteří tvořili ve studii 23 %, měli výskyt uvedených ischemických příhod ve srovnání s nediabetiky téměř dvojnásobný – 14,2 % versus 7,9 %.

Relativní snížení rizika kardiovaskulárních příhod užíváním clopidogrelu bylo u diabetiků a nediabetiků srovnatelné, absolutní snížení rizika bylo však u diabetiků kvůli většímu počtu příhod v této skupině větší, 2,5 % versus 2,0 %.(23) Léčbou tisíce diabetiků se tedy předejde 25 příhodám. Clopidogrel by proto měli v optimálním případě po dobu 12 měsíců v kombinaci s ASA užívat všichni nemocní po AIM s diabetem. Měřením agregability destiček byl mezi diabetiky zjištěn větší počet nonrespondérů na léčbu clopidogrelem. Zvýšení dávky na 150 mg denně u části nemocných účinnost clopidogrelu zajistilo.

Betablokátory

Časné podání betablokátorů během AIM snížilo ve studiích mortalitu diabetiků o 37 %, zatímco pokles mortality u nediabetiků byl jen 13 %. Účinek betablokátorů je podobný jak u nemocných léčených inzulínem, tak u nemocných nezávislých na inzulínu. Také dlouhodobá léčba betablokátory po infarktu snižuje mortalitu diabetiků s AIM více než u nemocných bez diabetu, o 48 % versus 33 %. Přesto jsou diabetikům betablokátory podávány méně často.

V americkém registru CCP (Cooperative Cardiovascular Project) bylo na souboru 45 tisíc nemocných s AIM zjištěno, že diabetikům, kteří tvořili 26 % souboru, byly betablokátory předepsány jen v 50 % případů.(24) Důvodem jsou zřejmě obavy z možných nežádoucích účinků. Betablokátory totiž mohou snižovat produkci inzulínu a zhoršit kompenzaci diabetu. Navíc betablokátory mohou maskovat příznaky hypoglykémie a zvýšit riziko hypoglykemického kómatu při předávkování inzulínem. Tyto nežádoucí účinky jsou však klinickým problémem velmi zřídka, zejména pokud se používají kardioselektivní preparáty.

ACE-inhibitory

ACE-inhibitory významně snižují mortalitu nemocných po infarktu myokardu se sníženou funkcí levé komory (ejekční frakce pod 40 %), ať jsou podány časně do 48 hodin po vzniku AIM, nebo později během několika dnů. Z retrospektivní analýzy randomizované studie TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation), která hodnotila efekt trandolaprilu u nemocných po akutním infarktu myokardu s ejekční frakcí pod 35 %, vyplynulo snížení mortality diabetiků o 36 % a snížení rizika progrese srdečního selhání o 62 %. Ve studii GISSI-3 byl hodnocen efekt časného nasalisinoprilu nemocným do 24 hodin po infarktu myokardu bez ohledu na funkci levé komory.

Zatímco u nediabetiků snížil lisinopril v porovnání s placebem 6týdenní mortalitu jen mírně, tj. o 5 %, a vůbec nesnížil mortalitu během 6 měsíců, u diabetiků bylo riziko smrti dramaticky redukováno o 30 % po 6 týdnech a o 20 % po 6 měsících. Metaanalýza randomizovaných studií, které hodnotily efekt časného podání ACE-inhibitorů po AIM, zahrnující 5000 nemocných s diabetem, ukázala, že časná léčba ACE-inhibitory trvající alespoň 4 týdny snižuje 30denní mortalitu diabetiků o 7 % stejně jako u nediabetiků. Vzhledem k vyšší mortalitě však bylo absolutní snížení mortality diabetiků podstatně vyšší.

Zatímco tedy léčbou 1000 pacientů bez diabetu byly zachráněny 3 životy, léčbou 1000 diabetiků bylo zachráněno 17 životů.(25) ACE-inhibitory nemají negativní vliv na metabolismus glukózy a lipidů, naopak mohou zvýšit inzulínovou senzitivitu u diabetiků 2. typu.(26) Uvedené výsledky dokumentují, že nemocní s diabetem výrazně profitují z léčby ACE-inhibitory při snížené, ale i normální funkci levé komory.

Hypolipidemická léčba

Efekt časného podání statinů u AIM hodnotila studie MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Agressive Cholesterol Lowering) na souboru 3000 nemocných. Podání 80 mg atorvastatinu během prvních 96 hodin od přijetí s AIM v této studii významně snížilo riziko rekurentní ischémie a nutnost další hospitalizace. Data o účinnosti léčby v podskupině diabetiků, jichž bylo 23 %, nebyla publikována, ale pravděpodobně se nelišila od ostatních randomizovaných pacientů.(27)

Ve studii LIPS (Lescol Intervention Prevention) byl testován účinek statinu Lescol na souboru 1600 nemocných po PCI, z nichž polovina měla AIM. Během 4letého sledování bylo statinovou léčbou sníženo riziko kardiovaskulárních příhod (smrt, infarkt, revaskularizace) o 22 %. Ve skupině diabetiků byla redukce rizika 47 %.(28) Všeobecně známý příznivý efekt simvastatinu na zvýšené přežívání nemocných po infarktu zjištěný ve studii 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) byl nejvýraznější právě ve skupině diabetiků.(29) Je proto evidentní, že dlouhodobá léčba statiny u diabetiků s koronární nemocí je opravdovou nutností.

Fyzická aktivita a životní styl

Je dokázáno několika pracemi, že pravidelná fyzická námaha snižuje kardiovaskulární mortalitu diabetiků ať je prováděna ve volném čase nebo jako součást zaměstnání.(30) Intenzívní fyzická aktivita snižuje ve srovnání se sedavým způsobem života kardiovaskulární mortalitu cca o 33 %, střední aktivita o 17 %. Například pravidelná chůze 66 diabetiků po dobu 2 hodin týdně zachrání 1 život ročně.(31) To je minimálně srovnatelné s účinkem farmakologické léčby. Nemocné s diabetem je proto třeba k fyzické aktivitě silně motivovat. Léčba úpravou životního stylu je také základem léčby ke snížení hladiny glykémie.

S životním stylem úzce souvisí obezita, která je zhusta prostřednictvím inzulínové rezistence vlastní příčinou diabetu 2. typu. Redukce obezity je proto esenciální pro další prognózu diabetiků po IM a může dokonce vést k vyléčení diabetu. Jde přitom spíše o poměr tukové a svalové hmoty než o váhu samou. Lapidárně řečeno je třeba mít více svalů než tuku, kdy zejména abdominální tuk působí na glukózový metabolismus negativně, zatímco svalová tkáň pozitivně. Tuková tkáň zvyšuje inzulínovou rezistenci, svalová tkáň ji snižuje.

Dieta

Dieta je spolu s fyzickou aktivitou základem léčby diabetu. Pro rozvoj koronární aterosklerózy má největší význam postprandiální hyperglykémie spolu s postprandiální hyperlipidémií. Je přirovnávána k žraločím zubům, které po každém nadměrném příjmu sacharidů (a lipidů) poškozují cévní endotel a způsobují endoteliální dysfunkci. Toto je nutno každému nemocnému vysvětlit, aby denní stravu rozdělil do více menších porcí.

Léčba hyperglykémie

Ideálním cílem léčby diabetu u pacientů po IM je dosáhnout trvalé normoglykémie, tj. hodnot lačné glykémie mezi 4,0–5,6 mmol/l a glykémie po jídle (60–120 min) 5,0–7,8 mmol/l. Tomu musí odpovídat hodnoty glykovaného hemoglobinu HbA1c do 4,5 %. Ze studie UKPDS vyplynulo, že každé snížení HbA1c o 1 % sníží riziko infarktu o 14 %. Možnost snížení rizika kardiovaskulárních komplikací intenzifikovanou léčbou hyperglykémie u diabetu 1. typu prokázala studie DCCT/EDIC. Kombinace krátkodobě účinného inzulínu aplikovaného před jídlem s dlouhodobě účinným inzulínem snížila v této studii riziko smrti, infarktu a CMP o 57 %, p = 0,02.(32)

Postprandiální hyperglykémie

Postprandiální hyperglykémií (PPG) se rozumí hodnota glykémie za 1 až 2 hodiny po běžném jídle ? 7,8 mmol/l. Význam postprandiální hyperglykémie tkví ve vysoké aterogenicitě, na které se současně podílí postprandiální zvýšení hladin triglyceridů, LDL-cholesterolu a změny koagulačních vlastností krve. Je prokázáno, že riziko kardiovaskulárních komplikací stoupá exponenciálně s hladinou postprandiální hyperglykémie.

Důležité je, že postprandiální hyperglykémie se vyskytuje u řady pacientů, kteří nalačno mají glykémii normální, a u řady diabetiků, jejichž lačná glykémie je dobře kompenzována antidiabetickou léčbou. PPG tak může nepozorovaně škodit. Pro záchyt nemocných ohrožených postprandiální hyperglykémií lze použít měření glykémie za 1–2 hodiny po běžném jídle. Nejpřesněji ji však lze zhodnotit standardním orálním glukózovým tolerančním testem. Frekventní postprandiální hyperglykémie se může projevit zvýšením glykovaného hemoglobinu, ale tento vztah nemusí být pravidlem. Normální hodnoty glykovaného hemoglobinu mohou skrývat neuspokojivé hodnoty PPG. Vyšetření PPG proto patří do základních vyšetření při léčbě diabetiků.

Ve studii STOP NIDDM (Study TO Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus) se snížením postprandiální glykémie pomocí akarbózy u diabetiků 2. typu podařilo významně snížit jejich kardiovaskulární riziko.(33) Pokud jsou hodnoty glykémií u pacienta po IM neuspokojivé a možnosti dietní a režimové léčby vyčerpány, je třeba ve spolupráci s diabetologem upravit antidiabetickou farmakoterapii.

Detekce poruch glukózového metabolismu u nemocných s IM

Prodělaný infarkt myokardu značí u nemocného vysoké riziko diabetu. Většina nemocných po IM (až 75 %) totiž trpí některou z poruch glukózového metabolismu.(38) Proto je u této skupiny nemocných indikován důkladný screening glukometabolických abnormalit.

Důležité je, že nemocný s diabetem nemusí mít vždy zvýšenou lačnou glykémii, která se běžně používá k diagnostice cukrovky. Například mezi diabetiky zařazenými do studie DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe) mělo 31 % pacientů pouze hyperglykémii postprandiální, zatímco glykémie nalačno u nich byla normální. Čtyřicet procent diabetiků mělo pouze lačnou hyperglykémii, 28 % splňovalo obě kritéria pro diagnózu DM, tj. glykémii nalačno > 7,0 mmol/l a zárození veň glykémii > 11,1 mmol/l za 2 hodiny po glukózové zátěži.(34)

S ohledem na vyšší aterogenicitu postprandiální hyperglykémie oproti hyperglykémii lačné nepřekvapí, že pokud nemocný s ICHS má poruchu glukózového metabolismu, ve většině případů trpí hyperglykémií postprandiální, zatímco lačná glykémie může být normální.(35) Vyšetření lačné glykémie tedy u významné části nemocných poruchu glukózové regulace vůbec neodhalí. Evropská kardiologická společnost proto ve svých doporučeních považuje detekci poruch glukózového metabolismu vyšetřením glykémie nalačno u nemocných s koronární nemocí za non lege artis postup.

Naopak k přesnému stanovení poruchy glukózového metabolismu se doporučuje u všech nemocných, u nichž nebyl dosud diabetes diagnostikován, provést orální glukózový toleranční test (oGTT).(36) Systematickým prováděním oGTT je v současné době diagnostikován diabetes až u 45 % a jakákoli porucha glukózového metabolismu až u 75 % nemocných s AIM.(37) Pokud není u všech nemocných s AIM rutinně prováděn oGTT, zůstanou téměř dvě třetiny nemocných s abnormální glukózovou tolerancí neodhaleny.

Je nepochybné, že přítomnost poruchy glukózové regulace má zásadní význam pro osud nemocných s ICHS. Léčba poruchy glukózové tolerance a postprandiální hyperglykémie může prognózu nemocných zásadně ovlivnit. Je proto nutné o těchto poruchách vědět. Pokud byli nemocní s akutním infarktem myokardu bez známého diabetu systematicky vyšetřováni orálním glukózovým testem, byla u 65 % pacientů nově zjištěna porucha glukózového metabolismu. Dvacet pět procent nemocných mělo do té doby nezjištěný diabetes a 40 % poruchu glukózové tolerance (PGT).(38) V evropském mezinárodním registru „Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart“ systematické provádění oGTT u pacientů s AIM odhalilo 22 % nerozpoznaných diabetiků. Celkově zde mělo diabetes mellitus 45 % pacientů.(2)

MUDr. Stanislav Šimek, CSc., F. E. S. C., prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., F. E. S. C. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika kardiologie a angiologie


Literatura

1. MORRISH, NJ., STEVENS, LK., HEAD, J., et al. A prospective study of mortality among middle-AGEs diabetic patients (the London Cohort of the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics). I: Causes and death rates. Diabetologia, 1990, 33, p. 538–541.

2. BARTNIK, M., RYDEN, L., et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. Eur Heart J, 2004, 25, p. 1880–1890. ¨

3. TSCHOEPE, D., ROESEN, P., KAUFMANN, L., et al. Evidence for abnormal platelet glycoprotein expression in diabetes mellitus. Eur J Clin Invest, 1990, 20, p. 166–170.

4. SILVA, JA., ESCOBAR, A., COLLINS, TJ., et al. Unstable angina. A comparison of angioscopic findings between diabetic and nondiabetic patients. Circulation, 1995, 92, p. 1731–1736.

5. PITSAVOS, C., KOURLABA, G., PANAGIOTAKOS, DB., STEFANADIS, C. Characteristics and inhospital mortality of diabetics and nondiabetics with an acute coronary syndrome; the GREECS study. Clin Cardiol, 2007, 30, p. 239–244.

6. ABACI, A., OGUZHAN, A., KAHRAMAN, S., et al. Effect of diabetes mellitus on formation of coronary collateral vessels. Circulation, 1999, 99, p. 2239–2242.

7. ŠIMEK, S., ASCHERMANN, M., HOLM, F., et al. Vliv přímé koronární angioplastiky na dlouhodobou prognózu nemocných s diabetem mellitem. Vnitř Lék, 2003, 49, s. 51–60.

8. WIDIMSKÝ, P. Prague-2 study. Congress of American College of Cardiology, Orlando 2005.

9. MARSO, SP., GIORGI, LV., JOHNSON, WL., et al. Diabetes mellitus is associated with a shift in the temporal risk profile of in hospital death after percutaneus coronary intervention: an analysis of 25,223 patients over 20 years. Am Heart J, 2003, 145, p. 270–277.

10. KETTNER, J. Infarkt myokardu u pacientů s diabetem mellitem. XIII. výroční sjezd ČKS, Brno 2005. 11. Admiral Investigators. Three-year duration of benefit from abciximab in patients receiving stents for acute myocardial infarction in the randomized double-blind ADMIRAL study. Eur Heart J, 2005, 26, No. 23, p. 2520–2523.

12. STONE, GW., GRINES, CL, COX, DA., et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2002, 346, p. 957–966.

13. MONTALESCOT, G., ANTONIUCCI, D., KASTRATI, A. Abciximab in primary coronary stenting of ST-elevation myocardial infarction: a European meta-analysis on individual patients’ data with long-term follow-up. Eur Heart J, 2007, 28, No. 4, p. 443–449.

14. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet, 1994, 343, p. 311–322.

15. PFEFFER, MA., MOYE, LA., BRAUNWALD, E., et al. Selection bias in the use of thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. JAMA, 1991, 266, p. 528–532.

16. MALMBERG, K., RYDEN, L., WEDEL, H., et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J, 2005, 26, No. 7, p. 650–661.

17. Van der BERGH, et al. Intensive insulin treatment in critically ill patients. NEJM, 2001, 345, p. 1350–1362.

18. RUNGBY, J. MI and death risk with antidiabetic drugs. EASD 2004, Mnichov.

19. McGUIRE DK., NEWBY, LK., BHAPKAR, MV., et al. Association of diabetes mellitus and glycemic control strategies with clinical outcomes after acute coronary syndromes. Am Heart J, 2004, 147, p. 246–252.

20. HAFFNER, SM., LEHTO, S., RONNEMAA, A., et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med, 1998, 339, p. 229–234.

21. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ, 1994, 308, p. 81–106.

22. ETDRS investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. JAMA, 1992, 268, p. 1292–1300.

23. BUDAJ, A., YUSUF, S., MEHTA, SR., CURE Trial Investigators. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups. Circulation, 2002, 106, No. 13, p. 1622–1626.

24. CHEN, J., MARCINIAK, TA., RADFORD, MJ., et al. Betablocker therapy for secondary prevention of myocardial infarction in elderly: results from the National Cooperative Cardiovascular Project. J Am Coll Cardiol, 1999, 339, p. 489–497.

25. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overwiew of individual data from 100,000 patients in randomised trials. Circulation, 1998, 97, p. 2202–2212.

26. TORLONE, E., RAMBOTTI, AM., PERRIELLO, G., et al. ACE-inhibition increases hepatic and extrahepatic sensitivity to insulin in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and arterial hypertension. Diabetologia, 1991, 34, p. 119–125.

27. SCHWARTY, GG., OLSON, AG., EZEKOWITZ, MD., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study – a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, p. 1711–1718.

28. SERRUYS, PW., de FEYTER, P., MACAYA, C., et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following succesfull first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA, 2002, 287, p. 3087–3095.

29. HAFFNER, SM., ALEXANDER, CM., COOK, TJ., et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med, 1999, 159, p. 2661–2667.

30. HU, G., et al. Occupational, commuting, and leisure-time physical activity in relation to total and cardiovascular mortality among Finnish subjects with type 2 diabetes. Circulation, 2004, 110, p. 666–673.

31. GREGG EW, et al. Relationship of walking to mortality among US adults with diabetes. Arch Intern Med, 2003,163, p. 1440–1447.

32. DCCT/EDIC study group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med, 2005, 353, p. 2643–2653.

33. CHLASSON, L., et al. Study TO Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus. The Lancet, 2002, 359, p. 2072–2077.

34. The DECODE Study Group. Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? BMJ, 1998, 317, p. 371–375.

35. BARTNIK, M., RYDÉN, L., MALMBERG, K., et al. Oral glucose tolerance test is needed for appropriate classification of glucose regulation in patients with coronary artery disease. Heart, 2007, 93, p. 72–77.

36. RYDÉN, L., STANDL, E., BARTNIK, M., et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2007, 28, No. 1, p. 88–136.

37. BARTNIK, M., RYDEN, L., FERRARI, R., Euro Heart Survey Investigators. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J, 2004, 25, No. 21, p. 1880–1890.

38. BARTNIK, M., RYDEN, L., et al. Glucose tolerance in patients with Acute Myocardial Infarction. Eur Heart J, 2004, 25, p. 1990–1997.

Ohodnoťte tento článek!