Antibakteriální profylaxe u hematoonkologických nemocných – doporučení pro nemocné po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby

Nemocní po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby jsou nejrizikovější skupinou z hlediska možné bakteriální komplikace jak časně po jejím provedení, tak i později. Podle platných guidelines je u nemocných po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby doporučována antibakteriální profylaxe podáváním fluorochinolonů, některá centra žádnou antibakteriální profylaxi neprovádějí, jiná aplikují betalaktamová antibiotika i. v.

Souhrn

Protože jasné profylaktické doporučení s vysokým stupněm evidence pro granulocytopenické nemocné po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby v době před engraftmentem není k dispozici, bude vhodné provést další multicentrické studie hledající nejlepší postup. Bude nutno brát v úvahu mnoho proměnných, např. předpokládanou délku a „tíži“ granulocytopenie, celkový stav nemocného, typ imunitního defektu, rizikovost pacienta, přítomné významné komplikace, základní diagnózu, alergickou anamnézu, epidemiologickou situaci v centru, kolonizaci nemocného, způsob eliminace antibiotik, hodnoty funkčních jaterních či ledvinných testů a mnoho dalších parametrů.

Summary

Cetkovský, P. Antibacterial prophylaxis in hematooncological patients

Recommendations for patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation are the most endangered group in terms of possible bacterial complications, both early after its execution and later. According to current guidelines antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones is recommended for patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Some centers do not perform any antibacterial prophylaxis; in others i.v. beta-lactam antibiotics are applied. It would be appropriate to perform additional multicentre studies, looking for a best possible practice, as clear prophylactic recommendations, with a high degree of evidence, for granulocytopenic patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the preengraftment period, are not available. It will be necessary to take into account many variables such as expected length and „severity“ of granulocytopenia, overall patient status, type of immune defect, patient risk, present significant complications, primary diagnosis, allergic anamnesis, epidemiological situation in the center, colonization of the patient, the way of elimination of antibiotics, liver or kidney function tests, and many other parameters.

Bakteriální infekce jsou velmi častou příčinou mortality hematologických nemocných a například způsobují až 36 % smrtelných komplikací alogenních transplantací kmenových buněk krvetvorby (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, aloSCT).(1) Největší riziko bakteriální infekce je během granulocytopenie v období před přihojením štěpu (tzv. engraftmentem), kdy se až u 90 % nemocných vyskytne alespoň epizoda bakteriémie. U nemocných po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby se nejčastěji vyskytují buď infekce krevního řečiště (blood stream infections, BSI), nebo infekce respiračního traktu (především pneumonie), ostatní bakteriální infekce jsou vzácnější. Pravidla pro provádění farmakologické antibakteriální profylaxe nejsou jasná a liší se lokálně: obvykle se aplikuje fluorochinolon (FQ) či betalaktamové antibiotikum (ATB) i. v. (např. ceftazidim, cefepim, piperacilin-tazobaktam, meropenem atd.), obvykle v období od zahájení předtransplantační přípravy do přihojení stěpu (či objevení se infekční komplikace, nejčastěji ve formě tzv. febrilní neutropenie). Po engraftmentu se při nekomplikovaném potransplantačním průběhu obvykle podávají penicilinová ATB per os (během aplikace imunosuprese). Výhody i nevýhody použití či komplikace jednotlivých typů profylaxe jsou zmíněny v článku.

Jednotlivá období po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby

U nemocných po myeloablativní přípravě tradičně rozeznáváme 3 období:(2) 1. časné období před engraftmentem (obvykle prvních 30 dnů po aloSCT), 2. časné období po engraftmentu (obvykle v průběhu dne +31 až +100), 3. pozdní období (od začátku 4. měsíce po aloSCT; někdy se toto pozdní období dělí ještě na období do 1 roku a po 1 roce po aloSCT). U nemocných po nemyeloablativní (NMA) předtransplantační přípravě či po přípravě s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning, RIC) k tomuto období s granulocytopenií vůbec nemusí dojít. Avšak i u těchto méně agresivních postupů (včetně aplikace periferních kmenových buněk krvetvorby – peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT, vedoucí k rychlejšímu přihojení) i navzdory zkrácení (či nepřítomnosti) doby aplazie kostní dřeně se febrilní komplikace v časném období po aloSCT vyskytují až u 80 % nemocných.(3)

V těchto jednotlivých obdobích jsou nemocní, podle typu imunitního defektu, náchylní k rozličným infekčním komplikacím (detaily na Obr 1.).(2) V časném období před engraftmentem po aloSCT jsou nemocní více náchylní ke vzniku bakteriální infekce než nemocní v granulocytopenii z jiných příčin (např. po „samotné“ chejedna moterapii atd.); pro zdůvodnění se často používá skutečnost, že imunitní stav nemocných po aloSCT bývá více podlomen současně podávanou imunosupresí či komplikacemi např. nemoc z reakce štepu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GvHD) a jejich terapií (kortikosteroidy, monoklonální a polyklonální protilátky, další imunosupresiva atd.).( 4) K normalizaci jejich imunity při nekomplikovaném průběhu (obvykle se rozumí bez přítomnosti GvHD, pozdní cytomegalovirové [CMV] či houbové infekce atd.) dochází často až 1–2 roky po provedení aloSCT.

Obr. 1 Chronologický přehled možných infekčních komplikací po aloSCT. Upraveno podle.(2)

Druhy profylaxe žimová opatření

Nemocní se obvykle umísťují do prostředí, ve kterém jsou vystaveni menší možnosti získání infekce z prostředí (vzduch, voda, ošetřující personál, vyšetřovací nástroje atd.). V minulosti byla snaha nemocné umísťovat do hyperprotektivního prostředí (tzv. life-islands). Od těchto složitých opatření se v posledních desetiletích ustoupilo a jako minimální režimové opatření se doporučuje provádět aloSCT na jednolůžkových pokojích s účinnou filtrací vzduchu (tzv. HEPA filtry odstraňující částice větší než 0,3 µm). Evidence doporučení (podle Centra pro kontrolu nemoci, CDC): filtrace HEPA filtry: AII, používání obličejových masek: masky BIII, mytí rukou AII.(5) Současně jsou dodržována i další opatření: striktní hygiena rukou ošetřujícího personálu a někdy i úprava stravy (nízkobakteriální, vyloučení tzv. „nebezpečných“ jídel atd.), od dalších bariérových opatření se postupně na většině pracovišť ustoupilo (čepice, pláště, přezůvky, ústní masky atd.). V některých státech (Švédsko, Kanada, Spojené státy americké) se aloSCT výjimečně provádějí i v domácím prostředí.(6) Profylaktická aplikace léků V profylaxi se během posledních desetiletí vystřídalo velké množství postupů: od totální či selektivní dekontaminace gastrointestinálního traktu (GIT) orální aplikací neabsorbovatelných či částečně absorbovatelných antiinfekčních léků (gentamicin, neomycin, kolimycin, vankomycin atd.) přes podávání trimetoprim-sulfametoxazolu (TMP) až po aplikaci fluorochinolonů (FQ, např. ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, enoxacin, pefloxacin, levofloxacin). Na některých centrech se aplikují betalaktamová ATB intravenózně (např. piperacilin-tazobaktam, ceftazidim, cefepim, meropenem, atd.).(7)

Profylaktická versus empirická terapie

Profylaktické podávání

Antibakteriální léky se u granulocytopenických nemocných po aloSCT mohou podávat buď profylakticky, nebo empiricky. Profylaktická aplikace ATB u nemocných po aloSCT se obvykle zahajuje při objevení se granulocytopenie (či po zahájení aplikace předtransplantační přípravy) a pokračuje se v ní buď do přihojení štěpu, či do vzniku infekční komplikace.(8) Profylaktická aplikace ATB sice podle některých studií vede, v důsledku zabránění vzniku bakteriálních komplikací, ke snížení mortality, na druhé straně je její používání spojeno s toxicitou těchto ATB, vznikem rezistence bakteriálních kmenů a vyššími finančními náklady. Bakteriální rezistence je obrovským problémem posledních desetiletí. Dochází ke vzniku rezistentních grampozitivních i gramnegativních kmenů (které jsou považovány za více nebezpečné). U aloSCT může aplikace profylaktických ATB výjimečně vést k poruše engraftmentu (např. TMP). Detailní rozbor je proveden v článku Antibakteriální profylaxe u hematoonkologických nemocných – literární přehled a doporučení ECIL. U nemocných po aloSCT se nejčastěji používá tzv. sekvenční strategie: profylaktická aplikace ATB od začátku granulocytopenie s následným zahájením empirického podávání ATB (a obvykle ukončení aplikace ATB podávaného profylakticky) po objevení se febrilní komplikace (obvykle teploty nejasného významu granulocytopenických nemocných, tzv. fever of undetermined origin, FUO).

Empirická terapie

Při empirické aplikaci se v podstatě jedná o léčbu tzv. FUO, kdy se podávání ATB zahajuje časně, ve vysokých dávkách (někdy i v kombinaci), neboť zpoždění v zahájení aplikace ATB (i jen o několik hodin) a čekání na dokumentaci infekce (klinicky či mikrobiologicky) by způsobilo vysokou mortalitu této skupiny rizikových nemocných.(9) Výhodou empirické aplikace ATB je snížené množství nemocných vystavených podávání ATB, nevýhodami jsou vyšší počet bakteriálních infekcí a hlavně možnost, že infekce bude od počátku probíhat tak těžce, že ji nebude možno zvládnout (a tudíž vyšší mortalita); právě nebezpečí rychlého vzniku smrtelné infekční komplikace je důvodem preference profylaktických postupů na některých transplantačních centrech i za cenu rizika vzniku rezistentních bakteriálních kmenů.(10)

Výběr ATB profylaxe

Jak vybrat antibiotikum vhodné k profylaxi?

Které ATB profylakticky použít, závisí na mnoha proměnných – blíže viz Tab. 1.

Tab. 1 Proměnné mající vliv na výběr antibakteriální profylaxe

Fluorochinolony

V několika studiích (některé byly kontrolovány placebem), v nichž byly profylakticky aplikovány FQ, byl prokázán efekt tohoto postupu: snížení celkové mortality i mortality způsobené infekcemi, redukce počtu febrilních epizod; snížení počtu bakteriálních infekcí (gramnegativních i grampozitivních, včetně bakteriémie vyvolané gramnegativními baktériemi), snížení empirické aplikace ATB (především u onkologických nemocných, z nichž jen minimum prodělalo aloSCT). Z výsledků placebem kontrolovaných studií se odvíjejí doporučení, včetně vlivných ECIL guidelines (detaily v předchozím článku, v závorce uveden stupeň evidence): levofloxacin 500 mg 1krát denně (AI), ciprofloxacin 500 mg 2krát denně (AI) ofloxacin 200–300 mg 2krát denně (BI), norfloxacin 400 mg 2krát denně (BI).

Profylaktická parenterální aplikace betalaktamových antibiotik

Navzdory platným doporučením (viz výše) však pro některé situace ještě doporučení neexistují. Absence guidelines se týká především toho nejrizikovějšího období: granulocytopenie před dosažením engraftmentu u pacientů po aloSCT. Pro toto období nebyly publikovány žádné přesvědčivé výsledky a existují studie doporučující aplikaci FQ, stejně jako studie, v nichž bylo s efektem (či bez efektu) využito aplikace betalaktamových ATB i. v.(11) V klinické praxi se ovšem nejčastěji profylakticky v tomto období podávají FQ (podle doporučení ECIL).

Která skupina z vysoce rizikových je nejrizikovější?

Hematoonkologičtí granulocytopeničtí nemocní jsou podle běžných škál (viz předchozí článek) ve vysokém riziku vzniku závažné bakteriální infekce. Netvoří však jednotnou skupinu a i v této „vysoce rizikové“ skupině není riziko bakteriální infekce stejné: obvykle se předpokládá, že je nejvyšší u komplikované aloSCT a nejnižší u autoSCT či u nemocných s AL. Jedna ze škál je uvedena v Tab. 2.

Tab. 2 Stupně rizikovosti hematoonkologických nemocných

Přímé srovnání nemocných léčených pro akutní leukémie s pacienty po aloSCT provedli hematologové v Basileji. Autoři porovnali data z let 2003–2008 u 492 hospitalizací (u 321 nemocných). V obou skupinách byla podobná frekvence vzniku infekční komplikace (po aloSCT více BSI a těžších infekcí, u AL více infekcí respiračního traktu). Navzdory faktu, že nebyla používána v profylaxi žádná ATB, frekvence infekčních komplikací nebyla odlišná od studií, v nichž ATB preventivně aplikována byla (navíc nebyly nalezeny žádné rezistentní kmeny).(12) Tato data z jednoho centra, byť důležitá více lokálně, nutí k přemýšlení.

Tab. 3 Možné doporučení antibakteriální profylaxe
u nemocných po autoSTC


O autorovi: Doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph.D.
Ústav hematologie a krevní transfúze, Klinický úsek, Praha

Tab. 4 Možné doporučení antibakteriální profylaxe
u nemocných po aloSTC

Závěr

Nemocní po aloSCT jsou ve velkém riziku bakteriální komplikace jak časně po provedené aloSCT, tak i později, především během komplikací (GvHD, CMV, houbové infekce atd.). Tato skupina nemocných je všeobecně považována za nejrizikovější hematoonkologickou pacientskou skupinu (avšak některé studie neprokázaly vyšší počet infekcí např. v porovnání s nemocnými s akutními leukémiemi).
Pode platných guidelines je u nemocných po aloSCT doporučována antibakteriální profylaxe, podle ECIL aplikací FQ; některá centra žádnou profylaxi nepodávají, stejně jako jiná aplikují betalaktamová ATB i. v. Avšak jasné profylaktické doporučení s vysokým stupněm evidence pro nemocné po aloSCT v době před engraftmentem není k dispozici, proto je třeba vhodné závěry ECIL i další podrobovat zkoumání.

Obr. 2 Nocardia spp.; preparát z kultury, Gramovo barvení, zvětšení 10x 100.
Autor: OKM FN Brno

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!