Antibakteriální profylaxe u hematoonkologických nemocných – literární přehled a doporučení ECIL

Bakteriální infekce jsou nejčastější život ohrožující komplikací u nemocných s febrilní neutropenií po protinádorové chemoterapii. Jedním z možných přístupů, jak snížit riziko bakteriémie a úmrtí na sepsi v období neutropenie, je antibakteriální profylaxe antibiotiky. Antimikrobiální profylaxe má nejvyšší význam u nemocných s vysokým rizikem („high risk“) vzniku závažných infekčních komplikací a úmrtí na ně, tj. u nemocných s předpokládanou dlouhodobou (> 7 dní) a hlubokou absolutní granulocytopenií (< 0,1x 109/l). Riziko zvyšují navíc některé závažné klinické stavy a komorbidity, které ve formě indexu rizika (Risk Index) shrnuje mezinárodní skórovací systém MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index) a další.

Souhrn

Zhodnocení klinických studií a metaanalýz profylaxe fluorochinolony (FQ) z let 1980–2005 byla podkladem závěrů, které vypracovala skupina evropských hematologů ECIL (European Conference on Infection in Leukemia). Skupina ECIL (ale i další odborné pracovní skupiny) doporučuje: 1. antimikrobiální profylaxi FQ indikovat u nemocných s akutní leukémií (AL) a po transplantaci kmenových buněk krvetvorby (SCT); 2. profylaxe má být zahájena současně s chemoterapií před obdobím granulocytopenie a má trvat až do úplné úpravy počtu granulocytů nebo do zahájení empirické antibakteriální léčby febrilní neutropenie; 3. při profylaxi FQ je nutné monitorovat výskyt fluorochinolon-rezistentních baktérií a při selhání profylaxe empiricky podat antibiotika s aktivitou proti Pseudomonas spp., 4. profylaxe FQ by měla být zahájena až 24–48 h po léčbě vysokodávkovaným cyklofosfamidem, neboť současná léčba oběma léčivy sníží účinnost cyklofosfamidu.
Z dalších studií vyplývá, že podání antibiotik proti grampozitivní flóře současně s profylaxí FQ nemá význam. U „nízkorizikových nemocných“ (absolutní granulocytopenie < 7 dní) není profylaxe antibiotiky indikovaná, doporučuje se zvážit indikaci po chemoterapii s předpokládanou hematologickou toxicitou stupně IV (granulocyty < 0,5 x 109/l) tehdy, když po prvním cyklu chemoterapie došlo k febrilní epizodě.

Summary

Haber, J., Forsterová, K. Antibacterial prophylaxis in hematooncological patients – literature review and recommendation ECIL

Bacterial infections are potentially life-threatening complication in patients with febrile neutropenia after anticancer chemotherapy. Antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones seems to be one of the means how to diminish the risk of febrile neutropenia and infectious related mortality. Randomized controlled trials on fluoroquinolones prophylaxis provided the evidence of usefulness of such as approach in reducing the rate of febrile episodes, the rate of microbiologically documented infections, the rate of Gram-negative and Gram-positive infections, but only meta-analyses proved the influence on reducing all-cause and infection-related mortality. Between the most risky patients (“high risk”), to whom prophylaxis brings the highest benefit, are those with expected long lasting (> 7 days) and profound absolute granulocytopenia (< 0.1 x 109/l), seen mainly in patients with acute leukemia and in hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Besides that, significant medical co-morbid conditions are additional risk factors, which are summarized in MASCC Risk Index (Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index).

An expert panel „ECIL“ (European Conference on Infection in Leukemia) following an evidence-based search of the literature between 1980–2005 assessed the role of fluoroquinolones in the prevention of bacterial infection in patients with acute leukemia or hematopoietic stem cell transplant and neutropenia and finally concluded: In high-risk patients prophylaxis with fluoroquinolones was shown to be effective in reducing 1. all-cause mortality and infection-related mortality; 2. number of febrile episodes; 3. bacterial infections (including those caused by Gram-negative and Gram-positive bacteria and bloodstreAntibakteriální am infections caused by Gram-negative bacteria); 4. use of empirical antibiotics. Based on these data, ECIL recommends: 1. fluoroquinolones prophylaxis to prevent bacterial infections is indicated in patients with AL; 2. fluoroquinolones prophylaxis should start with chemotherapy and continue until resolution of neutropenia or initiation of empirical antibacterial therapy for fluoroquinolones ; 3. during fluoroquinolones prophylaxis it is recommended to (a) monitor the emergence of fluoroquinoloneresistant bacteria, and (b) use an empirical antibiotic therapy active against Pseudomonas spp.; 4. antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones should be started 24–48 h after the end of high dose cyclophosphamide therapy. Data from other studies reveled, that routine addition of Gram-positive prophylaxis to prophylaxis with fluoroquinolones use is not advisable. In “low risk” patients (those with short term [< 7 days] granulocytopenia, solid tumors and malignant lymphomas as underlying disease, and undergoing moderately myelosuppressive chemotherapy as outpatients) antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones resulted in a significant reduction in febrile episodes and hospitalization for treatment of bacterial infection, but no statistical differences as to mortality and serious infections was achieved. These data support the practice of offering prophylactic fluoroquinolones in the first cycle of myelosuppressive cancer chemotherapy when grade 4 neutropenia (granulocytes < 0,5x 109/L) is anticipated, and in subsequent cycles only if there has been a fever in cycle 1.

Bakteriální infekce jsou nejčastější život ohrožující komplikací u nemocných s hematologickými malignitami (včetně léčených indukční terapií pro akutní leukémie – AL, či po transplantaci kmenových buněk krvetvorby – hematopoietic stem cell transplantation – HSCT), u nichž po protinádorové chemoterapii došlo k rozvoji febrilní neutropenie (FN). Jedním z možných přístupů, jak snížit riziko bakteriémie a úmrtí na sepsi v období neutropenie je antibakteriální profylaxe aplikací antibiotik (ATB). V tomto příspěvku jsou řešeny aspekty antibakteriální profylaxe u hematoonkologických nemocných, specifické skupině alogenních SCT je věnován další příspěvek. V uplynulých 40 letech byly pro febrilní neutropenii vypracovány algoritmy pro diagnostiku, profylaxi i empirickou léčbu.(1) Postupy byly postupně modifikovány na základě randomizovaných klinických studií, metaanalýz a klinických zkušeností.(2, 3) Za posledních dvacet let tak poklesla celková mortalita na bakteriémii při FN z 21 % na 7 %,(4) resp. na 5,5 %.(5) Více nemocných umíralo na gramnegativní infekci (10 %) než na grampozitivní (6 %), vyšší mortalita byla na smíšené infekce.

To platí i dnes, kdy zejména gramnegativní tyčky jsou stále spojeny s rizikem nejvyšší mortality,(6) jak to potvrzuje i recentní studie,(7) ve které mortalita na grampozitivní infekce u akutních leukémií i lymfomů dosahuje 5 % a na gramnegativní infekce až 18 % (z toho je zastoupena nejvýznamněji Pseudomonas spp. – 31 %, Escherichia coli – 18 % a Klebsiella spp. – 10 %). Jedna z dalších novějších studií udává výskyt bakteriémie při FN ve 29 %(8) (62 % studovaného souboru byli nemocní s AL), ve dřívějších studiích až 41 %.(9) Bucaneve(1) ve své studii uvádí 34 % bakteriémií při FN (16 % grampozitivní a 11 % gramnegativní). Z ATB použitých v profylaxi byly nejlepší výsledky dosaženy fluorochinolony (FQ) (potlačením gramnegativní flóry) a v této indikaci předčily nejen placebo a nevstřebatelná antibiotika (aminoglykosidy, vankomycin, polymyxin), ale také trimetoprim-sulfametoxazol (T/S).(10, 11) Výsledky studií však nebyly jednoznačně přesvědčivé, zejména z hlediska ovlivnění mortality, i když statisticky významně došlo k poklesu febrilních epizod. Proto je téma antibakteriální profylaxe stále diskutováno. Profylaxe je diskutována i z hlediska procenta účinnosti – jaký je počet nemocných, kterým je nutné profylaxi podat (NNT – number needed to treat), aby se předešlo jedné manifestaci febrilní epizody nebo jednomu úmrtí.(12) Při relativně nízké incidenci mortality na FN jsou čísla vysoká a profylaxe se zdá z tohoto podhledu spíše neracionální. Za relativně nízké číslo se považuje NTT ? 20.(9)

V souvislosti s antibakteriální profylaxí byly v uplynulém desetiletí řešeny tyto okruhy otázek: 1. charakteristika pacienta, u kterého má profylaxe nejvyšší význam, tj. pacienta s nejvyšším rizikem vzniku FN; 2. definice nejvýznamnějších rizikových faktorů a komorbidit, které, vedle základního onemocnění, zvyšují riziko život ohrožujících infekcí; 3. stanovení času, kdy začít s profylaxí a jak dlouho ji podávat; 4. definice rizik antibakteriální profylaxe, tj. např. přerůstání grampozitivní flóry při dominantním používání FQ v profylaxi, ev. význam rozšíření profylaxe i na gramnegativní kmeny, jaké je riziko vzniku rezistentních gramnegativních kmenů, zda je reálné riziko vzestupu klostridiových infekcí.
V našem přehledu uvádíme výsledky recentních studií a metaanalýz antibakteriální profylaxe u nemocných, kteří pro hematologickou malignitu podstupují jak standardní chemoterapii, tak transplantaci kmenových krvetvorných buněk.

Definice rizikového pacienta

I když charakteristika (kategorizace) pacienta s nízkým nebo vysokým rizikem rozvoje závažných infekčních komplikací po protinádorové chemoterapii byla původně zamýšlena pro včasnou (empirickou) léčbu antibiotiky, lze tuto kategorizaci užít i při rozhodování o antibakteriální profylaxi. Nejnověji toto rozdělení shrnuje Freifeld(3) v doporučených postupech IDSA (Infectious Disease Society of America) a skládá se z několika bodů, z nichž vyjímáme jen některé: při počátečním zhodnocení stavu pacienta se mezi nemocné s vysokým rizikem řadí nemocní po protinádorové chemoterapii s předpokládanou dlouhodobou (> 7 dní) a hlubokou (< 0,1x 109/l ) absolutní granulocytopenií. Současně mohou být vyjádřeny závažné klinické stavy a komorbidity, zejména hypotenze, pneumonie, nově vzniklé bolesti břicha, neurologické změny. Z hlediska základní diagnózy patří mezi nejrizikovější akutní leukémie a transplantace kmenových buněk krvetvorby.(5) Mezi nemocné s nízkým rizikem (low risk) se řadí ti, u nichž je při počátečním hodnocení předpokládaná délka absolutní neutropenie kratší (< 7 dní) a nejsou přítomny žádné závažné klinické stavy nebo komorbidity. Formálně tato rizika shrnuje MASCC skóre (Multinational Association for Supportive Care in Cancer).(13) Tento systém, který byl vypracován již v roce 2000 a později opakovaně validován,(7) vychází z výsledku multivariační analýzy proměnných charakteristik celkového stavu pacienta. Na základě součtu bodů, přiřazených každé proměnné, pak celkový počet bodů prognosticky řadí nemocného buď do skupiny s nízkým (? 21 bodů), nebo vysokým (< 21 bodů) rizikem vzniku závažných komplikací (Tab. 1).

Tab. 1 MASCC Index risk score(13) (blíže viz text)

Podobná kritéria uvádí i aktualizovaný materiál NCCN (Tab. 2).(11)

Tab. 2 Kritéria stratifikace nemocných s nízkým a vysokým rizikem vzniku závažných infekčních komplikací.
Hodnocení při prvním záznamu horečky.(11)

Klinické studie antibakteriální profylaxe

Na základě studií antibakteriální profylaxe provedené do konce 20. století nebyla profylaxe v „guidelines“ počátkem 21. století paušálně doporučena.(10, 14) Jako argumenty byly uváděny jednak riziko vzniku rezistencí a jednak to, že dosavadní studie neprokázaly ovlivnění mortality, ale vedly pouze ke snížení incidence febrilních epizod. Jako dlouhodobě kontroverzní podnítila tato problematika v následných letech další studie s cílem nalézt důkazy pro definitivní stanovisko.

Komparativní klinické studie antibakteriální profylaxe

Bucaneve(1) na velkém souboru nemocných (n = 760) v prospektivní, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, srovnávací studii hodnotil efekt profylaxe levofloxacinem oproti placebu. Zařazeni byli nemocní s těžkou absolutní granulocytopenií (< 0,1x 109/l). Primárním cílem studie bylo zjištění výskytu febrilií vyžadující empirické podání ATB, sekundárním cílem pak typ a počet dokumentovaných infekcí, nutnost použití parenterálních antibiotik během granulocytopenie, procento přežití na konci granulocytopenie a tolerance léčby. Nemocní byli stratifikováni podle základní diagnózy na „nízkorizikové“ (solidní nádory a maligní lymfomy, včetně autoSCT) a „vysokorizikové“ (akutní leukémie). Do studie však nebyli zařazeni nemocní po aloSCT, tedy s nejvyšším rizikem vzniku FN. Hodnocen byl jednak celý soubor, další analýza byla provedena u podsouboru těch, kde trvala granulocytopenie déle než 7 dní. Z výsledků analýzy celého souboru (Tab. 3) vyplývá, že statisticky nižší výskyt horečky při granulocytopenii byl ve skupině zajištěné profylakticky FQ (65 % vs. 85 %; p = 0,001), a to i v podskupině s trváním granulocytopenie delším než 7 dní (67 % vs. 90 %), i v obou podskupinách s nízkým i vysokým rizikem.

Tab. 3 Srovnání výsledků primárních cílů významných studií a metaanalýz profylaxe fluorochinolony
u neutropenických nemocných(2)

V léčené skupině byl i nižší výskyt mikrobiologicky dokumentované infekce (22 % vs. 39 %; p < 0,001), bakteriémií (18 % vs. 34 %; p < 0,001), včetně nižšího výskytu gramnegativních bakteriémií (6 % vs. 14 %; p < 0,01). Avšak mortalita byla v obou skupinách prakticky stejná (2,6 % vs. 4,9 %), stejně tak i tolerance léčby. Efekt profylaxe – nižší výskyt horečky o cca 20 % mezi skupinou léčených a placebo – byl stejný ve skupinách nemocných s AL a nemocných se solidními nádory a maligními lymfomy (z nichž 91 %, resp. 87 % absolvovalo autoSCT), nejvyšší rozdíl byl v podskupině s granulocytopenií trvající déle než 7 dní. Autoři studie uzavírají, že ve sledovaných cílech byla profylaxe efektivní, počet léčených, kterým bylo nutné profylaxi podat, aby se předešlo jedné manifestaci febrilní epizody, byl pět (NNT = 5), ale tak jako v předchozích studiích se nepodařilo prokázat vliv profylaxe na významné snížení mortality. Cullen(15) v témže roce publikoval výsledky prospektivní, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie profylaxe levofloxacinem oproti placebu.

Do studie (n = 1565) byli zařazení pouze „nízce rizikoví nemocní“ (solidní nádory a maligní lymfomy s absolutním počtem granulocytů < 0,5x 109/l), kteří byli léčeni protinádorovou chemoterapií převážně ambulantně. Primárním cílem studie byla incidence febrilních epizod, sekundárním incidence infekcí a nutnost hospitalizace. Výsledky studie sice ukázaly statisticky nižší febrilních epizod (snížení relativního rizika o 29 %) a snížení nutnosti hospitalizace (o 36 %) ve všech cyklech chemoterapie v intervenované skupině, ale nebyl rozdíl ve výskytu těžké infekce (1 % vs. 2 %). Mortalita 30. den studie byla v obou skupinách prakticky stejná, v každé skupině zemřeli 4 nemocní. Autoři sami uzavírají, že výsledek postrádá statistickou sílu k doporučení profylaxe FQ s cílem snížit při granulocytopenii výskyt těžké infekce nebo úmrtí u této skupiny nemocných. Cullen o dva roky později(16) zpracoval tuto databázi ještě jednou s cílem nalézt u této skupiny nízce rizikových pacientů racionální indikaci pro profylaxi FQ. Na základě dat doporučuje zvážit podání profylaxe v prvním cyklu chemoterapie, pokud předpokládáme granulocytopenii stupně IV (granulocyty
< 0,5x 109/l) a v následných cyklech jen tehdy, když po prvním cyklu došlo k febrilní epizodě.

Metaanalýzy studií antibakteriální profylaxe

Protože mortalita na FN je relativně nízká a jednotlivé klinické studie neměly dostatečný počet probandů, mohly statisticky prokázat event. vliv profylaxe na snížení mortality při febrilní neutropenii pouze metaanalýzy. Gafter-Gvili(17) v jedné z nich jako první prokázal efekt profylaxe FQ na snížení mortality (Tab. 3). Primárním cílem metaanalýzy, která zpracovala data z let 1973–2004 s celkovým počtem 9283 pacientů, bylo zhodnotit celkovou mortalitu a sekundárním cílem zhodnotit zejména mortalitu na infekci, incidenci febrilních epizod a bakteriémie a další. Z celkového počtu 95 studií pouze 17 z nich hodnotilo fluorochinolony versus placebo. Do metaanalýzy pak byly zařazeny jen ty studie, které měly jasně definovaný čas zahájení profylaxe – již před počátkem granulocytopenie. Ve studiích s FQ profylaxe snížila riziko celkové mortality o 48 % a riziko mortality na infekci o 62 %. Ve stejném roce publikoval van de Wetering metaanalýzu,(18) ve které také on prokázal profylaktický vliv FQ proti placebu na pokles gramnegativní bakteriémie a na pokles mortality a vyvrátil obavy z nárůstu fungálních infekcí v souvislosti s antibakteriální profylaxí.

Další metaanalýza(5) zahrnovala jednak všechny studie, které byly součástí metaanalýzy Gafter-Gvili(17) a dále předchozí výše uvedené komparativní studie.(1, 15) Ve výsledku pak prokázala snížení mortality, počtu febrilních epizod a bakteriálních infekcí. Ve skupině s nejvyšším rizikem (AL, SCT) byl profylaktický efekt FQ patrný nejvíce – profylaxe snížila riziko celkové mortality o 33 % (relativní riziko 0,67) a význam profylaxe byl vyjádřen i kvantitativně, kdy byl NTT = 55. U nemocných „nízkorizikových“ došlo k významnému snížení rizika úmrtí během prvního měsíce léčby (relativní riziko 0,48) s NNT = 82. Efekt profylaxe tak byl zjevný u obou rozdílně rizikových skupin. V další metaanalýze profylaktických studií FQ vs. placebo(19) bylo zhodnoceno celkem 2721 nemocných z osmi dvojitě zaslepených randomizovaných studií z let 1987–2005. Soubor byl však relativně nehomogenní z hlediska stupně rizika komplikací, když byli vedle sebe zařazeni nemocní s akutní leukémií (3 studie) a solidními nádory a maligními lymfomy (2 studie), včetně studií již výše uvedených.(1, 15) Při zhodnocení celého souboru byl patrný nesignifikantní pokles celkové mortality (4,5 % vs. 3,9 %; p = 0,13) a výskytu febrilních epizod (39 % vs. 31 %, p = 0,08).

Fluorochinolony v profylaxi – rizika

Dlouhodobé používání FQ v profylaxi může být spojeno s určitými riziky: 1. přerůstání grampozitivních baktérií při potlačení gramnegativní flóry; 2. nárůst rezistentních gramnegativních baktérií; 3. riziko superinfekcí klostridií, 4. riziko závažných lékových interakcí. V souvislosti s profylaxí FQ došlo ke snížení výskytu gramnegativních infekcí a nárůstu grampozitivních infekcí (Obr.). Problematiku, zda za této situace rozšířit profylaxi také na grampozitivní baktérie, řešili italští autoři(20) v metaanalýze 1202 případů z 9 studií z let 1993–2000, kdy jako grampovýskyt zitivní profylaxe byly k FQ přidány buď rifampicin, nebo vankomycin, amoxicilin, roxitromycin a penicilin. Rozšíření profylaxe však nepřineslo zásadní rozdíly mezi oběma skupinami v procentu mortality na infekci (3,8 % vs. 4 %), ani ve výskytu febrilií (72,4 % vs. 79,5 %) a dokumentovaných infekcí (8,8 % vs. 11 %), i když grampozitivní profylaxe významně snížila celkový počet bakteriémií (14,4 % vs. 28, 2 %), infekcí streptokoky (3,5 vs. 6,0 %) a koaguláza-negativními stafylokoky (5,2 % vs. 9,8 %). Pro závažnější nežádoucí účinky bylo nutné častěji grampozitivní profylaxi přerušit, zejména po podání rifampicinu a roxitromycinu.

Obr. Změna bakteriálního spektra – převaha grampozitivních baktérií nad gramnegativními v souvislosti s rozšířením antibakteriální profylaxe FQ, do jejichž spektra účinku patří zejména gramnegativní flóra. Sloupce uvádějí infekce jen jedním druhem bakteriálního agens, nikoli infekce smíšené. Data z EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) studií v letech 1985–2000.(4)

V závěru autoři nedoporučují zařadit profylaxi proti grampozitivním baktériím jako paušální postup, pouze ji zvážit v případě vyššího rizika výskytu streptokokových infekcí, jako např. u nemocných s mukozitidou, po vysokých dávkách cytosin-arabinosidu a u transplantovaných pacientů.
Nárůst procenta rezistentních gramnegativních bakteriálních kmenů v souvislosti s profylaxí FQ byl potvrzen epidemiologickými daty(21) a byl předmětem několika studií(22, 23) i metaanalýz.(5) Gafter-Gvili(24) v metaanalýze 56 studií z let 1997–2005 hodnotil celkem 7878 pacientů s primárním cílem zjistit procento kolonizací a prokázaných infekcí fluorochinolon-rezistentními baktériemi. Sekundárním cílem bylo určit procento fluorochinolon-rezistentních baktérií ještě před podáním profylaxe. 22 studií srovnávalo FQ vs. placebo, 11 proti trimetoprim/sulfametoxazolu (T/S), osm proti neresorbovatelným antibiotikům. Ve srovnání FQ vs. placebo byl zjištěn jen statisticky nevýznamný vzestup kolonizace fluorochinolon-rezistentními baktériemi, avšak nebyl zjištěn rozdíl v počtu infekcí způsobených rezistentními patogeny. Ve srovnání FQ versus T/S bylo v rameni T/S relativně více infekcí rezistentními kmeny než v rameni FQ. Autoři v závěru vyslovují názor, se kterým se lze ztotožnit: vzhledem k tomu, že profylaxe FQ snižuje riziko úmrtí granulocytopenických nemocných na závažné infekce, pak lehce vyšší riziko kolonizace a infekce chinolon-rezistentními kmeny nepřeváží přínos vlastní proObr. fylaxe.

Epidemiologická studie Kerna(21) zjistila, že během roky trvající rutinní profylaxe fluorochinolony (1992–1997) došlo k nárůstu rezistence Escherichia coli na FQ až na více než 50 % (kmeny E. coli byly získané z hemokultur onkologických pacientů). V tomto období však bylo zachyceno pouze 8 % Gbakteriémií. V rámci klinické studie, kdy byla přechodně na 6 měsíců paušálně vysazena ATB profylaxe, sice došlo k poklesu výskytu rezistentních kmenů E. coli na 15 %, ale současně ke vzestupu gramnegativních bakteriémií až na 20 %. Po opětném zahájení profylaxe došlo zpět k poklesu gramnegativní bakteriémie na hodnoty před přerušením profylaxe (9 %) a opět k významně vyššímu záchytu rezistentních kmenů E. coli v hemokulturách. Autoři se na základě tohoto zjištění velmi kriticky vyslovují ke stanovení relativního počtu rezistentních kmenů jako indikátoru hodnocení klinického významu profylaxe FQ u neutropenických nemocných. Tato práce potvrdila také dřívější zkušenost, že rezistence na FQ je v krátké době reverzibilní.(22) Riziko superinfekcí klostridii při profylaxi FQ referují některé práce.

Muto(25) v retrospektivní analýze nemocných hospitalizovaných v letech 2001–2002 zjistil vzestup nozokomiální klostridiové infekce z 2,7 % na 6,8 % na 1000 přijetí. Regresní analýza prokázala, že nezávislým nejvyšším rizikovým faktorem bylo právě užívání levofloxacinu (30 %), menší riziko bylo při léčbě klindamycinem (10 %) a ceftriaxonem (6,7 %). Podobně Pepin(26) uvádí, že FQ byly nejvíce ze všech sledovaných faktorů spojeny s klostridiovou enterokolitidou a že z 293 nemocných 36 % z nich FQ užívalo. Menším rizikem byla léčba cefalosporiny, makrolidy, klindamycinem a inhibitory betalaktamázy. Ciprofloxacin je inhibitorem některých izoenzymů cytochromu P-450, nejvýznamněji CYP3A2. Stejný systém využívá i cyklofosfamid (CKF) ke své aktivaci z „pro-drug“ na aktivní metabolit 4-hydroxy-cyklofosfamid.(27, 28) Při současné aplikaci těchto dvou léčiv je tak limitována účinnost CKF. U nemocných po aloSCT byl referován vyšší počet relapsů u těch nemocných, kterým byl v přípravném režimu podán CKF současně s ciprofloxacinem.(2) Proto by antibakteriální profylaxe fluorochinolony měla začít až 24–48 h po poslední dávce vysokodávkovaného CKF.

Shrnutí a závěrečná doporučení

Na základě studií antibakteriální profylaxe provedené do konce 20. století nebyla profylaxe v „guidelines“ počátkem 21. století paušálně doporučena.(10, 14) V současné době, na základě výše uvedených studií a metaanalýz, je již v nových doporučeních profylaxe indikována, zejména pro vysoce rizikové pacienty a výkony, mezi něž patří nemocní s akutní leukémií, po vysokodávkované chemoterapii a nemocní po transplantaci kmenových buněk krvetvorby.(2, 3, 29) Profylaxi doporučují jak evropská skupina ECIL (European Conference on Infection in Leukemia) z roku 2007,(2) společně vyjádřila doporučení transplantologická společnost evropská (EBMT – European Group for Blood and Marrow Transplantation) a americká (ASBMT) v roce 2009(29) a zcela recentně v roce 2011 NCCN (National Comprehensive Cancer Network)(3, 11) a IDSA.(3) Doporučení ECIL pro antibakteriální profylaxi fluorochinolony u nemocných s akutní leukémií nebo léčených transplantací kmenových buněk krvetvorby(2) je v původním textu vyjádřeno tabulkovou formou otázek a odpovědí. Z didaktických důvodů tuto formu ponecháváme (Tab. 4).

Tab. 4 Doporučení ECIL


O autorovi: MUDr. Jan Haber, CSc., RNDr. Kristina Forsterová, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 1. interní klinika – klinika hematoonkologie

e-mail: jan.haber@lf1.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!