Antibiotická terapie infekční endokarditidy

Základem konzervativní léčby infekční endokarditidy je intravenózní dlouhodobé podávání vysokých dávek baktericidních antibiotik. Volba antibiotika a délka léčby se řídí určením a citlivostí etiologického agens, dále tím, zda infekční endokarditida postihuje nativní tkáně nebo cizí materiál. Hlavní principy antibiotické léčby jsou dány konsenzuálním doporučeními. Změny v rezistenci původců a nové poznatky o léčebných přípravcích vyžadují revizi a aktualizaci zavedených postupů.

Summary

Nyč, O. Antibiotic treatment of infective endocarditis

The basis of infective endocarditis conservative treatment is a long-term intravenous administration of high doses of bactericidal antibiotics. The choice of antibiotic and length of treatment is governed by the determination and sensitivity of etiological agent, and further by the fact if IE is affecting native tissue or foreign material. The main principles of antibiotic treatment are given according to consensual recommendations. Changes in agents' resistance and new information on therapeutic products require a revision and update of established procedures.

Základem konzervativní léčby IE (infekční endokarditida) je intravenózní podání antibiotik. Cílem je úplná eradikace infekčního původce v místě infekce. Případná chirurgická revize napomáhá odstranění infikované tkáně a materiálu.(1) Antibiotická terapie má jasně stanovené zásady, jsou dány závažností, charakterem a lokalizací IE. Intenzita a pro většinu ostatních infekcí nezvyklá délka léčby vychází také ze skutečnosti, že lokalizace infekce limituje uplatnění imunitních mechanismů. Přispívá k tomu například fibrinová síťovina vegetací, poskytující ochrannou bariéru před fagocyty, dále produkce biofilmu, který – zejména u infekcí umělých chlopní – podstatně zvyšuje odolnost bakteriálních patogenů vůči imunitě i vůči účinku antibiotik.(2) Vysoká denzita baktérií, jejich mnohdy zpomalený metabolismus a množení jsou dalšími faktory, které modifikují působení antibiotik.
Existence řady doporučení a konsenzů je užitečným zdrojem informací pro základní léčebnou strategii, nicméně individuální přístup a přizpůsobení terapie aktuálnímu stavu pacienta a průběhu nemoci mohou být v některých situacích nezbytné.

Obecné principy a zásady antibiotické léčby infekční endokarditidy

Základní principy volby a používání antiinfektiv v léčbě IE lze shrnout do následujících bodů:
1. Důraz na cílenou léčbu na základě průkazu a druhové identifikace původce včetně určení antibiogramu stanovením minimálních inhibičních koncentrací (MIC).(3) U bakteriální IE je na rozdíl od jiných typů infekcí přínosné stanovení minimálních baktericidních koncentrací (MBC).

2. Empirická léčba má opodstatnění pouze zcela na počátku diagnostikované IE, zejména je-li pacient v kritickém stavu a ještě nejsou známé ani orientační výsledky mikrobiologického vyšetření. Dále je empirické podání samozřejmě jediným řešením v situacích, kde se nepodaří objasnit etiologii ani při využití všech možností, které současná laboratorní diagnostika skýtá.

3. Aplikace baktericidních přípravků, případně jejich kombinací s předpokládaným či in vitro potvrzeným synergním účinkem.(1, 4)

4. Používání vysokých, většinou maximálních dávek antibiotik, mimo jiné z důvodu dosažení účinných koncentrací ve vegetaci či na úrovni biofilmu.

5. Dlouhodobá parenterální aplikace, která se podle etiologie, klinického stavu a přítomnosti cizorodého materiálu pohybuje od 2 do 8 týdnů.

6. Snižování dávky v závěru léčby či sekvenční léčba, tedy přechod na perorální aplikaci, není obecně v terapii IE racionální. Důvodem je dávce a způsobu podání odpovídající snížení hladiny antibiotik, které mohou být vzhledem k výše uváděným skutečnostem klinicky nepostačující. Tím také perorální terapie k tzv. doléčení postrádá smysl.(4, 5) Výjimkou jsou jen přípravky s vynikající biologickou dostupností, které i při perorálním podání dosahují vysokých sérových hladin. V tomto ohledu může najít v léčbě IE uplatnění v určitých situacích perorální linezolid, rifampicin nebo i kotrimoxazol.(6)

7. Léčba IE vzniklé na umělých chlopních je delší, mnohdy agresivnější, standardně se používají kombinace dvou či dokonce tří přípravků.

8. Pravidelné sledování možných toxických účinků některých skupin antibiotik, které zahrnuje monitorování jejich sérových hladin (aminoglykosidy, vankomycin…).

9. Klinické a laboratorní hodnocení (zahrnující kromě jiného kontrolní hemokultivace) léčby a její modifikace tam, kde nedochází k očekávanému efektu či se objeví komplikace.

10. Mikrobiologické monitorování na základě měření baktericidie séra, pokud je technicky dostupné, včetně kvalifikované interpretace výsledků. Umožňuje podle získaných hodnot přizpůsobování dávky použitých antibiotik a zvýšení pravděpodobnosti úspěšnosti léčby. Podle současných doporučení nepatří tato esej k nezbytným rutinním vyšetřením.(4, 5)

Poznámky k léčbě podle etiologie infekční endokarditidy

Stafylokoky

Základní strategie léčby stafylokokových IE se odvíjí od jejich identifikace a dělení na koaguláza negativní stafylokoky (KNS) a koaguláza pozitivní, až na výjimky, Staphylococcus aureus. Stejně jako v ostatních případech je pak podstatné, zda je infekce lokalizována na nativních nebo umělých chlopních, kde se KNS kvůli své afinitě k umělohmotným povrchům vyskytují častěji.
Základním protistafylokokovým antibiotikem je oxacilin. Rezistence k němu je ale v dnešní době u KNS poměrně častá. Incidence kmenů S. aureus s rezistencí k oxacilinu (MRSA) se v posledních letech u nás rovněž zvyšuje. Alternativou při výskytu rezistence k oxacilinu nebo u pacientů alergických na peniciliny je vankomycin. Gentamicin je doporučován v kombinaci s oxacilinem nebo vankomycinem první týden léčby. Rezistence ke gentamicinu, a tím ke všem aminoglykosidům, není zejména u KNS výjimečná. Stafylokoky s rezistencí k vankomycinu (VISA, VRSA) nejsou zatím u nás z klinického materiálu popsány.

Ve výjimečných případech, kdy u rezistentních stafylokoků nelze použít ani glykopeptidy (renální selhání, intolerance) a není k dispozici jiné in vitro účinné baktericidní antibiotikum, je alternativou linezolid.(2, 6, 7) Další variantou, která je v literatuře zmiňována jako perspektivní, je daptomycin.(2) Tento přípravek v současnosti zatím není v ČR registrován. Rifampicin (v kombinaci) má své místo zejména u IE umělých chlopní, kalkuluje se zde s vyšší aktivitou na baktérie přítomné v biofilmu. Délka léčby stafylokokových IE se pohybuje mezi 4–6 týdny.(1–5, 9) U IE vyvolaných S. aureus není výjimkou embolizace do různých orgánů. Konzervativní léčba takto vzniklých abscesů, pokud jsou chirurgicky neřešitelné, je často delší a náročnější než vlastní terapie IE. Základní dávkovací schémata jsou shrnuta v Tab. 1.

Tab.
1 – Léčba infekční endokarditidy způsobené stafylokoky

Streptokoky

Streptokoky [Streptococcus sanquis, S. oralis (mitis), S. mutans, Gemella morbillorum…] patří k častějším původcům infekcí nativních chlopní, méně často pozdních infekcí umělých chlopní.
Z taxonomického hlediska se jedná o heterogenní skupinu. Většina zástupců se podle morfologických projevů při kultivaci na krevním agaru označuje jako ?-hemolytické nebo viridující streptokoky. Společné mají i to, že pokud jsou izolováni jako původci IE, antibiotická terapie se obecně řídí pravidly shodnými pro celou skupinu. Na základě antigenních charakteristik je v řadě doporučení odděleně uváděn Streptococcus bovis, který podle skupinového antigenu D má blízko k enterokokům, ale vlastnostmi včetně citlivosti k antibiotikům rovněž náleží do streptokokové skupiny. Klasické patogenní druhy streptokoků (S. pyogenes, S. pneumoniae, S. agalactiae…) se v etiologii IE uplatňují velmi zřídka.(1, 2, 4)

Laboratorně problémem diagnostickým, a tím i následně terapeutickým, jsou nutriční varianty streptokoků. Ty mohou díky své vysoké náročnosti na kultivaci (nutriční faktory, které nemusejí běžné bakteriologické půdy obsahovat) unikat při rutinní diagnostice jako falešně negativní. Obtížné je i získání validních informací o jejich citlivosti k antibiotikům. Empirická antibiotická léčba nemusí být pak efektivní, čemuž odpovídá i vysoké procento relapsů a komplikací.(2) Lékem volby streptokokových IE je krystalický (benzyl) penicilin, nejčastěji v kombinaci s aminoglykosidy. Teoretickou alternativou krystalického penicilinu jsou parenterální aminopeniciliny (ampicilin). Další možností jsou cefalosporiny III. generace (ceftriaxon, cefotaxim…). V případě intolerance nebo rezistence jsou záložními antibiotiky glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin).

Streptokoky se mohou lišit především citlivostí k penicilinům a stupněm rezistence k aminoglykosidům.
Na základě citlivosti k penicilinům se streptokoky řadí do tří kategorií. Zcela citlivé: MIC ? 0,125 mg/l; středně citlivé: MIC 0,125–0,5 mg/l a rezistentní s MIC > 0,5 mg/l.(1, 2, 7) Pro léčbu první kategorie jsou logicky optimální volbou parenterální peniciliny. Středně citlivé kmeny jsou stále léčitelné vysokými dávkami penicilinů, aminopenicilinů nebo cefalosporinů vyšších generací. U kategorie vysoce rezistentních je nutno zvolit jinou variantu než beta-laktamy, nejčastěji glykopeptidy.

Délka léčby je čtyřtýdenní, kromě infekce lokalizované na umělých chlopních, kde se prodlužuje na 6 týdnů. U streptokoků je navíc možné aplikovat zkrácený léčebný režim s délkou podávání 14 dnů. Je zde třeba vycházet z klinického stavu, velikosti vegetací, rychlosti odpovědi na léčbu a citlivosti konkrétního bakteriálního izolátu.(1, 2, 5, 7) Výsledky některých studií ale upozorňují, že v tomto režimu dochází k vyšší frekvenci relapsů při monoterapii penicilinem. To se týká i kmenů zcela k penicilinu citlivých.(5) Za spolehlivější je za těchto okolností považována kombinace s aminoglykosidy. Podle některých doporučení je lépe zachovat čtyřtýdenní antibiotickou léčbu u skupiny S. anginosus (S. intermedius, constellatus, anginosus) s vyšší tendencí k tvorbě abscesů, vzniku septické artritidy nebo verterbrální osteomyelitidy. Agresivnější terapie má své opodstatnění při nálezu nutričních streptokokových variant, případně druhu Gemella, který byl původně také řazen k streptokokům včetně rodového označení.(1, 2, 7)

Aplikaci antibiotik po dobu minimálně 4 týdnů je nutno dodržet u inoperabilního intrakardiálního abscesu a infikovaných embolů.(5, 7) Základní dávkovací schémata jsou shrnuta v Tab. 2.

Tab. 2 – Léčba infekční endokarditidy způsobené streptokoky a enterokoky

Enterokoky

Enterokoky jsou ve srovnání se streptokoky inhibovány až vyššími koncentracemi antibiotik, navíc jsou k mnoha antibiotikům přirozeně odolné (cefalosporiny, kotrimoxazol a další). Enteroccus faecium je například téměř vždy rezistentní k aminopenicilinům, zatímco Enteroccocus faecalis si stále udržuje k této skupině vnímavost. Pouze sporadicky jsou popisovány kmeny E. faecalis s produkcí beta-laktamázy, která nemusí být při rutinním vyšetření detekována (nízké hladiny), ale může mít za následek sníženou klinickou účinnost inhibitory beta-laktamáz nechráněných penicilinů.
Narůstajícím terapeutickým problém jsou enterokoky rezistentní k vankomycinu (VRE) s MIC > 4 mg/l, nejčastěji se objevuje u kmenů E. faecium. Fenotyp tzv. VanA znamená rezistenci k oběma glykopeptidům, zatímco VanB fenotyp laboratorně vykazuje rezistenci pouze k vankomycinu, nicméně riziko aktivace rezistence k teikoplaninu v případě jeho léčebného použití je značné, proto jeho podání není v tomto případě vhodné.(5, 7) Nízké hladiny přirozené rezistence ke glykopeptidům vykazují druhy Enterococcus gallinarim a casseliflafus. Ty jsou ale většinou, na rozdíl E. faecium, dobře citlivé k aminopenicilinům.

Standardně se k základnímu antibiotiku (penicilinu nebo glykopeptidu) přidávají aminoglykosidy za účelem dosažení spolehlivější baktericidie. Důvodem je skutečnost, že stěnová antibiotika (beta-laktamy, glykopeptidy) nepůsobí na enterokoky v monoterapii spolehlivě baktericidně.
Dostatečnou antibakteriální aktivitu aminoglykosidů je třeba laboratorně ověřit. Při vysoké hladině enzymatické rezistence tzv. HLR („high-level resistance“) s MIC ? 2000 mg/l není možno synergický efekt očekávat. HLR je zkřížená, výjimkou může být pouze streptomycin, který si může aktivitu udržet, i když ji ostatní aminoglykosidy ztrácejí; záleží na typu enzymu.(4, 7)

Doba léčby enterokokové IE je minimálně 4 týdny, u infekcí umělých chlopní nejméně 6 týdnů.(1, 2, 3, 4, 7) Základní dávkovací schémata pro léčbu enterokokových IE jsou shrnuta v Tab. 1.

HACEK

Jedná se o heterogenní kultivačně náročnou skupinu mikroorganismů, které mohou uniknout laboratornímu průkazu i kvůli pomalému růstu. Technickým problémem je i vzhledem jejich nutričním nárokům a růstovým vlastnostem testování a adekvátní interpretace MIC. Skupina HACEK zahrnuje následující mikroorganismy: Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus influenzae, Haemophilus aphrophilus, Haemophilus paraphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens a Kingella spp. Předpokládá se, že jejich podíl na etiologii IE se pohybuje kolem 3 %.(5) Základními doporučenými přípravky jsou kombinace aminopenicilinů s gentamicinem, u kmenů s produkcí beta-laktamáz se aminopeniciliny nahrazují ceftriaxonem. Délka léčby je standardně 4–6 týdnů.(5)

Léčba je shrnuta v Tab. 3.

Tab. 3 – Léčba infekční endokarditidy způsobené gramnegativními baktériemi
nebo při neznámé etiologii

Bartonella spp.
Základními léky jsou aminopeniciliny v kombinaci s gentamicinem. U pacientů alergických na peniciliny připadají do úvahy makrolidy nebo tetracykliny. Léčba by měla být v trvání minimálně 4 týdnů.(5)

Gramnegativní baktérie (enterobaktérie, nefermentující tyčky – pseudomonády, acinetobaktery…)

Incidence IE vyvolaných aerobními gramnegativními tyčkami kolísá podle různých pramenů mezi 1,3–10 %.(8) K rizikovým skupinám z tohoto pohledu patří jedinci s umělými chlopenními implantáty, i. v. narkomani a pacienti v pokročilých stadiích renálního selhání. Druhová identifikace patogenu má i zde pro celkovou strategii léčby značný význam. Například při průkazu pseudomonádové etiologie se stejně jako u mykotického původu preferuje co nejvčasnější chirurgická intervence. Citlivost k antibiotikům může být velmi variabilní, podle druhového zařazení i v závislosti na tom, jedná-li se o komunitní nebo nemocniční původ.

Základní kombinací jsou beta-laktamy (peniciliny nebo cefalosporiny) s aminoglykosidy. Z dalších skupin podle aktuálního antibiogramu připadají do úvahy fluorochinolony, karbapenemy, případně polymyxiny, tedy přípravky, které se neuvádějí ve standardech pro cílenou léčbu IE, nejsou určeny pro rutinní použití v léčbě IE a jejich volba je dána rozvahou a léčebnými možnostmi v konkrétních situacích.
Délka léčby se pohybuje podle okolností mezi 4–6 týdny.(1, 2, 8, 9, 10) Léčba je shrnuta v Tab. 3.

Mykotická IE

Nejčastějšími mykotickými původci IE jsou kandidy. Stále převažuje Candida albicans, ale stejně jako u jiných systémových kandidových infekcí se i tady promítá trend narůstající incidence non-albicans druhů, zejména C. parapsilosis s vysokou afinitou k umělým povrchům. Základním lékem volby kandidových IE je flukonazol, rezistence k němu se může objevit u non-albicans druhů (Candida glabrata, krusei…). Obecně platí, že azoly nejsou vhodnými antimykotiky v případě průkazu C. glabrata. Alternativou jsou pak polyeny (amfotericin B nebo amfotericin B na lipidovém nosiči), echinokandiny (kaspofungin, mykafungin nebo anidulafungin).(7, 11) Echinokandiny jsou považovány za suverénní léčbu kandidových infekcí s výjimkou C. parapsilosis, kde by neměly být primárně voleny.
Lékem volby aspergilových IE je vorikonazol.

Stejně jako u bakteriálních původců je v dnešní době i u kandid kromě druhové identifikace nezbytné stanovení kvantitativní citlivosti, v případě aspergilů je určení MIC kvůli technické náročnosti vyhrazeno specializovaným pracovištím. Antimykotická léčba je, pokud to stav pacienta dovoluje, téměř vždy kombinována s chirurgickou náhradou postižené chlopně, operace má být provedena co nejdříve, po úvodní zhruba 1–2 týdny trvající antimykotické léčbě. Po náhradě chlopně se doporučuje podávání antimykotik ještě po dobu 6 týdnů. Základní doporučení pro léčbu mykotické IE(11) jsou shrnuta v Tab. 4.

Tab. 4 – Léčba infekční endokarditidy způsobené kandidami nebo aspergily*

IE neznámé etiologie

Laboratorně neprokázaná etiologie je významným omezením jak z hlediska racionálního výběru základních antibiotik, tak i délky podávání, monitorování úspěšnosti léčby apod.
Při volbě antibiotik je třeba zvážit, zda se jedná o komunitní či nozokomiální původ infekce, zohlednit přítomnost umělých chlopní, zvážit klinický a laboratorní nález, rychlost progrese infekce, případný rozvoj šoku apod. Důležitou roli v předpokládané etiologii hrají komorbidity – chronické močové infekce, malignity, i. v. abúzus drog apod.

Jako základní volbu pro IE komunitního původu lze použít aminopenicilin s inhibitorem beta-laktamázy (amoxicilin/kyselina klavulanová nebo ampicilin/sulbaktam) v kombinaci s aminoglykosidem. Pro empirickou terapii IE na umělých chlopních, kde je vysoká pravděpodobnost účasti rezistentních KNS nebo u i. v. narkomanů, kde jsou rovněž stafylokoky častým nálezem, není výše uvedená kombinace optimální a je třeba volit také přípravky se spolehlivějším protistafylokokovým působením (glykopeptidy).

Nelze zapomínat na možnou mykotickou etiologii, zejména u imunosuprimovaných hematoonkologických pacientů nebo Citlivost k antibiotikům může být velmi variabilní, podle druhového zařazení i v závislosti na tom, jedná-li se o komunitní nebo nemocniční původ.
Základní kombinací jsou beta-laktamy (peniciliny nebo cefalosporiny) s aminoglykosidy. Z dalších skupin podle aktuálního antibiogramu připadají do úvahy fluorochinolony, karbapenemy, případně polymyxiny, tedy přípravky, které se neuvádějí ve standardech pro cílenou léčbu IE, nejsou určeny pro rutinní použití v léčbě IE a jejich volba je dána rozvahou a léčebnými možnostmi v konkrétních situacích.
Délka léčby se pohybuje podle okolností mezi 4–6 týdny.(1, 2, 8, 9, 10) Léčba je shrnuta v Tab. 3.

Mykotická IE

Nejčastějšími mykotickými původci IE jsou kandidy. Stále převažuje Candida albicans, ale stejně jako u jiných systémových kandidových infekcí se i tady promítá trend narůstající incidence non-albicans druhů, zejména C. parapsilosis s vysokou afinitou k umělým povrchům. Základním lékem volby kandidových IE je flukonazol, rezistence k němu se může objevit u non-albicans druhů (Candida glabrata, krusei…). Obecně platí, že azoly nejsou vhodnými antimykotiky v případě průkazu C. glabrata. Alternativou jsou pak polyeny (amfotericin B nebo amfotericin B na lipidovém nosiči), echinokandiny (kaspofungin, mykafungin nebo anidulafungin).(7, 11) Echinokandiny jsou považovány za suverénní léčbu kandidových infekcí s výjimkou C. parapsilosis, kde by neměly být primárně voleny.
Lékem volby aspergilových IE je vorikonazol.

Stejně jako u bakteriálních původců je v dnešní době i u kandid kromě druhové identifikace nezbytné stanovení kvantitativní citlivosti, v případě aspergilů je určení MIC kvůli technické a interpretační náročnosti vyhrazeno specializovaným pracovištím. Antimykotická léčba je, pokud to stav pacienta dovoluje, téměř vždy kombinována s chirurgickou náhradou postižené chlopně, operace má být provedena co nejdříve, po úvodní zhruba 1–2 týdny trvající antimykotické léčbě. Po náhradě chlopně se doporučuje podávání antimykotik ještě po dobu 6 týdnů.
Základní doporučení pro léčbu mykotické IE(11) jsou shrnuta v Tab. 4.

IE neznámé etiologie

Laboratorně neprokázaná etiologie je významným omezením jak z hlediska racionálního výběru základních antibiotik, tak i délky podávání, monitorování úspěšnosti léčby apod.
Při volbě antibiotik je třeba zvážit, zda se jedná o komunitní či nozokomiální původ infekce, zohlednit přítomnost umělých chlopní, zvážit klinický a laboratorní nález, rychlost progrese infekce, případný rozvoj šoku apod. Důležitou roli v předpokládané etiologii hrají komorbidity – chronické močové infekce, malignity, i. v. abúzus drog apod.

Jako základní volbu pro IE komunitního původu lze použít aminopenicilin s inhibitorem beta-laktamázy (amoxicilin/kyselina klavulanová nebo ampicilin/sulbaktam) v kombinaci s aminoglykosidem. Pro empirickou terapii IE na umělých chlopních, kde je vysoká pravděpodobnost účasti rezistentních KNS nebo u i. v. narkomanů, kde jsou rovněž stafylokoky častým nálezem, není výše uvedená kombinace optimální a je třeba volit také přípravky se spolehlivějším protistafylokokovým působením (glykopeptidy). Nelze zapomínat na možnou mykotickou etiologii, zejména u imunosuprimovaných hematoonkologických pacientů nebo i. v. narkomanů. Kromě kandid se zhruba v 1 mykotických infekcí uplatňují aspergily, ty mohou být obtížně prokazatelné vzhledem k nízké citlivosti hemokultivace.(7, 11) Léčba je shrnuta spolu s léčbou IE gramnegativní etiologie v Tab. 3.

Základní skupiny antiinfektiv v léčbě infekční endokarditidy – poznámky

Základními skupinami antibiotik v léčbě bakteriální IE jsou beta-laktamy, glykopeptidy, aminoglykosidy. Omezeně ansamyciny, konkrétně rifampicin.

Beta-laktamy

V léčbě IE se uplatňují peniciliny a cefalosporiny, výjimečně karbapenemy. K jejich hlavním výhodám patří spolehlivý baktericidní účinek a nízká toxicita. Ta mimo jiné umožňuje aplikaci vysokých dávek s minimálním rizikem toxického poškození pacienta či dalších nežádoucích účinků. časté omezení této skupiny, a to především penicilinů, přináší anamnestický údaj nebo klinické projevy různých forem alergie. Krystalický (benzyl) penicilin patří k základním přípravkům v léčbě streptokokové a enterokokové IE. Jak je výše uvedeno, stanovení MIC je nezbytné k vyloučení možné rezistence, která je podmíněna změnou konfigurace vazebných proteinů podílejících se na výstavbě buněčné stěny, tzv. PBP (Penicilin Binding Proteins). Dostatečně vysoká dávka penicilinu kompenzuje přítomnost snížené citlivosti u streptokoků (MIC 0,125–0,5 mg/l), tento přístup ale nelze uplatnit u vysokých hladin rezistence (viz výše). Vzhledem ke krátkému sérovému poločasu je nezbytné dodržet dávkovací interval 6 hodin, raději 4 hodiny. Teoreticky může být vhodné i kontinuální podávání, které ale zatím nemá dostatek klinicky ověřených zkušeností.

Z parenterálních aminopenicilinů je u nás registrován ampicilin, který lze použít v případě nedostupnosti krystalického penicilinu u streptokokových a enterokokových IE. Chráněné aminopeniciliny mají význam u bakteriálních kmenů s předpokládanou nebo prokázanou produkcí základních beta-laktamáz. Příkladem mohou být stafylokoky produkující penicilinázu, Escherichia coli s TEM beta-laktamázami, některé hemofily apod. Mohou se uplatnit v cílené léčbě gramnegativní IE nebo v iniciální volbě tam, kde není známa etiologie. Dávkovací limity inhibitorů beta-laktamáz (u kyseliny klavulanové 1,5 g a sulbaktamu 4 g/den) je možno kompenzovat přidáním samotného ampicilinu.(4) Cefalosporiny I. generace (cefalotin, cefazolin) mají v terapii velmi omezený význam, snad pouze jako alternativa léčby stafylokokových IE tam, kde nelze použít oxacilin. Jejich výborná in vitro aktivita nemusí vždy korelovat s odpovídajícím klinickým účinkem. Klinická účinnost může být omezena efektem inokula, tedy vysokou denzitou bakteriální populace, která snižuje aktivitu antibiotika.

Cefalosporiny III. generace, konkrétně ceftriaxon, nacházejí uplatnění jako alternativa u streptokokových IE, zejména tam, kde není prokázaná zkřížená přecitlivělost s peniciliny. Další možností využití cefalosporinů vyšších generací (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefepim) je v cílené léčbě gramnegativní IE včetně skupiny HACEK. Na enterokoky jsou cefalosporiny, jak je výše uvedeno, neúčinné. Karbapenemy (imipenem/cilastatin, meropenem) jsou možností pro terapii infekcí vyvolaných gramnegativní rezistentní mikroflórou – například enterobaktériemi s produkcí širokokospektrých beta-laktamáz (ESBL, AmpC), které inaktivují s výjimkou právě karbapenemů všechny ostatní beta-laktamy. Díky svému širokospektrému působení jsou cenné jako iniciální volba IE neznámé etiologie hlavně tam, kde lze předpokládat nozokomiální původ. Imipenem/cilastatin může vykazovat aktivitu vůči některým druhům enterokoků, ale nedosahuje účinnosti aminopenicilinů nebo krystalického penicilinu.

Aminoglykosidy

Spolu s beta-laktamy se řadí k základním a nejpoužívanějším lékům v terapii IE. Jedná se o baktericidní přípravky, které spolu s antibiotiky inhibujícími buněčnou stěnu navozují synergický efekt. Mohou zkracovat celkovou dobu antibiotické léčby (viridující streptokoky) a napomáhat eliminaci vysoce odolných baktérií, jako jsou zejména enterokoky nebo pseudomonády. Jsou vysoce účinné na enterobaktérie, pseudomonády a další gramnegativní baktérie. Jejich dostatečná aktivita na grampozitivní koky (stafylokoky, enterokoky) je nezbytně podmíněna výše zmiňovanou kombinací se stěnovými antibiotiky (betaglykopeptidy). Díky intenzívní baktericidii mají rychlý nástup účinku, proto jsou užitečné v iniciální léčbě akutních infekcí. Nefro- a otoxicita běžně omezují dobu jejich podávání na 10–14 dnů. Tam, kde je prodloužení délky podávání žádoucí, to se týká zejména enterokokových IE (4–6 týdnů)(2, 3, 7) pro dosažení spolehlivější baktericidie po celou dobu léčby, je nutná pečlivá monitorace renálních funkcí.(9) Při kombinaci aminoglykosidů s vankomycinem riziko poškození ledvin narůstá. Monitorace hladin je potřebná, standardně dvakrát týdně.

Rezistence nemusí být zkřížená mezi jednotlivými zástupci skupiny, to platí zejména pro gramnegativní baktérie – enterobaktérie a pseudomonády. U streptokoků a enterokoků je třeba vyloučit HLR, vysoký stupeň rezistence, který znamená úplnou ztrátu účinnosti (viz výše). V případě stafylokoků se jako referenční antibiotikum nejčastěji testuje gentamicin; pokud se k němu prokáže rezistence, platí s vysokou pravděpodobností pro všechny aminoglykosidy. V terapii IE se neuplatňuje v současnosti u jiných typů infekcí preferované podání v jedné denní dávce, ale zachovává se původní dávkovací interval v závislosti na přípravku, dvakrát nebo třikrát denně. Jednen z důvodů je, že tzv. postantibiotický efekt (PAE), tedy různě dlouhé přetrvávaní účinku antibiotika i při poklesu jeho koncentrace pod úroveň MIC, byl prokázán hlavně u gramnegativních baktérií, nikoli stafylokoků, streptokoků a enterokoků.

Standardně voleným aminoglykosidem pro léčbu IE je gentamicin, který se hojně využívá v kombinacích jak v léčbě grampozitivní, tak i gramnegativní IE. Dalšími alternativami je například netilmicin nebo amikacin. Pro relativně omezenou tkáňovou dostupnost nejsou aminoglykosidy vhodné pro monoterapii. Některé práce z posledních let zpochybňují na základě klinických a bakteriologických analýz skutečný přínos aminoglykosidů při dosahování synergického efektu. Je třeba zdůraznit, že zatím není dostatek objektivních dat, která by poskytla pádné argumenty proti dosud konsenzuálně danému zařazení aminoglykosidů do většiny kombinací v počátečním stadiu léčby IE.

Glykopeptidy

Baktericidní přípravky, určené obecně jako rezerva pro léčbu grampozitivních infekcí, zejména těch, které jsou vyvolány kmeny s rezistencí k beta-laktamovým či dalším skupinám antibiotik. Vankomycin je lékem volby IE vyvolané Enterococcus faecium, streptokoky s vysokými hladinami rezistence k penicilinům, MRSA a KNS s rezistencí k oxacilinu. V empirické léčbě má své opodstatnění u IE umělých chlopní, kde lze s určitou pravděpodobností předpokládat účast KNS. Dalším důvodem pro jeho volbu může být přecitlivělost k beta-laktamům. Monitorování hladin je stejně důležité jako u aminoglykosidů, jednak z důvodu dosažení a kontroly terapeuticky spolehlivých sérových hladin, jednak z důvodu prevence nefrotoxicity hlavně tam, kde jsou již známky renálního postižení. Dostupnost měření hladin vankomycinu je proto nutnou podmínkou jeho užití v terapii IE.(5, 9) Dalším zástupcem skupiny je teikoplanin. Rezistence mezi oběma je povětšinou zkřížená. Může být zvolen namísto vankomycinu tam, kde je obava z nefrotoxicity, protože je v tomto ohledu považován za méně rizikový. Dostupnost měření sérových hladin teikoplaninu je u nás velmi omezená. To v praxi může mít za následek nedostatečné inhibičRelativně ní koncentrace v místě infekce, tím spíše, že přípravek má vysokou vazbu na sérové proteiny a omezenou tkáňovou dostupnost.

Některé alternativy v léčbě infekční endokarditidy

Linezolid je zatím jediným registrovaným zástupce nové skupiny, oxazolidinonů. Je prezentován jako bakteriostatické antibiotikum s excelentní systémovou distribucí a vynikající biologickou dostupností při perorálním podání. Spektrum jeho antibakteriálního účinku zahrnuje grampozitivní baktérie (stafylokoky, streptokoky, enterokoky…), v klinické praxi je ceněn pro vysokou aktivitu i na rezistentní kmeny, jako jsou MRSA, VISA, VRE.

Pro léčbu IE není registrován, proto je považován za krajní alternativu, v situacích, kde není možná jiná volba, ať už z důvodů rezistence, intolerance nebo refrakterní léčby jinými antibiotiky. Přestože je bakteriostatický, dosavadní zkušenosti dokládají jeho poměrně vysokou klinickou účinnost i v léčbě IE.(2, 6) Maximální doba podávání podle SPC je 28 dní, v průběhu léčby je nezbytné monitorování krevního obrazu kvůli potenciální hematotoxicitě, dále jsou výjimečně popisovány periferní a optické neuropatie.

Z dalších perspektivních alternativ pro léčbu IE grampozitivního původu, určených hlavně pro léčbu rezistentních kmenů, lze uvést již zmiňovaný daptomycin,(2) který u nás zatím není registrován. Ceftobiprol je cefalosporin nové generace, pozoruhodný vysokou aktivitou na MRSA, který by měl být v dohledné době registrován v EU. Podle některých studií vykazuje výborné výsledky v experimentální léčbě IE zvířat.(12)

Závěr

Adekvátní péče o pacienta s IE vyžaduje komplexní diagnostický a terapeutický přístup. Racionální aplikace antibiotik je klíčová a významně ovlivňuje průběh a prognózu onemocnění. Vyžaduje mezioborovou spolupráci, která začíná správným zhodnocením klinické symptomatologie, správnou indikací a načasováním mikrobiologického vyšetření a přes využití maximálního spektra laboratorních metod by měla vést k identifikaci původce a směřovat k volbě optimálního antibiotika či antibiotické kombinace v odpovídající dávce a délce podávání. Je třeba zdůraznit, že spektrum původců IE a jejich citlivost k antibiotikům podléhá změnám a jako každé schéma i algoritmy pro léčbu IE mají svou omezenou časovou platnost. Další poznatky ve farmakologii, nové přípravky a zkušenosti s nimi jsou dalšími faktory, se kterými je třeba počítat při aktualizaci antibiotických postupů v léčbě IE.

Použité zkratky

AmpC – druh širokospektré beta-laktamázy, inaktivující mimo jiné i cefalosporiny I.–III. generace
ESBL – (Extendet Spectrum Beta Lactamase) – druh širokospektré beta-laktamázy, inaktivující mimo jiné peniciliny a cefalosporiny I.–III. generace
IE – infekční endokarditida
KNS – koaguláza negativní stafylokoky
MBC – minimální baktericidní koncentrace (mg/l)
MIC – minimální inhibiční koncentrace (mg/l)
MRSA – meticilin (oxacilin) rezistentní Staphylococcus aureus
MRSE – meticilin (oxacilin) rezistentní Staphyloccocus epidermidis a event. další koaguláza negativní stafylokoky
PAE – postantibiotický efekt
SPC – (Summary of Product Characteristics) Souhrn údajů o přípravku
VRE – vankomycin rezistentní enterokok
VISA – Staphylococcus aureus se sníženou citlivostí k vankomycinu VRSA – vankomycin rezistentní Staphylococcus aureus


O autorovi: MUDr. Otakar Nyč, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Ústav lékařské mikrobiologie

e-mail: otakar.nyc@lfmotol.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!