Antibiotika proti grampozitivním baktériím v cílené a empirické léčbě febrilní neutropenie

Pacienti s febrilní neutropenií jsou v drtivé většině léčeni betalaktamovými antibiotiky. Část epizod febrilní neutropenie je způsobena grampozitivními mikroorganismy rezistentními na betalaktamy, což vede k otázce, zda je u některých pacientů s febrilní neutropenií obecně nebo neutropenických pacientů s klinicky definovanou infekcí indikována empirická léčba vankomycinem nebo dalšími záložními antibiotiky proti grampozitivním organismům.

Souhrn

Tento článek podává stručný přehled grampozitivních patogenů u neutropenických pacientů a výskyt rezistence k betalaktamovým antibiotikům u těchto kmenů, dále přehled antibiotik s účinkem proti meticilin-rezistentním grampozitivním baktériím a nakonec přehled indikací empirického podání těchto antibiotik před zjištěním výsledků kultivačních vyšetření na základě klinického obrazu.

Vydra, J., Prusík, F. Antibiotics against gram positive bacteria in the targeted and empirical treatment of febrile neutropenia

Patients with febrile neutropenia are almost invariably treated with beta lactam antibiotics. Substantial proportion of infections in neutropenic pacients are caused by gram positive microorganisms resistant to beta lactams. This leads to the question if empirical treatment with vancomycin or other reserve antibiotics against grampositive germs is indicated in some patients with febrile neutropenia in general or in neutropenic patients with clinically defined infection. This article reviews common gram positive pathogens in febrile neutropenia, antibiotics used to treat resistant gram positive infections and summarizes current recommendations for empirical and targeted therapy with these antibiotics.

Grampozitivní patogeny u pacientů s febrilní neutropenií

Mezi klinicky významné grampozitivní baktérie u pacientů s febrilní neutropenií patří: • koaguláza negativní stafylokoky, • Staphylococcus aureus, • enterokoky, • streptokoky – viridující streptokoky, S. pneumoniae, S. pyogenes.

Koaguláza negativní stafylokoky

Koaguláza negativní stafylokoky (CoNS) pravidelně kolonizují pokožku a slizniční membrány, často produkují biofilm a adherují k implantovaným materiálům. Zahrnují více než 40 druhů s rozdílnou virulencí, nejprevalentnějším zástupcem z této skupiny je Staphylococcus epidermidis. Patří mezi nejčastěji zachycené baktérie v hemokulturách onkologických pacientů, často se však jedná o kontaminaci. Záchyt totožného druhu/ kmene CoNS ve dvou a více hemokulturách odebraných z různého místa nebo v různém čase u pacienta s projevy infekce je nutno považovat za signifikantní, při záchytu v jediné hemokultuře je jeho význam otazný. Infekce CoNS jsou prakticky vždy spojeny s centrálními nebo periferními žilními katétry, umělými klouby, chlopněmi a dalšími implantáty, jedná se tedy o typické podmíněné patogeny. Většina CoNS zachycených v hemokulturách je rezistentní k oxacilinu a dalším betalaktamům, fluorochinolonům a aminoglykosidům. Odstranění/výměna kanyly vede často u imunokompetentních pacientů k ukončení infekce, u neutropenických pacientů je většinou nutná i systémová léčba antibiotiky. Úspěšnost léčby katétrové infekce lokální aplikací antibiotické zátky byla v recentní studii u neutropenických pacientů 50 %.(1)

Staphylococcus aureus

S. aureus bývá zachycen v hemokulturách pacientů s febrilní neutropenií relativně vzácně, většinou v souvislosti s implantovanými katétry. V tomto případě se jedná o primární patogen s vysokou virulencí. Způsobuje infekce kůže a měkkých tkání, katétrové infekce, endokarditidu, osteomyelitidu, nekrotizující pneumomii, abscesy s hematogenním šířením. Výskyt stafylokoků rezistentních na meticilin (MRSA, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) je mezi jednotlivými zařízeními variabilní – v ČR je v porovnání se západní Evropou i USA prozatím významně nižší. Vzhledem k vysoké mortalitě a morbiditě spojené s MRSA infekcemi je při výskytu výše zmíněných klinických syndromů indikováno empirické podání vankomycinu nebo jiného antibiotika s aktivitou vůči MRSA a odstranění všech implantovaných katétrů.(2) Při prokázané bakteriémii kmenem S. aureus je antimikrobní terapie nejen nutná, ale i dlouhodobější. Výskyt vankomycin-rezistentních stafylokoků je vzácný, dosud bylo celosvětově popsáno méně než 20 případů a vankomycin zůstává základem léčby MRSA infekcí.(3)

Enterokoky

Enterokoky jsou relativně nízce virulentní organismy, které se nachází v prostředí a jsou součástí normální střevní flóry, orofaryngeálních a vaginálních sekretů. Produkují biofilm, adherují k urotelu. Enterokoky způsobují infekce močových cest, katétrové bakteriémie, endokarditidu, mohou být součástí polymikrobní flóry u ranných a intraabdominálních infekcí, u těžce imunokompromitovaných/vyčerpaných pacientů mohou vést k sepsi a septickému šoku. Jen vzácně jsou pravými původci pneumonie. Podle některých autorů mohou být spíše markerem než původcem kritického onemocnění. Z betalaktamů jsou proti enterokokům účinné ampicilin, amoxicilin, piperacilin a imipenem, rezistence E. faecium k betalaktamům je téměř pravidlem. Aminoglykosidy samy o sobě špatně pronikají buněčnou stěnou enterokoků, při současném podání antibiotika působícího na bakteriální stěnu je jejich účinek potencován a působí baktericidně.

Kombinace betalaktamu s aminoglykosidem je standardem léčby invazívních enterokokových infekcí (endokarditida, meningitida, bakteriémie u neutropenických pacientů) za předpokladu citlivosti daného kmene. Celosvětově přibývá vankomycin-rezistentních enterokoků (VRE). Jejich výskyt je mezi jednotlivými pracovišti variabilní a souvisí s antibiotickou politikou (zejména rozsah empirického podávání vankomycinu). Izolace pacientů s VRE je nutnou obranou před nozokomiálním šířením těchto kmenů, vzhledem k tomu, že nozokomiální infekce VRE jsou zatíženy mortalitou a vysokými náklady. Proto probíhá monitorace kolonizace pacientů těmito kmeny. U rizikových neutropenických pacientů kolonizovaných VRE (pacienti s AML, HSCT) s neutropenií delší než 7 dnů dochází k rozvoji invazívní VRE infekce (nejčastěji bakteriémie) až ve 40 % případů.(4)

Streptokoky

Viridující streptokoky kolonizují orofaryng/gastrointestinální trakt a mohou být příčinou bakteriémie nebo endokarditidy u neutropenických pacientů s mukozitidou, dále jsou původci zubních infekcí a komplikovaných krčních infekcí. U pacientů s bakteriémií viridujícími streptokoky byl popsán častější výskyt těžké sepse a ARDS ve srovnání s infekcemi jinými grampozitivními organismy.(5) Rezistence k betalaktamovým antibiotikům vzniká postupně. Nárůst výskytu kolonizací a infekcí rezistentními streptokoky je dáván do souvislosti s rozšířeným profylaktickým podáváním fluorochinolonů neutropenickým pacientům. Mortalita pacientů s bakteriémií viridujícími streptokoky byla ve studii(6) významně vyšší u pacientů, kteří nebyli iniciálně léčeni vankomycinem. Část transplantačních center proto zahrnuje do iniciálního empirického antibiotického režimu vankomycin. Streptococcus pyogenes je původcem faryngitidy, erysipelu, lymfangoitidy a dalších infekcí měkkých tkání. Rezistence k penicilinu nebyla dosud pozorována, na rozdíl od makrolidů.

Streptococcus pneumoniae je původcem pneumonie, otitidy, sinusitidy, meningitidy, celulitidy. U hematoonkologických pacientů působí kromě jiného závažné pneumonie a sepse v období po ukončené léčbě nebo v pozdním potransplantačním období, tedy v době, kdy nejsou pacienti neutropeničtí. Účinnost vakcinace nemusí být u těchto pacientů dostatečná vzhledem k přetrvávajícímu imunodeficitu. Mortalita pneumokokových infekcí u pacientů po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplantation) je 13%.(7, 8) Výskyt rezistence k penicilinu byl podle registru EARS v ČR u invazívních izolátů pneumokoků 0,4 %, další 3,2 % izolátů byly k penicilinu jen intermediárně citlivé. V řadě evropských zemí je PNC rezistentních/intermediárně citlivých kmenů podstatně více (např. Polsko – 19 %, Maďarsko – 20 %, http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/database.aspx).

Antibiotika s účinkem na rezistentní grampozitivní baktérie

Vankomycin

Mechanismem účinku je inhibice syntézy buněčné stěny grampozitivních baktérií, nemá zkříženou rezistenci s ostatními skupinami antibiotik. Indikací k podání vankomycinu je obecně léčba grampozitivních infekcí u pacientů se závažnou alergií na betalaktamová antibiotika, léčba infekcí způsobených grampozitivními baktériemi rezistentními na meticilin (v našich podmínkách oxacilin), léčba klostridiové a stafylokokové enterokolitidy a empirická léčba u pacientů s předpokládaným rizikem infekce meticilin(oxacilin) rezistentním grampozitivním kmenem do zjištění výsledku citlivosti. Při tradičním dávkování podle SPC (1 g á 12 h) je řada pacientů poddávkována a účinné hladiny je dosaženo až během několika dnů, proto je u kritických stavů doporučováno dávkování podle tělesné hmotnosti – 15–20 mg/kg (ne více než 2 g/dávku) po 8–12 h s úvodní dávkou 25–30 mg/kg.

Kontrola hladin před podáním umožňuje optimalizaci léčby s doporučenou koncentrací 15–20 mg/l u MRSA endokarditidy, osteomyelitidy, pneumonie, CNS infekcí. U většiny izolátů MRSA s nízkou MIC vankomycinu (< 2 µg/ml) postačuje hladina před podáním 10–15 mg/l.(9) Mezi nežádoucí účinky patří red-man syndrom při rychlé (< 60 min) aplikaci, flebitidy při podání do periferních žil a nefrotoxicita při současné léčbě dalšími nefrotoxickými léky (aminoglykosidy, amfotericin) u pacientů s cílovou hladinou před podáním > 15 mg/l. U těchto pacientů bylo riziko nefrotoxicity 12 %.(9) Vzácně se vyskytuje reverzibilní neutropenie, poléková horečka, ototoxicita, trombocytopenie.

Teikoplanin

Glykopeptidové antibiotikum příbuzné vankomycinu s podobným spektrem účinku. Část CoNS citlivých na vankomycin může být rezistentní k teikoplaninu. Ve studii s hematologickými pacienty s febrilní neutropenií empiricky léčených kombinací amikacinu a teikoplaninu s vankomycinem nebo teikoplaninem byly účinek a spektrum nežádoucích účinků obdobné.(10) Mezi výhody teikoplaninu ve srovnání s vankomycinem patří nižší výskyt nežádoucích účinků (14 vs. 22 %), možnost bolusového podání v jedné denní dávce.(11) Dávkování je 6 mg/kg/den, pro septickou artritidu a endokarditidu vyvolanou S. aureus pak 12 mg/kg á 12 h x 3 dávky, posléze 12 mg/kg/den.(12) Linezolid Bakteriostatické antibiotikum účinné na téměř všechny grampozitivní baktérie rezistentní na ostatní antibiotika, přibývá však zpráv o výskytu rezistence při jeho nadměrném podávání.(13)

Obr. 1 S. pneumoniae, preparát z klinického materiálu (sputum), Gramovo barvení, zvětšení 10x 100.

Linezolid výborně proniká do tkání včetně CNS. V randomizované studii léčby febrilní neutropenie se suspektní grampozitivní infekcí měl linezolid srovnatelnou účinnost s vankomycinem, méně nežádoucích účinků (17 % vs. 24 %), rychlejší ústup horeček (6,6 vs. 8,5 dne), ale mírně opožděnou reparaci neutrofilů.(14) V léčbě MRSA pneumonie byl v retrospektivní studii účinnější než vankomycin, který dosahuje v plicním epitelu pouze 5–25 % sérových hladin, zatímco hladina linezolidu v tkáních je stejná nebo vyšší než hladina v plazmě.(15, 16) Prospektivní data v této indikaci chybí. Indikací k léčbě linezolidem je nozokomiální pneumonie (rezervován pro případy MRSA pneumonie), infekce vankomycin-rezistentním Enterococcus faecium a komplikované infekce kůže a měkkých tkání. Vzhledem k tomu, že se jedná o záložní antibiotikum s aktivitou vůči VRE, mělo by jeho použití být limitováno na skutečně nezbytné případy. Mezi nežádoucí účinky patří reverzibilní myelosuprese při léčbě delší než 2 týdny (cca 5 % pacientů)(17) a vzácně serotoninergní syndrom při současné léčbě selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu – linezolid je inhibitorem monoaminooxidázy.
Dávkování je 600 mg i. v. nebo p. o. po 12 hodinách, linezolid má 100% perorální biologickou dostupnost. Farmakokinetická studie u kriticky nemocných ukázala výhodnější PK/PD parametry při podání úvodní dávky 300 mg následované kontinuální infúzí 1200 mg/24 h, dopad na klinické výsledky není znám.(18)

Daptomycin

Baktericidní antibiotikum účinné vůči prakticky všem grampozitivním organismům. Daptomycin je inhibován surfaktantem, je proto nedostatečně účinný v léčbě pneumonie. Nedostatečně proniká do CNS. V retrospektivní analýze pacientů s febrilní neutropenií s dokumentovanou grampozitivní infekcí byla léčba daptomycinem úspěšná v 90 % případů.(19) V léčbě katétrových infekcí u onkologických pacientů byl účinnější a méně toxický než vankomycin.(20) Indikován je k léčbě endokarditidy, bakteriémie, komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání. Daptomycin by měl být indikován pouze při znalosti patogenu a jeho citlivosti, ne empiricky.

Tigecyklin

Tigecyklin je bakteriostatické antibiotikum se širokým spektrem účinnosti zahrnujícím anaeroby, řadu grampozitivních koků (včetně MRSA a VRE) a gramnegativních tyčí s výjimkou rodů Pseudomonas, Proteus a Providencia. Je schválen pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání a pro léčbu intraabdominálních infekcí. Tigecyklin dosahuje dobrých koncentrací v tkáních, jeho koncentrace v séru však nejsou spolehlivé pro léčbu bakteriémie. V roce 2010 vydala FDA zprávu o vyšší celkové mortalitě (o 0,6 %) u nemocných pacientů léčených tigecyklinem ve srovnání s pacienty léčenými jinými antibiotiky. Rozdíl v mortalitě byl zejména ve skupině pacientů s ventilátorovou pneumonií.(21) Údaje o výsledcích léčby infekcí tigecyklinem u hematoonkologických pacientů jsou retrospektivní povahy.(22) Tigecyklin by pravděpodobně mohl být indikován jako antibiotikum druhé/ třetí linie při znalosti citlivosti u pacientů, kteří nejsou kriticky nemocní, event. jako součást kombinované léčby polyrezistentních organismů.

Obr. 2 S. pneumoniae, kolonie na krevním agaru.

Televancin

Televancin je lipoglykopeptidové antibiotikum, semisyntetický derivát vankomycinu s duálním účinkem na grampozitivní baktérie (inhibice syntézy buněčné stěny jako u vankomycinu a disrupce buněčné membrány vazbou na lipid II). Klinické studie fáze III prokázaly srovnatelný účinek a výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s vankomycinem v léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání a v léčbě MRSA pneumonie. Studie u neutropenických pacientů nebyly publikovány.(23) Účinnost televancinu na kmeny VRE je nižší než na kmeny citlivé k vankomycinu, nicméně MIC pro VRE kmeny jsou nižší než MIC vankomycinu.(24)

Nová betalaktamová antibiotika účinná proti MRSA

V současné době je v různé fázi vývoje několik betalaktamových antibiotik schopných inhibovat penicilin vázající protein PBP2a, který je zodpovědný za rezistenci MRSA k protistafylokokovým penicilinům. Cefalosporin V. generace ceftobiprol nezískal v roce 2009 souhlas FDA a EMEA z důvodů nedostatečné kvality dat v registračních klinických studiích a jeho další osud je nyní nejistý. Další cefalosporin ceftarolin byl již schválen FDA pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání včetně případů MRSA a pro léčbu komunitní pneumonie včetně pneumonie způsobené penicilin-rezistentními pneumokoky. Ceftarolin je účinný na vankomycin-rezistentní Enterococcus faecalis, E. faecium je vůči němu přirozeně rezistentní. Účinnost ceftarolinu na gramnegativní baktérie je ve srovnání s cefalosporiny III. a IV. generace nižší.(24, 25)

Indikace k empirickému podání vankomycinu a dalších antibiotik proti rezistentním grampozitivním patogenům

Empirickým podáním vankomycinu pacientům s febrilní neutropenií se rozumí nasazení vankomycinu jako součásti antibiotické kombinace při zahájení léčby infektu před znalostí výsledků kultivací. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií empirické léčby febrilní neutropenie kombinací antibiotik s glykopeptidy neprokázala benefit takové strategie. Výskyt nežádoucích účinků byl významně vyšší u pacientů empiricky glykopeptidy léčených.(19) Podle aktuálních doporučení je vhodné zvážit podání glykopeptidů pacientům s febrilní neutropenií před znalostí výsledku kultivačních vyšetření v následujících situacích: • katétrové infekce, • infekce kůže a měkkých tkání, • pneumonie, • těžká mukozitida, • hemodynamická nestabilita, • známá kolonizace MRSA, • hemokultury pozitivní na grampozitivní koky před definitivním určením, • recentní profylaxe chinoliny.

Tato doporučení nejsou založena na výsledcích kontrolovaných studií, ale na konsenzu expertů. U těchto stavů je vysoká pravděpodobnost grampozitivní infekce, část z nich pak bude rezistentní na betalaktamová antibiotika. Účinnost betalaktamových antibiotik proti grampozitivním baktériím se liší a i to je třeba vzít v potaz při výběru iniciálního empirického režimu (například účinnost ceftazidimu proti stafylokokům a pneumokokům je nízká – vysloveně nevhodný je pro léčbu pneumonie).
Léčba linezolidem, daptomycinem a ostatními rezervními antibiotiky by měla být vyhrazena pro situace, kdy jsou kauzální agens a jeho citlivost známy a není jiná volba, event. selhala léčba vankomycinem a grampozitivní infekce je vysoce pravděpodobná (např. nozokomiální pneumonie, komplikované infekce měkkých tkání).


O autorovi: 1MUDr. Jan Vydra, 2MUDr. Filip Prusík
1Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Oddělení klinické hematologie

2Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Ústav lékařské mikrobiologie

e-mail: janvydra@fnkv.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!