Antimykotická profylaxe u pediatrických hematoonkologických nemocných

Invazívní mykotické infekce u dětských hematoonkologických pacientů jsou navzdory pokrokům v prevenci, diagnostice a léčbě nadále signifikantní příčinou mortality. Péče o dětské pacienty vyžaduje znalost farmakokinetiky a farmakodynamiky antimykotik a zkušenost s interpretací diagnostických vyšetření u dětí různých věkových kategorií. Cílem této práce je upozornit na odlišnosti v diagnostice a prevenci invazívních mykotických infekcí u dětí.

Sedláček, P., Múdry, P. Antifungal (antimycotic) prophylaxis in hematooncologic pediatric patients

Invasive fungal infection in pediatric hematology-oncology patients still remains significant cause of mortality despite improvements in prophylaxis, diagnostic tools and treatment. Understanding and experience with antifungal drug pharmacokinetics and pharmacodynamics and interpretation of diagnostic examinations is essential for good medical care for children of different age categories. The purpose of this article is to focus on differences between diagnostics and prophylaxis of invasive fungal infections in children.

Přestože je publikována řada doporučení pro prevenci, diagnostiku a léčbu invazívních mykotických infekcí (IFI) u hematologických a onkologických pacientů, při jejich uplatňování na konkrétním pracovišti záleží vždy na lokálních podmínkách. Organizační a ekonomické důvody a především lokální epidemiologická situace významně ovlivňují aplikaci publikovaných dat v denní praxi konkrétního pracoviště. Navzdory rozrůstajícímu se počtu účinných širokospektrých antimykotik a pokrokům na poli podpůrné léčby je IFI stále spojena se signifikantní mírou morbidity a mortality a s vysoce nákladnou léčbou.

Situaci u dětských pacientů významně komplikuje skutečnost, že není u všech dostupných antimykotik dostatek zkušeností s dávkováním u dětí v různých věkových kategoriích. Odlišná farmakokinetika u dětí může být příčinou selhání léčby v důsledku nedostatečného dávkování. Nadměrné dávkování pak zvyšuje riziko toxických projevů léků.(1, 2) Velmi specifickou skupinou v rámci pediatrie jsou nedonošenci a kojenci s nedostatečně vyzrálými funkcemi ledvin a jater.(3, 4)

Další svébytnou skupinou jsou adolescenti, u kterých se ve vysoké míře setkáváme se špatnou spoluprací. Příčinou neúspěchu léčby v této věkové kategorii může být skutečnost, že adolescenti léčbu svévolně přerušují, redukují dávky, nedodržují intervaly podávání apod.(5) Rovněž diagnostika a epidemiologie u dětských pacientů se liší od publikovaných dat získaných na souborech dospělých pacientů. Je proto nutné přistupovat k dětským pacientům specificky a nespoléhat nekriticky na zkušenosti s pacienty dospělého věku.

Specifika diagnostických metod u dětí

Počítačová tomografie (CT)

CT plic je dobře zavedený diagnostický nástroj u dospělých pacientů pro včasnou diagnostiku IFI, ale u dětí je jeho hodnota méně jasná. Například typické zobrazení tzv. „halo sign“ jako časné známky invazívní aspergilózy (IA) již v prvních dnech je přítomno u dvou třetin dospělých s IA, ale u většiny dětí chybí. Naproti tomu u dětí s IA jsou na CT zobrazení přítomny infiltráty různého vzhledu, segmentální či multilobulární konsolidace, perihilózní infiltráty, mnohočetné drobné uzlíky a periferní uzlové hmoty.

Nálezy typické pro dospělé pacienty, „air crescent“ a kavitace, jsou u dětí vzácnější.(6) Vyšetření CT plic je u dětí mladších 5–7 let prováděno v celkové anestézii pro nedostatečnou spolupráci. Interpretace hypoventilačních změn je tímto negativně ovlivněna. Jakékoliv vyšetření v celkové anestézii u dítěte s respirační insuficiencí je rizikové a je proto nutno v takovém případě velmi dobře zvážit jeho přínos.

Monitorace galaktomananu

Monitorace galaktomananu je v posledních letech na řadě pracovišť rutině používána k včasné diagnostice IA.(7) U dětí i u dospělých má vysokou pozitivní i negativní prediktivní hodnotu. Podle některých zkušeností je její specificita a senzitivita u dětí odlišná, ale data u pediatrických hematoonkologických nemocných se zřejmě od dospělých zásadně neliší.(8–10)

Antimykotická profylaxe

Nejdůležitějším cílem primární antimykotické profylaxe je snížení mortality. Ovšem prokázat tento fakt v klinických studiích je u polymorbidních pacientů velmi obtížné. Proto je u většiny studií primárním cílem snížení incidence IFI. Samostatná data u dětských pacientů na toto téma prakticky neexistují a extrapolace výsledků z dospělých studií nemusí být vždy správná.

Bariérová opatření

Významným způsobem, jak ovlivnit incidenci IFI u pediatrických hematoonkologických pacientů, je snížení rizika přenosu infekce. Alimentárním zdrojem mohou být tepelně nedostatečně upravené bylinné čaje, koření, probiotika, kontaminovaná strava apod.(11) Kvasinky mohou být na pacienta přeneseny i z prostředí personálu rukama, zdrojem vláknitých hub je zpravidla prach ze stavebních prací v blízkém okolí. Vláknité houby lze kromě toho najít na květinách, tepelně neupravované zelenině (především kořenové), ve vodovodních odpadech apod.

Kontaminaci prostředí, a tím i riziko nozokomiálního přenosu infekce, lze snížit důsledným dodržováním hygienických opatření (mytí a desinfekce rukou), trvalým úklidem, nízkomikrobní stravou, používáním mobilních či zabudovaných HEPA-filtrů. Pro lepší přehled o možných patogenech je vhodné pravidelně vyšetřovat a sledovat kolonizaci pacientů (výtěry, stěry apod.) a prostředí (aeroskopy apod.).(12)

Farmakologická profylaxe

Farmakologická profylaxe IFI u dětských hematoonkologických pacientů nadále nemá všeobecně akceptovaný standard. Většina doporučení v příslušných léčebných protokolech byla donedávna formulována „podle lokálních zvyklostí“. V posledních letech je s nástupem především vorikonazolu a posakonazolu publikováno více dat, která především u dospělých pacientů umožňují robustní doporučení. Lékové formy profylaxe jsou topické, perorální (p. o.), inhalační nebo intravenózní (i. v.). U dětí mají všechny své limity buď formou aplikace, nebo nutností hospitalizace.

Spolupráce pacientů do 5–7 let je omezená a naopak ne vždy je parenterální léčba možná formou denního stacionáře i vzhledem k distribuci pacientů v rozlehlém regionu. Při prevenci IFI je kritériem výběru vhodného antimykotika spektrum účinnosti, minimální toxicita, dostupnost parenterální formy u pacientů s mukozitidou a naopak perorální formy pro ambulantní léčbu. Farmakologická antimykotická prevence by měla být zahajována především u pacientů, kteří jsou ve vysokém riziku IFI.(13)

Azoly

Historické zkušenosti s flukonazolem podávaným perorálně jsou největší. V dávce 400 mg/den prokazatelně vede ke snížení úmrtnosti na invazívní kandidózy a přispívá k delšímu přežití u pacientů po alogenní transplantaci krvetvorných buněk (hematopoietic stem cell transplantation – HSCT).(14) U dospělých pacientů s konvenční chemoterapií ale ve studiích tento efekt prokázán nebyl. Profylaxe flukonazolem neřeší průlomové infekce vláknitými houbami a u Candida species vede k trendu zvýšení primární rezistence.(15) Bezpečnost flukonazolu je prověřena u dětí ve všech věkových kategoriích.

Dávkování je u dětí doporučováno na horní hranici doporučených dávek s ohledem na rychlejší clearance (výjimkou jsou nedonošenci a novorozenci). Přestože je poločas eliminace u dětí kratší, není nutno podávat lék v kratších intervalech, protože podstatným farmakodynamickým parametrem pro účinnost je expozice v čase. (16) Itrakonazol má širší antimykotické pokrytí non-albicans kandid a vláknitých hub. Problematické jsou jeho farmakokinetické vlastnosti a lékové interakce. Kapsle mají nekonstantní resorpci, a proto se pro primární profylaxi nedoporučují. U dětí je tato léková forma zcela nevhodná.(17)

Perorální suspenze itrakonazolu v dávkování 400 mg/den vede u dospělých k prokazatelnému snížení IFI, ale nikoliv mortality na IFI. Velkou nevýhodou je ale jeho špatná tolerance (nauzea, zvracení apod.) u významného počtu pacientů. Nutnost monitorování plazmatických hladin s dosažením koncentrace nad 500 µg/ml je podmínkou účinnosti. Itrakonazol nemá dostatek farmakokinetických dat u dětí a není tedy oficiálně u dětí indikován. Pro parenterální formu ani není u dětí k dispozici doporučené dávkování. Vorikonazol má málo reprodukovatelných údajů podporujících jeho účinnost v profylaxi. Retrospektivní studie popsala méně invazívních aspergilóz u pacientů po alogenní HSCT.(18)

Snížení IA bylo popsáno i v dalších studiích, ovšem s rizikem zvýšení průlomových zygomykóz. U dětí je doporučeno dávkování od dvou let věku, měření hladin se velmi doporučuje, protože při základním dávkovacím schématu bývá hladina téměř u poloviny pacientů suboptimální. Metabolismus léku kromě genetických predispozic ještě významně ovlivňuje interakce s jinými podávanými léky. Posakonazol má registraci pro profylaktické použití jak u pacientů v neutropenii, tak u pacientů po HSCT. V dávce 600 mg/den snižuje incidenci IA a naznačuje trend k lepšímu přežití pacientů s akutní myeloidní leukémií a myelodysplastickým syndromem.

U pacientů s těžkou GVHD vede jeho podávání ke zlepšení přežití.(19, 20) Posakonazol ale nemá dostatek farmakokinetických dat u dětí a není proto oficiálně vhodný pro použití v dětském věku. Data pro děti mladší 8 let jsou jen ojedinělá. Pro použití ostatních azolů (mikonazol, klotrimazol nebo ketokonazol) není v literatuře dostatek důkazů a vzhledem k jejich toxicitě a spektru nových antimykotik je jejich použití v systémové profylaxi obsoletní. S ohledem na interakce azolů není vhodné jejich podání krátce před a po dobu intenzívní chemoterapie jak hematologických malignit, tak některých solidních nádorů.

Polyeny

Amfotericin B (AmB) je vedle intravenózní formy k dispozici i ve formě pastilek nebo suspenze. Perorální podávání vede ke snížení incidence orofaryngeální kandidózy. Systémový efekt ale v této lékové formě nemá, v trávicím traktu se nevstřebává. V současné době se proto od jeho podávání na většině pracovišť zcela upustilo. S ohledem na rizika plicních aspergilóz se zdálo lákavé inhalační podání AmB. Inhalace amfotericin-B deoxycholátu nevedla ke snížení incidence plicních aspergilóz, u jeho liposomální formy bylo snížení plicních IA prokázáno.(21)

Nežádoucími účinky byly především nauzea, změna chuti a kašel. Toto použití AmB u dětí vyvolává obavy z plicní toxicity a je omezeno problematickou spoluprací. Intravenózní AmB byl zkoušen v různých dávkovacích schématech. Výsledkem je, že dávkování AmB deoxycholátu 0,2 mg/kg/den má v prevenci srovnatelnou účinnost s flukonazolem, ale vyšší toxicitu; dávky vyšší pak mají neúnosnou nefrotoxicitu.(22) Vzhledem k toxicitě a sporné účinnosti v profylaxi je použití AmB deoxycholátu u dětí podstupujících HSCT především s ohledem na podávání dalMonitorace ších nefrotoxických preparátů nevhodné, a to navzdory obecně lepší toleranci preparátů amfotericinu B u dětí.

Liposomální AmB je méně nefrotoxická forma AmB a v profylaxi v nižších než terapeutických dávkách prokázal v některých studiích účinnost na snížení incidence i úmrtnosti na IFI u pacientů s hematologickými malignitami. Tato forma je ale v České republice obtížně dostupná. Jeho alternativou jsou ABLC – lipidový komplex amfotericinu B a ABCD – koloidní disperze amfotericinu B. Pediatrická data u všech preparátů amfotericinu B jsou bohatá. Ačkoliv je clearance polyenů u dětí rychlejší a tolerance případných nežádoucích účinků lepší, klinicky není zpravidla důvod používat u dětí vyšší dávky než u dospělých pacientů.(23)

Echinokandiny

Studií prokazujících účinnost použití echinokandinů v profylaxi je zatím velmi málo. Kaspofungin má srovnatelný efekt s parenterálním itrakonazolem u pacientů s akutní myeloidní leukémií a myelodysplastickým syndromem.(24) V rozsáhlé studii prokázal mikafungin účinnost v profylaxi u pacientů po autologní i alogenní HSCT, vedl ke snížení invazívních kandidóz a nesignifikantně i aspergilóz.(25, 26) Data pro pediatrické pacienty jsou v rámci echinokandinů nejvíce publikována u mikafunginu, méně u Kaspofunginu. Bezpečnost mikafunginu u dětí prokazují i studie zahrnující asi 300 dětí včetně novorozenců.

Dávkování antimykotik u dětí

Z důvodů nedostatku dat u dětských pacientů různých věkových kategorií je odvozeno mnoho dávkovacích schémat od zkušeností s podáváním antimykotik dospělým pacientům. Dostupná farmakokinetická data ukazují, že k dosažení požadovaného účinku konkrétního antimykotika je potřeba odlišného výpočtu dávky a případně úpravy intervalu mezi jednotlivými dávkami. Bohužel u řady nových antimykotik nejsou k dispozici potřebná data a jejich použití je proto v pediatrii více než problematické.(1)

Nejvíce dat je k dispozici o farmakokinetice, účinnosti a bezpečnosti polyenů(23) včetně lipidových forem a flukonazolu, a to včetně zkušeností s dlouhodobým podáváním těchto léků u novorozenců. Velmi málo informací je o farmakokinetice itrakonazolu a posakonazolu, více zkušeností je s podáváním vorikonazolu u dětí starších dvou let. Je však možné je použít v centrech, kde je dostupné pravidelné vyšetření sérových koncentrací s možností upravovat dávku v případě toxicity či nedostatečné klinické účinnosti. K zajištění terapeutických hladin kaspofunginu a mikafunginu u dětí je nutno použít vyššího dávkování než u dospělých. U anidulafunginu nejsou k dispozici dostatečná data o jeho použití u dětí.

Závěr

IFI jsou nadále příčinou morbidity a mortality i u dětských hematoonkologických pacientů. Přesnějším doporučením pro účinnou antimykotickou profylaxi a léčbu brání nedostatek klinických dat zahrnujících farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnost a bezpečnost širokého spektra antimykotik u dětí (především ve věku pod 2 roky). Vzhledem k malému počtu dětí v riziku IFI není možné získat dostatek dat v rámci jednotlivých center a většinou ani v rámci národních týmů a mezinárodní spolupráce je proto u této specifické skupiny hematoonkologických pacientů jedním z hlavních předpokladů úspěchu.

Podpořeno výzkumným záměrem VZ MZ ČR – FN v Motole č. 0064203.

O autorovi: 1Doc. MUDr. Petr Sedláček, CSc., 2MUDr. Peter Múdry, Ph. D.
1 Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika dětské hematologie a onkologie
2Masarykova univerzita, Fakultní nemocnice Brno, Klinika dětské onkologie

e-mail: petr.sedlacek@lfmotol.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!