Blokátory kalciových kanálů

Srdeční a cévní svalové buňky obsahují dva typy kalciových kanálů, které řídí průnik kalciových iontů přes buněčnou membránu, a tím i obsah Ca2+ v buňkách…

Doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Masarykova univerzita Brno, FN u sv. Anny, II. interní klinika

Klíčová slova

blokátory kalciových kanálů • hypertenze

Mechanismy účinku

Srdeční a cévní svalové buňky obsahují dva typy kalciových kanálů, které řídí průnik kalciových iontů přes buněčnou membránu, a tím i obsah Ca2+ v buňkách: kanály L-typu, které se otevírají na dlouhou dobu, a kanály T-typu, které se otevírají na krátkou dobu. Blokátory kalciových kanálů jsou heterogenní skupinou látek, lišící se chemicky, farmakologicky i terapeuticky. Mění kinetiku otevírání a zavírání kalciových kanálů buněčných membrán, a tím průnik kalciových iontů z extracelulárního prostoru do buňky a naopak. Tím ovlivňují množství Ca2+ iontů v cytoplazmě. Hemodynamickým důsledkem jejich účinku je vazodilatace a následný pokles krevního tlaku (TK). Vedle toho v různé míře působí na myokard a převodní srdeční systém, kde verapamil a diltiazem vedou ke snížení stažlivosti a zpomalení šíření vzruchu v myokardu(1).



===== Dělení blokátorů =====

===== kalciových kanálů =====
Blokátory kalciových kanálů dělíme do 3 tříd – dihydropyridiny, fenylalkylaminy a benzothiazepiny – a 3 generací podle doby jejich účinku (Tab. 1). Dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů působí více selektivně na cévy, vyvolávají vazodilataci, a tím pokles krevního tlaku. Fenylalkylaminy (verapamil) vedle vazodilatačního účinku mají i negativní inotropní, chronotropní a batmotropní účinek. Benzothiazepiny (diltiazem) stojí svým účinkem blíže k verapamilu než k nifedipinu.

Do 1. generace patří krátkodobě působící blokátory kalciových kanálů. Jejich společnými nevýhodami jsou krátký biologický poločas, podávání přípravku několikrát denně, nevyrovnaná plazmatická koncentrace léku, nízká tkáňová selektivita, negativně inotropní efekt na myokard a u verapamilu zpomalení vedení v sinoatriálním a atrioventrikulárním uzlu a relativně častý výskyt nežádoucích účinků. To platí pro krátkodobě účinkující dihydropyridiny. Zvyšují sympatoadrenální aktivitu, a tak zvyšují riziko ICHS a hypertrofie levé komory srdeční. Proto jsou pro dlouhodobou léčbu hypertenze nevhodné. Neretardovaný nifedipin je taktéž kontraindikován při hypertenzní krizi vzhledem k možnosti rychlého nekontrolovaného poklesu krevního tlaku. Za 2. generaci pak označujeme blokátory kalciových kanálů, kde prodloužení účinku bylo dosaženo pozvolnějším uvolňováním v trávicím ústrojí (verapamil SR, diltiazem SR) nebo je dlouhodobější účinek již zakódován přímo v molekule přípravku (novější dihydropyridiny). Dlouhý biologický poločas vede k ustálené plazmatické hladině, umožňující dávkování přípravků 1krát denně. U dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů je zvýrazněna cévní selektivita a potlačen depresívní vliv na myokard a na sino-atriální a atrio-ventrikulární uzel. 3. generace je charakterizována velmi pomalým nástupem a vysokou biologickou dostupností. Patří sem amlodipin, lacidipin a barnidipin.

Účinky

Blokátory kalciových kanálů jsou podle doporučení ESH-ESC 2003 počítány mezi 5 základních tříd antihypertenzív. Mají převážně vazodilatační účinek. Jejich užití u hypertenze je výhodné pro jejich neutrální metabolický efekt. Nepůsobí bronchokonstrikci, nezpůsobují ortostatickou hypotenzi, vedou k regresi hypertrofie levé komory srdeční, příznivě ovlivňují průtok krve ledvinou a periferním cévním řečištěm, neovlivňují plazmatickou reninovou aktivitu. Mají natriuretický účinek. U dihydropyridinů 2. a 3. generace k tomu přistupuje ještě výrazná cévní selektivita, malé ovlivnění tepové frekvence a potlačení negativního vlivu na sino-atriální uzel a atrio-ventrikulární vedení(1). Účinnost je tím vyšší, čím vyšší je vstupní tlak. Volum-dependentní hypertenze s nízkou plazmatickou reninovou aktivitou má lepší odpověď na terapii. Antihypertenzní účinek lze potencovat kombinacemi antihypertenzív.

===== Indikace =====
Blokátory kalciových kanálů mají široké použití. V léčbě hypertenze jejich příznivý účinek na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán ve studii Syst-Eur(2). Tato studie prokázala u pacientů >– 60 roků s izolovanou systolickou hypertenzí pokles výskytu cévních mozkových příhod o 42 %, pokles kardiovaskulární mortality o 27 % a celkové úmrtnosti o 14 % při léčbě nitrendipinem ve srovnání s placebem. Další studie (STOP Hypertension 2 – isradipin, felodipin, NORDIL – retardovaný diltiazem a INSIGHT – nifedipin GITS) prokázaly stejnou účinnost dlouhodobě působících blokátorů kalciových kanálů v léčbě hypertenze jako diuretika anebo beta-blokátory. Blokátory kalciových kanálů mají příznivý efekt nejen na snížení krevního tlaku, ale i na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Staessen a spol.(3) publikovali 9 kontrolovaných klinických studií s 67 435 randomizovanými nemocnými a porovnávali blokátory kalciových kanálů s konvenčními „staršími“ antihypertenzívy (diuretika, beta-blokátory). Prokázali stejnou účinnost těchto dvou skupin antihypertenzív v hlavních sledovaných cílech, jako jsou celková a kardiovaskulární mortalita, všechny kardiovaskulární příhody, cévní mozkové příhody a infarkt myokardu. Ve studii ALLHAT(4) byly prokázány dobré účinky léčby dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů amlodipinem. Nepotvrdily se obavy některých autorů, že blokátory kalciových kanálů zvyšují výskyt zhoubných nádorů nebo krvácení z gastrointestinálního ústrojí. Studie INVEST(5) srovnávala výsledky léčby verapamilem SR s klasickou léčbou beta-blokátorem. Studie prokázala, že podávání verapamilu SR event. v kombinaci s trandolaprilem má shodný vliv na sledované primární cíle (celková mortalita, riziko vzniku nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody) jako léčba beta-blokátorem event. v kombinaci s diuretikem. Navíc se u skupiny randomizované pro léčbu verapamilem SR významně snížilo riziko vzniku nového diabetes mellitus. Z toho lze usuzovat, že blokátory kalciových kanálů mohou mít nejen metabolicky neutrální vliv, ale mohou i zpomalovat klinickou manifestaci diabetes mellitus. U nemocných s arteriální hypertenzí indikujeme blokátory kalciových kanálů (podle ESH-ESC guidelines 2003) u hypertoniků vyššího věku, izolované systolické hypertenze, u hypertenze s přidruženými chorobami (dyslipidémie, diabetes mellitus), u ischemické choroby periferních tepen, u aterosklerotického postižení karotid, chronické obstrukční plicní nemoci, u hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční a dále u hypertoniků s anginou pectoris a renálním postižením (Tab. 2). Příznivé účinky blokátorů kalciových kanálů, především na snížení fatálních i nefatálních cévních mozkových příhod, a tím i na celkovou kardiovaskulární mortalitu, byly prokázány řadou velkých multicentrických studií Syst-Eur, STOP Hypertension 2(6), HOT Study, NORDIL(7), INSIGHT(8). Studie ELSA prokázala větší efekt lacidipinu na regresi tloušťky intima- -media, ale i na progresi nebo regresi aterosklerotických plátů v oblasti bifurkace karotid(9).

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů patří v důsledku výraznější vazodilatace zarudnutí a teplo v obličeji, bolesti hlavy, otoky a prosáknutí podkoží, především kolem kotníků, dané změnou hydrostatického tlaku a propustnosti kapilár. U krátkodobě působících dihydropyridinů se objevuje reflexní tachykardie s bušením srdce, naproti tomu diltiazem a verapamil vedou ke zpomalení srdeční frekvence a prodloužení A-V vedení. Verapamil u starších osob vyvolává časté gastrointestinální potíže typu úporné zácpy, nauzey a dyspepsie.

===== Kontraindikace =====
Diltiazem a verapamil: A-V blok II. a III. stupně, bradykardie pod 55/min, kardiogenní šok, sino- -atriální blokáda, sick-sinus syndrom, srdeční selhání.

Nejčastěji užívané blokátory kalciových kanálů v ČR ukazuje Tab. 3.Jednotlivé blokátory kalciových kanálů užíváme v léčbě hypertenze buď jako monoterapii, nebo kombinaci s jinými antihypertenzívy, jako jsou diuretika, ACE-I a beta-blokátory (především s dihydropyridiny, nikoliv s verapamilem nebo diltiazemem pro možnost prodloužení A-V převodu, excesívní bradykardii a zhoršení funkce levé komory srdeční). Na trhu existují i fixní kombinace, např. felodipin + metoprolol, amlodipin + benazepril nebo verapamil SR + trandolapril.

Závěr

Blokátory kalciových kanálů patří mezi skupinu 5 základních tříd antihypertenzív, u kterých byl prokázán nesporný příznivý účinek na kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu, a proto zaujímají důležité místo v léčbě arteriální hypertenze i dalších kardiovaskulárních onemocnění.





e-mail: miroslav.soucek@fnusa.cz Literatura

1. Widimský, J., et al. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, 422 s.

2. Staessen, JA., Fagard, R., Thijs, L., et al. for the Systolic Hypertension-Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbidity and mortality in the placebo controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet, 1997, 360, p. 757–764.

3. Staessen, JA., Wang, J., Thijs, L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a qualitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens, 2003, 21, p. 1055–1076.

4. ALLHAT Collaborative Research Group: Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002, 288, p. 2981–2991.

5. Hansson, L., Lindholm, LH., Ekborm, T., et al. for the STOP-Hypertension-2 study group: Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet, 1999, 354, p. 1751–1756.

6. Pepine, C. and INVEST investigators: International Verapamil-Trandolapril Study. CAA Chicago, 2.–4. 3. 2003, Late breaking Clinical Trials III.

7. Hansson, L., Hedner, TH., Lund-Johansen, P., et al. for the Nordil Study Group: Randomised trial of effects of calcium antagonists compared eith diuretics and beta- -blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet, 2000, 356, p. 359–365.

8. Brown, MJ., Palmer, CHR., Castaigne, A., et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double- -blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, 2000, 256, p. 366–372.

9. Zanchetti, A., Bond, MG., Henning, I., et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: Principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double blind, long term trial. Circulation, 2002, 106, p. 2422–2427.

**

Ohodnoťte tento článek!