Chronická onemocnění ledvin – možnosti ovlivnění kardiovaskulárního rizika

Souhrn

Narůstající výskyt chronických onemocnění ledvin se stává celosvětovým problémem. Z prognostického hlediska u pacientů s chronickým onemocněním ledvin převažuje kardiovaskulární riziko nad renálním rizikem. Projevuje se to vyšším výskytem nefatálních i fatálních koronárních a cerebrovaskulárních onemocnění a nižší progresí do terminálního selhání ledvin. Ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku přispívají jak „tradiční“ rizikové faktory cévních onemocnění, tak „netradiční“ renálně specifické rizikové faktory související s postižením ledvin. Kardiovaskulární riziko lze snížit včasnou detekcí a intervencí léčbou ovlivnitelných klasických a renálně specifických rizikových faktorů. Těžiště komplexní léčby spočívá v kontrole hypertenze a diabetu, ovlivnění dyslipidémie, snížení albuminurie a proteinurie.

Klíčová slova chronická onemocnění ledvin • kardiovaskulární rizika

Summary

Monhart, V. Chronic renal diseases – options for influencing cardiovascular risks Steadily increasing incidence of chronic renal diseases is becoming a global problem. In terms of prognosis for the patients suffering from chronic renal diseases, cardiovascular risks outweigh renal ones. This manifests by higher occurrence of both fatal and nonfatal coronary and cerebrovascular diseases and comparably lower rates of progression to the terminal stages of renal failure. The increased cardiovascular risks are aggravated by both „traditional“ risk factors of vascular diseases and „non-traditional“, renal-specific risk factors associated with kidney dysfunction. The overall cardiovascular risk can be decreased by timely detection of the risk factors and appropriate therapeutic intervention against those of them that can be influenced, from both the „traditional“ and renal-specific groups. Complex therapy of these conditions focuses primarily on hypertension and diabetes regulation, dyslipidaemia correction and lowering albuminuria and proteinuria.

Key words chronic renal diseases • cardiovascular risks Úvod

Zvyšující se počet nemocných s chronickým onemocněním ledvin (CKD – chronic kidney disease) v současnosti představuje celosvětově významný zdravotní, ekonomický a sociální problém.(1) Prevalence CKD v USA vzrostla z 10,0 % (1988–1994) na 13,1 % (1999–2004) dospělé populace.(2) Obdobné údaje o vysoké prevalenci pocházejí i z dalších kontinentů – 13 % v Číně(3) a 16 % v Austrálii.(4) Zvýšené riziko rozvoje CKD je u pacientů s diabetes mellitus, arteriální hypertenzí a kardiovaskulárními (KV) onemocněními. Časná stadia CKD jsou často nerozpoznaná.(5)

Současná kritéria pro diagnózu a klasifikaci CKD

Výraz CKD je rámcovým označením již prokázaných nebo předpokládaných chronických onemocnění parenchymu a dutého systému ledvin nejrůznější etiologie – vrozených i získaných a zánětlivých i nezánětlivých.
Definice CKD vychází z prokázaného poškození ledvin nebo významného poklesu filtrační funkce ledvin, které trvá déle než tři měsíce:(6, 7) 1. Poškození ledvin – přítomné strukturální nebo funkční změny ledvin prokázané laboratorním, zobrazovacím nebo morfologickým vyšetřením a provázené buď normální, nebo sníženou filtrační funkcí ledvin (Tab. 1). Nejčastěji jde o izolované nebo kombinované patologické močové nálezy (mikroalbuminurie, proteinurie, glomerulární hematurie a leukocyturie), odchylky ve složení krve (zvýšené hodnoty kreatininu) a abnormální nálezy při zobrazovacím vyšetření ledvin sonografií, CT nebo MRI (zmenšení či zvětšení jedné nebo obou ledvin, změny obrysů ledvin, redukce korové vrstvy, přítomnost cyst, dřeňových kalcifikací, litiázy a jiných patologických nálezů v oblasti pánvičky).
2. Pokles filtrační funkce ledvin – pro stanovení diagnózy CKD v současnosti postačuje samotný nález snížené hodnoty glomerulární filtrace
<
60 ml/min/1,73 m2 prokazovaný déle než tři měsíce, a to i bez přítomnosti jiných projevů ledvinného poškození. Prevalenci a závažnost CKD může ovlivnit metoda použitá k odhadu glomerulární filtrace (eGFR – estimated glomerular filtration rate). Nejčastěji používaná rovnice eGFR-MDRD (podle studie Modification of Diet in Renal Disease) spíše prevalenci CKD nadhodnocuje, naopak novější metoda eGFR-CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) zvyšuje hodnotu eGFR, snižuje prevalenci CKD a mění jeho závažnost vyjádřenou stadiem CKD.(8, 9) V současnosti je snaha modifikovat klasifikaci CKD rozdělením stadia 3 (0,5 –0,99 ml/s/1,73 m2) na podskupiny 3a (0,75–0, 99 ml/s/1,73 m2) a 3b (0,50–0,74 ml/s/1,73 m2), a také zohlednit velikost albuminurie/proteinurie při stratifikaci KV rizika.(10)

Rizika provázející pacienty s CKD

Renální riziko: K progresi do terminálního nezvratného selhání ledvin s potřebou náhrady zaniklé funkce ledvin dialýzou nebo transplantací ledviny dochází jen u menší skupiny pacientů s CKD.(11, 12) Renální prognózu u CKD ovlivňuje pokročilost renálního poškození a věk. Starší jedinci ve srovnání s mladšími mají, při srovnatelné vstupní funkci ledvin, vyšší mortalitu a nižší riziko progrese do terminálního selhání ledvin.(13, 14) Z výše uvedeného je zřejmé, že pro většinu pacientů s CKD je mnohem závažnější KV riziko než renální riziko.
KV riziko: Manifestuje se častým vznikem cévních onemocnění následkem postižení koronárních,(15, 16) mozkových(17, 18) nebo končetinových tepen(19) s možností předčasného úmrtí, a to nezávisle na tom, zda se vyvine terminální nezvratné selhání ledvin. V populačních studiích byl prokázán prognostický význam albuminurie ve vztahu ke KV mortalitě (20, 21) a proteinurie ke koronárním a cerebrovaskulárním příhodám.(22) Ke zvýšenému KV riziku přispívají jak „tradiční“ rizikové faktory KV onemocnění, tak také „netradiční“ rizikové faktory související s CKD – renálně specifické rizikové faktory (Tab. 2). Přítomné rizikové faktory KV onemocnění u CKD početně narůstající s poklesem funkce ledvin, vyšším věkem, přítomností hypertenze, diabetu a dyslipidémie.(23) Longitudinální sledování konzervativně léčených pacientů s CKD stadia 3–5 prokázalo progresivně narůstající riziko vzniku KV příhod a mortality v závislosti na poklesu filtrační funkce ledvin.(24) Míra KV rizika extrémně stoupá u osob léčených dialýzou – v průměru je jejich riziko zvýšeno 10násobně, ale u mladších pacientů ve věkové kategorii 20–30 let stoupá až 100násobně.(25) Zvýšené KV riziko je ale přítomné již u CKD stadia 1–2.(26) Těmto jedincům je třeba věnovat náležitou pozornost z hlediska optimální kontroly krevního tlaku a sérového cholesterolu.

Možnosti ovlivnění kardiovaskulárního rizika u CKD

Prognózu pacientů s CKD lze zlepšit současnou intervencí zaměřenou na léčbou ovlivnitelné klasické a renálně specifické KV rizikové faktory. Většina jedinců s CKD má více rizikových faktorů, proto je nutný multidisciplinární přístup. Těžiště komplexní léčby spočívá v kontrole krevního tlaku a ovlivnění dyslipidémie. Nezbytnou součástí je farmakologická blokáda systému renin-angiotenzin a podání statinů.(27) Kontrola krevního tlaku Je prokázáno, že změna životního stylu a účinná farmakoterapie arteriální hypertenze může nejen zpomalit progresi CKD do nezvratného selhání ledvin, ale také významně snížit výskyt KV onemocnění, která vedou k předčasnému úmrtí u většiny těchto nemocných.(28, 29, 30) Nefarmakologická opatření jsou shodná se zásadami KV prevence a postupy při léčbě esenciální hypertenze. Zahrnují zanechání kouření, změnu stravovacích zvyklostí s omezením příjmu soli, tuků a alkoholu, zvýšení aerobní aktivity a optimalizaci tělesné hmotnosti a její distribuce (snížení centrální – abdominální obezity).
V současnosti se doporučuje snížení krevního tlaku na cílové hodnoty 130–135/80–85 mmHg(31) použitím kombinace vhodných antihypertenzív (Tab. 3). Studie MDRD, AASK a REIN-2 u 2272 převážně nediabetických pacientů s CKD(32) neprokázaly přednost intenzívní kontroly krevního tlaku (
<
130/80 mm Hg) oproti standardní kontrole (??????
<
140/90 mmHg). Také z výsledků metaanalýzy 13 randomizovaných studií(33) srovnávající u 37 736 pacientů s diabetes mellitus 2. typu/poruchou glukózové tolerance/zvýšenou glykémií na lačno prospěch intenzívní a standardní kontroly systolického krevního tlaku je zřejmá výhodnost dosažení cílového krevního tlaku 130–135 mmHg. U pacientů s CKD je prospěšné provádět 24hodinovou ambulantní monitoraci krevního tlaku, protože zvláště hodnoty tlaku v době spánku umožňují přesnější předpověď KV i renálního rizika oproti tlakovým hodnotám získaným v ordinaci.(34)

Hypolipidemická léčba

Sekundární analýzy studií CARE a 4S prokázaly, že léčba pravastatinem a simvastatinem významně redukovala KV mortalitu i morbiditu u pacientů s mírně až středně sníženou renální funkcí.(35, 36) Naopak atorvastatin ve studii 4D neměl příznivý vliv na KV mortalitu a morbiditu u dialyzovaných diabetiků. (37) Obdobně rosuvastatin ve studii AURORA neovlivnil u dialyzovaných diabetiků i nediabetiků KV mortalitu a morbiditu.(38) Studie SHARP prokázala příznivý efekt kombinace simvastatinu a ezetimibu (20 mg/10 mg) na KV morbiditu u více než 9000 pacientů jak s konzervativně léčenou chronickou renální insuficiencí, tak také již dialyzovaných pro chronické selhání ledvin.(39) Z dalších hypolipidemik také fibráty ve studii FIELD prokázaly účinnost při snížení výskytu KV příhod u diabetiků 2. typu, včetně jedinců se středně omezenou renální funkcí, a to bez zvýšení renálního rizika.(40) Ovlivnění albuminurie/proteinurie Ztráty bílkoviny močí je možné snížit farmakologickou blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron podáním inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonistů angiotenzinu II (blokátorů AT1 receptorů pro angiotenzin II).
Ovlivnění dalších renálně specifických rizikových faktorů

Spočívá v léčbě anémie preparáty železa a erytropoetinem s cílem dosáhnout hladiny hemoglobinu 110 g/l. Hypervolémie provázející pokročilejší stadia CKD vyžaduje podání kličkových diuretik (furosemidu). U poruch metabolismu vápníku a fosforu je vhodná suplementace kalcia, použití aktivních forem vitamínu D a perorálních vazačů fosfátů.

Předpoklad úspěšnosti ovlivnění kardiovaskulárního rizika u CKD

1. Včasné rozpoznání CKD. Jeho screening vyžaduje velmi jednoduchá a dostupná vyšetření: stanovení mikroalbuminurie/ proteinurie, sérového kreatininu a zjištění hodnoty krevního tlaku. Nejvíce efektivní strategií zaměřenou na zjištění CKD v populaci je vyšetřování jedinců s hypertenzí, diabetem a věkem převyšujícím 55 roků.
2. Častá je nedostatečná léčba CKD. Vyplývá to z výsledků průřezové studie, které se v Austrálii účastnilo 322 praktických lékařů
– The Australian Hypertension and Absolute Risk Study (AusHEART). Významný podíl z 1845 sledovaných pacientů s porušenou renální funkcí nebyl léčen potřebnými antihyTab. nebo hypolipidemiky. A také u jedné poloviny již léčených těmito léky nebylo dosaženo cílových hodnot krevního tlaku a lipidů.(41)

Závěr

CKD provází vysoké riziko vzniku KV komplikací a předčasného úmrtí ze srdečních příčin. Jak CKD, tak i s nimi související KV komplikace lze účinně ovlivnit kontrolou krevního tlaku, diabetu a poruch lipidového metabolismu. Tato opatření spolu se snahou o zpomalení progrese CKD představují racionální přístupy ke zvládnutí stále narůstajícího počtu osob s terminálním selháním ledvin a snížení doprovodného KV rizika.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. WEINER, DE. Public Health Consequences of Chronic Kidney Disease. Clin Pharmacol Ther, 2009, 86, p. 566–569.
2. CORESH, J., SELVIN, E., STEVENS, LA., et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA, 2007, 298, p. 2038–2047.
3. ZHANG, L., ZHANG, P., WANG, F., et al. Prevalence and factors associated with CKD: a population study from Beijing. Am J Kidney Dis, 2008, 51, p. 373–384.
4. CHADBAN, SJ., BRIGANTI, EM., KERR, PG., et al. Prevalence of Kidney Damage in Australian Adults: The AusDiab Kidney Study. JASN, 2003, 14 (Supp. 2), S131–S138. 5. REMUZZI, G., WEENING, JJ. Albuminuria is early test for vascular disease. Lancet, 2005, 365, p. 556–557.
6. NATIONAL KIDNEY FOUNDATION. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney dinase: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis, 2002, 39, (Suppl. 2), S1–S246.
7. LEVEY, AS., CORESH, J., BALK, E., et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003, 139, p. 137–147.
8. WHITE, SL., POLKINGHORNE, KR., ATKINS, RC., CHADBAN, SJ. Comparison of the prevalence and mortality risk of CKD in Australia using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study GFR estimating equations: the AusDiab (Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle) Study. Am J Kidney Dis, 2010, 55, p. 660–670.
9. CARTER, JL., STEVENS, PE., KRVINY, JE., LAMB, EJ. Estimating glomerular filtration rate: comparison of the CKD-EPI and MDRD equations in large UK kohort with particular emphasis on the effect of age. QJM, 2011, 104, p. 839–847.
10. LEVEY, AS., DE JONG, PE., CORESH, J., et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int, 2011, 80, p. 17–29.
11. TANGRI, N., STEVENS, LA., GRIFFITH, J., et al. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA, 2011, 305, p. 1553–1559.
12. BELL, EK., GAO, L., JUDD, S., et al. Blood pressure indexes and end-stage renal disease risk in adults with chronic kidney disease. Am J Hypertens, 2012, 25, p. 789–796.
13. O‘HARE, AM., CHOI, AI., BERTENTHAL, D., et al. Age affects outcomes in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2007,18, p. 2758–2765.
14. MENON, V., WANG, X., SARNAK, MJ., et al. Long-term outcomes in nondiabetic chronic kidney disease. Kidney Int, 2008, 73, p. 1310–1315.
15. GO, AS., BANSAL, N., CHANDRA, M., et al. Chronic Kidney Disease and Risk for Presenting With Acute Myocardial Infarction Versus Stable Exertional Angina in Adults With Coronary Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2011, 58, p. 1600–1607.
16. DEBELLA, YT., GIDUMA, HD., LIGHT, RP., AGARWAL, R. Chronic Kidney Disease as a Coronary Disease Equivalent – A Comparison with Diabetes over a Decade. CJASN, 2011, 6, p. 1385–1392.
17. LEE, M., SAVER, JL., CHANG, KH., et al. Low glomerular filtration rate and risk of stroke: meta-analysis. BMJ, 2010, 341, c4249.
18. MUNTNER, P., JUDD, SE., MCCLELLAN, W., et al. Incidence of stroke symptoms among adults with chronic kidney disease: results from the REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke (REGARDS) study. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27, p. 166–173.
19. SELVIN, E., KÖTTGEN, A., CORESH, J. Kidney function estimated from serum creatinine and cystatin C and peripheral arterial disease in NHANES 1999-2002. Eur Heart J, 2009, 30, p. 1918–1925. 20. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, MATSUSHITA K, VAN DER VELDE M, ASTOR BC, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lance, 2010, 375, p. 2073–2081.
21. HALLAN, S., ASTOR, B., ROMUNDSTAD, S., et al. Association of kidney function and albuminuria with cardiovascular mortality in older vs younger individuals: The HUNT II Study. Arch Intern Med, 2007, 167, p. 2490–2496.
22. BELLO, AK., HEMMELGARN, B., LLOYD, A., et al. Associations among Estimated Glomerular Filtration Rate, Proteinuria, and Adverse Cardiovascular Outcomes. CJASN, 2011, 6, p. 1418–1426.
23. WANG, F., YE, P., LUO, L., XIAO, W., WU, H. Association of risk factors for cardiovascular disease and glomerular filtration rate: a community-based study of 4,925 adults in Beijing. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25, p. 3924–3931.
24. GO, AS., CHERTOW, GM., FAN, D., et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med, 2004, 351, p. 1296–1305.
25. SARNAK, MJ., FOLEY, RN. Cardiovascular mortality in the general population versus dialysis: a glass half full or empty? Am J Kidney Dis, 2011, 58, p. 4–6.
26. BRANTSMA, AH., AKKER, SJL., HILLEGE, HL., et al. Cardiovascular and renal outcome in subjects with K/DOQI stage 1-3 chronic kidney disease: the importace of urinary albumin excretion. Nehrol Dial Transplant, 2008, 23, p. 3851–3858.
27. FINK, HA., ISHANI, A., TAYLOR, BC., et al. Screening for, monitoring, and treatment of chronic kidney disease stages 1 to 3: a systematic review for the U. S. Preventive Services Task Force and for an American College of Physicians Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med, 2012, 156, p. 570–581.
28. ASSELBERGS, FW., DIERCKS, GF., HILLEGE, HL., et al. Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation, 2004, 110, p. 2809–2816.
29. SARNAK, MJ., LEVEY, AS., SCHOOLWERTH, AC., et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease. AHA Scinetific Statement. Circulation, 2003, 108, p. 2154–2169.
30. YUYUN, MF., ADLER, AI., WAREHAM, NJ. What is the evidence that microalbuminuria is a predictor of cardiovascular disease events? Curr Opin in Nephrol Hypertension, 2006, 14, p. 271–276.
31. MANCIA, G., LAURENT, S., AGABITI-ROSEI, E., et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force documents. J Hypertens 2009, 27, p. 2121–2158.
32. UPADHYAY, A., EARLEY, A., HAYNES, SM., UHLIG, K., et al. Systematic review: Blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuria as an effect modifier. Ann Intern Med, 2011, 154, p. 541–548.
33. BANGALORE, S., KUMAR, S., LOBACH, I., MESSERL,I FH., et al. Blood Pressure Targets in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus/Impaired Fasting Glucose: observations from traditional and bayesian random-effects meta-analysis of randomized trials. Circulation, 2011,123, p. 2799–2810.
34. MINUTOLO, R., AGARWAL, R., BORRELLI, S., et al. Prognostic role of ambulatory blood pressure measurement in patients with nondialysis chronic kidney disease. Arch Intern Med 2011, 171, p. 1090–1098.
35. TONELLI M, ISLES C, CRAVEN T, et al. Effect of pravastatin on rate of kidney function loss in people with or at risk for coronary disease. Circulation, 2005, 112, p. 171–178.
36. CHONCHOL, M., COOK, T., KEJKSHUS, J., et al. Simvastatin for the secondary preventionof all cause mortality and major coronary events in patients with mild chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis, 2007, 49, p. 373–382.
37. WANNER, C., KRANE, V., MARZ, W., et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med, 2005, 353, p. 238–242. 38. FELLSTRÖM, BC., JARDINE, AG., SCHMIEDER RE., et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009, 360, p. 1395–1407.
39. BAIGENT, C., LANDRAY, MJ., REITH, C., et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2011, 377, p. 2181–2192.
40. TING, RD., KEECH, AC., DURY, PL., et al. Benefits and safety of long-term fenofibrate therapy in people with type 2 diabetes and renal impairment. The FIELD Study. Diabetes Care, 2012, 35, p. 218–225.
41. RAZAVIAN, M., HEELEY, EL., PERKOVIC, V, et al. Cardiovascular risk management in chronic kidney disease in general practice (the AusHEART study). Nephrol Dial Transplant 2012, 27, p. 1396–1402.
e-mail: vaclav.monhart@uvn.cz

Tab. 1 Klasifikace CKD
Stadium CKD GF GF
(ml/s/1,73 m2) (ml/min/1,73 m2)
1. Poškození ledvin
s normální či zvýšenou GF ? 1,5 ? 90
2. Poškození ledvin s lehce
sníženou GF 1,00–1,49 60–89
3. Mírná chronická renální
insuficience 0,5 –0,99 30–59
4. Závažná chronická renální
insuficience 0,25–0,49 15–29
5. Chronické terminální
<
0,25 nebo
<
15 nebo
selhání ledvin dialýza o dialýza
GF – hodnota glomerulární filtrace
Tab. 2 Rizikové faktory KV onemocnění u CKD
Tradiční rizikové faktory
Neovlivnitelné – vyšší věk (

55 let u mužů a

65 let u žen), mužské
pohlaví, bílá rasa, menopauza, psychosociální stres a úmrtí na KV
onemocnění v rodinné anamnéze
Léčbou ovlivnitelné – diabetes mellitus, dyslipidémie, hypertenze,
abdominální obezita, kouření, nedostatek pravidelné fyzické aktivity
a nadměrný příjem alkoholu
Renálně specifické rizikové faktory
Neovlivnitelné – malnutrice, uremické toxiny, oxidativní stres,
zánětlivé stavy, trombogenní faktory, hyperhomocysteinémie,
onemocnění ledvin v rodinné anamnéze
Léčbou ovlivnitelné – albuminurie/proteinurie, anémie, cévní
kalcifikace, hypervolémie, poruchy metabolismu vápníku a fosforu

3 Algoritmus léčby hypertenze u pacientů s CKD
Zahájení léčby
inhibitor ACE nebo blokátor AT1 receptorů pro angiotenzin II
Při nedostatečném účinku
přidat diuretikum nebo kalciový blokátor
Není-li dosaženo kontroly hypertenze
kombinace s agonistou imidazolinových receptorů, antagonistou
aldosteronu, beta-blokátorem nebo alfa-blokátorem

O autorovi| Prof. MUDr. Václav Monhart, CSc. Interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Ústřední vojenské nemocnice a Synlab s. r. o. Praha

Ohodnoťte tento článek!