Chronické formy ischemické choroby srdeční u diabetiků

16. 4. 2009 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
V populaci nemocných s diabetes mellitus je výskyt ischemické srdeční choroby (ICHS) mnohonásobně zvýšen oproti obecné populaci, a to mnohdy již před manifestací diabetu.


Týká se to i chronických forem ischemické choroby, z nichž němá ischémie je formou pro diabetiky typickou; vzhledem k vysoké prevalenci nemoci v populaci je však i mnohdy těžká angina pectoris bez možnosti další intervenční léčby častým problémem.

Angina pectoris zůstává diagnózou především klinickou, ke zpřesnění diagnózy a optimalizaci dalšího postupu přetrvává význam zátěžových testů a nepochybně bude vzrůstat role moderních zobrazovacích metod: výpočetní tomografie a magnetické rezonance, což umožní lepší selekci nemocných ke katetrizačnímu vyšetření-ošetření. V rozsáhlé části článku věnované léčbě je kladen důraz na antianginózní látky, a to nejen na nitráty, betablokátory a kalciové antagonisty, ale i na nové molekuly, které byly do klinické praxe uvedeny na přelomu tisíciletí.

Klíčová slova

diabetes mellitus • angina pectoris • němá ischémie • antianginózní substance

Summary

Danzig, V. Chronic forms of ischemic heart disease in patients with diabetes The incidence of ischemic heart disease (IHD) in patients with diabetes mellitus is manifold higher compared to general population, and often occurs even before the manifestation of diabetes.

This applies also to chronic forms of ischemic disease, from which silent ischemia is a typical form in patients with diabetes, given the high disease prevalence in the population, however, even an often severe angina pectoris without a possibility of further intervention treatment is a frequent problem. Angina pectoris remains primarily a clinical diagnosis, to improve diagnosis and optimize following procedures the importance of stress tests persists and the role of modern imaging techniques: computer tomography and magnetic resonance will undoubtedly increase, allowing better selection of patients for catheterization examination-treatment. In an extensive section of this article devoted to treatment an emphasis on anti-angina substances is made, not only on nitrates, beta-blockers and calcium antagonists, but also on new molecules that have been introduced into clinical practice on the turn of the millennium.

Key words

diabetes mellitus • angina pectoris • silent ischemia • anti-angina substances

Mezi chronické formy ischemické choroby srdeční ICHS řadíme námahovou anginu pectoris, variantní anginu pectoris, němou ischémii, arytmickou formu ICHS a srdeční selhání při ICHS. Někteří autoři sem řadí i stavy po infarktu myokardu. V populaci pacientů s diabetes mellitus je obecně výskyt ICHS velmi frekventní, některé z forem jsou pro tyto nemocné přímo typické. Pokroky v léčbě akutních koronárních syndromů i u diabetiků přinejmenším relativně zvyšují počet nemocných s chronickými formami ICHS. Vzhledem k zaměření ostatních článků této přílohy se v následujícím textu zaměřím na (stabilní) námahovou anginu pectoris, variantní anginu pectoris a němou ischémii. Důraz bude kladen na léčbu, zejména farmakologickou, včetně nových skupin antianginózních léků.

Námahová angina pectoris

Angina pectoris je klinický syndrom, který se ve své typické formě projevuje bolestí na hrudi doprovázenou často dalšími příznaky jako dušností, úzkostí, pocením či nauzeou, které mohou v různých kombinacích přicházet i bez bolesti. Tyto projevy jsou následkem přechodného nepoměru mezi přívodem kyslíku a jeho spotřebou v myokardu. U diabetiků se ischémie myokardu projevuje typickou bolestí relativně méně často.

Výskyt

S anginou pectoris se velmi často setkávají praktičtí lékaři a ambulantní specialisté interního směru. Pro skupinu mužů (muži jsou postiženi častěji) středního a staršího věku se prevalence blíží až 10 %. Incidence ve skupině 61–70 let činí 2,32 promile pro muže a 1,08 promile u žen.(1) Angina pectoris je u diabetiků velmi častým klinickým problémem, a to i přesto, že pro diabetiky je typický výskyt bezbolestných atak ischémie. Prevalence ICHS je totiž zvýšena až 25krát oproti všeobecné populaci.

Patogeneze

Srdce se vyznačuje mimořádnou citlivostí na poruchy přívodu kyslíku přitékající krví. Extrakce kyslíku je v myokardu již za bazálních podmínek tak vysoká, že její další zvýšení při vyšších nárocích na spotřebu kyslíku není prakticky možné. Alternativní zdroje energie v podobě anaerobního metabolismu jsou přitom v myokardu omezené. Velikost koronárního průtoku je významně determinována i délkou trvání diastoly. Při urychlení srdeční frekvence stoupají nároky na spotřebu kyslíku a současně se přitom snižuje možnost přítoku okysličené krve. Tachykardie je tak nejtypičtější situací, při které vzniká anginózní bolest.

Hlavním mechanismem umožňujícím zvýšení průtoku věnčitými cévami je jejich rozšíření – koronarodilatace. Zúžené cévy, jejichž stěna je (nejčastěji ateroskleroticky) postižena, tuto schopnost ztrácejí. Zúžení věnčitých tepen nemusí být podmíněno jen organickou stenózou, ale může se jednat též o přechodné zúžení spastické. Právě tento koronární spazmus je podkladem variantní anginy pectoris. Spazmus v koronárním řečišti však nejčastěji nasedá na organickou lézi a snížení průtoku je tak výsledkem kombinace fixní a dynamické stenózy.(2)

S projevy anginy pectoris se můžeme setkat dokonce i při intaktním koronárním řečišti, a to v rámci řady příčin ležících v srdci i mimo něj. Mezi kardiální příčiny extrakoronární patří aortální stenóza, hypertrofická a někdy i dilatační kardiomyopatie (celkově zvýšená hmotnost levé komory). Zvláštní a ne zcela jasně vysvětlenou příčinou pektanginózních bolestí může být dekorigovaná arteriální hypertenze, a to i v nepřítomnosti detekovatelné hypertrofie levé komory – v těchto občasně se vyskytujících případech dochází k vymizení bolesti po zahájení antihypertenzní léčby. Možnou extrakardiální příčinou je kupříkladu anémie či oběh zatěžující hypertyreóza.

Klinický obraz

Nejtypičtějším projevem je bolest (pálivá či svíravá) nebo tlak na hrudníku. Je nejčastěji lokalizována za středním či horním sternem s iradiací do krku, popřípadě do paží, nejčastěji obou nebo levé. Záchvat trvá několik desítek sekund až několik minut. Typicky vzniká při námaze, poté, co nemocný zastaví a odpočine si, bolest postupně ustává. Zhoršujícím faktorem je chlad a vítr či doba po jídle. Někteří nemocní jsou citlivější na psychickou zátěž a potíže mají hlavně při rozrušení. Častým vyvolávajícím momentem je kombinace fyzické zátěže a spěchu, často tradovaný příklad bolesti u nemocného chvátajícího ráno do práce není v denní praxi nijak výjimečný.

Bolest téměř nikdy není přesně ohraničena, nebývá bodavá a nezhoršuje se nádechem ani pohyby horní částí těla. Retrosternální lokalizace bolesti má zcela mimořádný diagnostický význam, nedá se však zcela zobecnit, že by bolest, která je lokalizována kupříkladu v levém prekordiu, nemohla být projevem myokardiální ischémie. Reakce na nitroglycerin je velmi senzitivní anamnestickou diagnostickou známkou, není však také zcela specifická (efekt nitrátu na spazmy jícnu). Podobně ani konstantní objevení se záchvatu při vždy stejné námaze není kvůli vlivu dynamické složky koronární stenózy (spazmu) a dalších modifikujících faktorů absolutním ukazatelem.

Tíži anginy pectoris klasifikujeme podle schématu kanadské kardiologické společnosti (CCS), které je podobná klasifikaci dušnosti podle NYHA, rozdíl je v tom, že stupeň I je v případě NYHA stupnice „normální“, zatímco anginu pectoris by „zcela zdravý“ člověk mít neměl ani při extrémní zátěži. U diabetiků nás nesmí překvapit výskyt pektanginózních obtíží i u velmi mladých nemocných a naopak při kontaktu s nemocným, který trpí anginou pectoris od neobvykle nízkého věku, je třeba pátrat po přítomnosti poruch metabolismu cukrů.

Diagnostika

Typičnost námahové anginy pectoris spočívá právě v tom, že na její přítomnost můžeme usoudit již z klinického obrazu, z líčení obtíží samotným nemocným. Sama skutečnost, že angina pectoris je bolest či nepříjemný pocit, dává tušit, že se jedná o cosi neobjektivizovatelného. Přesto při vyšetřování nemocných s námahovou anginou pectoris široce využíváme pomocných vyšetřovacích metod, tak, jak je o nich podrobně pojednáno v jiných článcích této tematické přílohy.

Diferenciální diagnostika

Na přední plochu hrudníku se promítá celá řada bolestivých nemocí a stavů. Připočteme-li k tomu i méně typické lokalizace bolestí, jejich počet se ještě zněkolikanásobí. Dělení neischemických příčin bolestí, které mohou anginu pectoris imitovat, není jednoduché. Tab. 1 uvádí jejich dělení do 5 skupin.

Složitost diferenciální diagnostiky tkví mimo jiné v tom, že jednotlivé zmíněné příčiny se mohou kombinovat – kupříkladu velmi častou je kombinace anxiozity s bolestivými spazmy paravertebrálního svalstva. Rozlišení takových bolestí od projevů anginy pectoris může někdy být velkým problémem a situace je dále komplikována skutečností, že nemocný s letitými anxiózně-neuroticky podmíněnými opresemi na hrudi není v průběhu let imunní proti koronární ateroskleróze, a tedy koincidenci s bolestmi způsobenými myokardiální ischémií nelze vyloučit.

Prognóza

Jakkoliv jsou projevy anginy pectoris charakterizovány dramatickou imperativností, jedná se o až překvapivě benigní onemocnění. Roční kumulovaná incidence infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin činí cca 4 % a vzhledem k neustále se zlepšujícím výsledkům léčby infarktu myokardu tak lze předpokládat, že v současnosti je roční mortalita nejvýše dvouprocentní.(3) Je však třeba upozornit, že nízká, jen o něco více než 1% mortalita se týká jen normotenzních nemocných bez anamnézy prodělaného infarktu myokardu a bez přítomnosti známek srdečního selhání. Faktory, které nepříznivě ovlivňují prognózu stabilní námahové anginy pectoris, jsou uvedeny v Tab. 2. Z této tabulky vyplývá, že prognózu nemocných s anginou pectoris můžeme odhadnout i bez znalosti anatomie koronárního řečiště a podle tohoto zhodnocení pak případně invazívní vyšetření indikovat.

Léčba

Cíle léčby

Můžeme vysledovat dva základní cíle léčby anginy pectoris: – zlepšení prognózy nemocného zabráněním progrese onemocnění, resp. vzniku akutního infarktu myokardu a náhlé koronární smrti; toho dosahujeme především podáváním antiagregačních léků, statinů a hypolipidemické léčby a v současné době i podáváním ACE-inhibitorů (přesvědčivá data máme pro perindopril a ramipril),(4,5) – zlepšení kvality života snížením frekvence a tíže záchvatů; k tomu slouží antianginózní léky.

Oba cíle léčby pak společně sledují režimová opatření s důrazem na důslednou realizaci zásad sekundární prevence. Rovněž revaskularizace (perkutánní či chirurgická) současně zlepšuje prognózu i subjektivně ulevuje nemocným. Ve skupině nemocných s diabetes mellitus je mimořádně důležité hledisko prognostické – pokud už diabetik má pektanginózní symptomy, dá se předpokládat, že postižení koronárního řečiště je poměrně závažné, že nemocný má zřejmě řadu dalších epizod němé ischémie a že jeho prognóza je tedy vážná.

Schéma synergního působení obecných a specifických léčebných postupů je znázorněno na Obr. 1. V následujících kapitolách bude pozornost zaměřena na režimová opatření v léčbě anginy pectoris a jednotlivé skupiny antianginózních léků v užším slova smyslu.

Režimová opatření Zásadní pro každého nemocného s anginou pectoris je absolutní výluka kouření. Jedná se nejen o prevenci závažnějších forem ICHS, ale opatření může přispět i ke zmírnění samotných anginózních obtíží odstraněním koronarospastického vlivu nikotinu. Prakticky neexistuje nemocný s ICHS, pro kterého by nebylo vhodné dodržovat dietu se sníženým obsahem živočišných tuků a omezit nadměrný příjem alkoholu. Nemocným se symptomatickou myokardiální ischémií, tedy s anginou pectoris, se dále doporučuje rozdělit příjem potravy do více menších porcí, aby se zabránilo nežádoucímu přesunu nadměrné části minutového objemu do splanchnické oblasti s následným snížením koronární perfúze.

Význam přiměřené pohybové aktivity pro nositele anginy pectoris je nepochybný. Samozřejmě, že zahájit je ji možno teprve po konzultaci s lékařem. Obecně lze doporučit spíše lehkou, ale vytrvalou dynamickou zátěž s preferencí chůze, plavání, golfu, a naopak nelze příliš doporučovat silové sporty. Pochopitelně během fyzické aktivity samotné nesmí docházet k záchvatům anginy pectoris. V takovém případě je třeba znovu prověřit, zdali je nemocný optimálně léčen a případně léčbu intenzifikovat, resp. maximalizovat. Pokud ani pak se pektanginózní symptomatologie nezmírní, je třeba nemocnému doporučit, aby se tak velké zátěži vyhýbal, a to bez ohledu na její absolutní náročnost. U nemocných ve stabilním stavu doporučujeme alespoň 3krát týdně 30 minut aktivity.

Konečně nelze podceňovat ani význam psychohygienických opatření. Mnozí nemocní se totiž časem propracují k dokonalosti v umění naučit se žít se svou chorobou a přizpůsobit jí veškeré tělesné aktivity. Těžší pro ně však zpravidla bývá vyhnout se emočně zabarveným a stresujícím situacím. Důslednou změnou životního rytmu a návyků s cíleným odstraněním situací a podnětů, které mohou vést k psychogenně indukovaným záchvatům anginy pectoris, lze snížit jejich výskyt až o 60 %.

Nitráty Nitráty se působením sulfhydrylových (SH) skupin glutathionu mění na nitrosothiol, z něhož se pak v endoteliálních buňkách uvolňuje oxid dusnatý. V posledních desetiletích bylo zjištěno, že tato látka je totožná s endoteliálním relaxačním faktorem (EDRF), a tím je vlastně vysvětlen vazodilatační efekt nitrátů.

Původně spatřovaný účinek koronarodilatační v místě byl zpochybněn průkazem (zákonité) rigidity cirkulárních aterosklerotických lézí. Nitráty se žádoucí dilatací koronárních tepen mohou uplatnit v případě jejich excentrických stenóz, přesněji nekalcifikované části jejich obvodu. Hlavním mechanismem účinku nitrátů je však dilatace ve venózní části systémového řečiště a přesun maxima koronárního průtoku k subendokardiálním vrstvám. Ve vyšších dávkách působí nitráty dilataci v arteriální části řečiště, což vede k nežádoucí reflexní tachykardii.

Významnou limitací užití nitrátu je vznik tolerance. Vysvětlujeme ji vyčerpáním volných sulfhydrylových skupin v cévní stěně a předcházíme jí zvláštním dávkovacím schématem s doporučením podání dávky střednědobě působícího nitrátu ráno a v časných odpoledních hodinách – dosáhne se tím určitého „volného“ nočního intervalu, kdy může dojít k regeneraci SH skupin. Historicky nejužívanější látkou, a to jak pro krátkodobé užití, tak v podobě depotních forem, je nitroglycerin (glycerol-trinitrát).

Další molekulou ve vývoji nitrátů byl izosorbid 2,5 dinitrát, který dosud existuje ve formě spreje pro akutní podání i ve formě pro dlouhodobou léčbu. Ukončení distribuce preparátu Iso-mack (v různých silách) a jeho licenčního nástupce Isopelet v České republice na počátku roku 2009 podporuje další rozšíření preskripce izosorbid 5 mononitrátu. Jeho výhodou oproti dinitrátu je lepší vstřebávání z gastrointenstinálního traktu, a tím i lepší biologická dostupnost a skutečnost, že není inaktivován při prvním průchodu játry.

K nitrátům je konvečně řazen i molsidomin, látka, která ke svému účinku nepotřebuje na rozdíl od nitrátů volné SH skupiny a je tak odstraněno riziko vzniku tolerance. Za jeho další výhodu bývá považován i menší výskyt nežádoucího účinku cefaley. Není však jasné, zdali se tak neděje jen v důsledku relativního poddávkování léku. Největší prostor pro lék se otevírá zřejmě v kombinační léčbě s nitráty u těžších forem anginy pectoris. Vhodný příklad užití uvádí ve své knize Špinar: ráno 120 mg izosorbiddinitrátu a na noc 8 mg molsidominu.(6) Přestože neexistuje žádná studie, která by prokázala příznivý prognostický vliv dlouhodobě užívané léčby, zůstávají nitráty i po více než 100 letech od uvedení do klinické praxe lékem první volby pro léčbu anginy pectoris.

Blokátory kalciových kanálů Mechanismus antianginózního účinku této lékové skupiny je vcelku dobře znám – jedná se o vazodilataci v systémových i koronárních tepnách, preferenčně na úrovni malých tepen a arteriol. Tyto změny vedou ke snížení tlaku ve velkém oběhu a ke snížení afterloadu, což v konečném důsledku vede ke snížení energetických nároků na myokard i ke zlepšení jeho perfúze. K léčbě jsou vhodné dihydropyridonové preparáty vyšších generací, zejména amlodipin, a dilthiazem s verapamilem. Posledně dvě jmenované látky mají výhodu v kontrole srdeční frekvence při zátěži.

Betablokátory

Mocný antianginózní účinek betablokátorů je dán jejich negativně chronotropním a negativně inotropním účinkem vedoucím k významnému snížení spotřeby kyslíku v myokardu. Současně je velmi výhodný jejich účinek antiarytmický a obecně elektrostabilizační (zvyšují fibrilační práh). Až na výjimky dáváme dnes přednost betablokátorům kardioselektivním, které nezhoršují kompenzaci diabetu, na rozdíl od neselektivních, které tlumí díky beta2-dependenci sekreci inzulínu.

Ani ty však nejsou pro diabetika metabolicky výhodné, protože vedou ve větší či menší míře k nevýhodné změně lipidového spektra tkvící ve zvýšení triglyceridémie a snížení hladiny HDL-cholesterolu. Metabolické neutralitě nejblíže jsou betablokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou (ISA), otázkou je, nakolik je to za cenu oslabení jejich žádoucích efektů. Mezi další možné problémy při léčbě diabetiků betablokátory patří únava, další zhoršení již přítomné sexuální dysfunkce a uváděno je i možné maskování příznaků hypoglykémie – zejména tachykardie a také třesu.

V celé šíři indikací betablokátorů v kardiologii leží stabilní angina pectoris právě uprostřed mezi těmi nezpochybnitelnými (např. stavy po infarktu myokardu), a naopak těmi, kde se snažíme jejich užití spíše vyhnout (monoterapie nekomplikované hypertenze). Betablokátory v léčbě diabetiků s algickou formou ICHS nejsou kontraindikovány, ale při jejich ordinaci je třeba vždy pečlivě zvažovat poměr možného profitu a pro diabetika nevýhodných vlastností.

Inhibitory If kanálu

Snížení spotřeby kyslíku v ischemickém myokardu díky snížení srdeční frekvence lze dosáhnout i ivabradinem (přípravek Procoralan v dávce 5 a 7,5 mg, registrovaný v ČR od 1. dubna 2007), zatím jediným pro klinické užití určeným představitelem nové lékové skupiny, jejíž výše uvedený název se možná pro běžné užívání bude vyvíjet (zatím je látka řazena arbitrátně do farmakoterapeutické skupiny „jiná kardiaka“). Snadný a všeobecně akceptovatelný překlad anglického „pure heart-rate-lowering drugs“ do češtiny mě nenapadá, ale tento název vystihuje přesně a plně celý účinek těchto léků, které navozují mocný antianginózní a antiischemický účinek právě a pouze snížením srdeční frekvence.

Principem účinku ivabradinu je selektivní a specifická blokáda proudu If přímo v sinusovém uzlu. Ivabradin se váže na f-kanály lokalizované na membráně pacemakerových buněk sinusového uzlu. Blokáda způsobuje zpomalení spontánní diastolické depolarizace na úrovni pacemakerové aktivity přímo v sinusovém uzlu. Vývoj látky byl umožněn pochopením zásadního významu zmíněného If proudu pro fungování sinusového uzlu. Zpomalení srdeční frekvence je výrazné, o 10–14 tepů za minutu, a není provázeno zpomalením vedení vzruchu ze síní na komory a zejména poklesem myokardiální kontraktility.

Prodloužení QT intervalu je logickým důsledkem zpomalení srdeční frekvence, ale užití ivabradinu nevede k prodloužení korigovaného QT intervalu. Díky tomu ivabradin má účinnost srovnatelnou s referenčními látkami – nitráty, betablokátory(7) i blokátory kalciových kanálů,(8) kterou realizuje bez rizika vzniku tolerance, negativního inotropního účinku, sexuální dysfunkce, rebound fenoménu či bronchokonstrikce. Ivabradin je celkově velmi dobře snášen, jeho profil tolerance je excelentní. Hodně se v odborné veřejnosti hovoří o nejčastějším nežádoucím účinku: vizuálních efektech. Jejich vznik je zákonitým následkem mechanismu účinku, v sítnici jsou lokalizovány kanály příbuzné f-kanálům a látka je též částečně inhibuje.

Nežádoucí oční symptomy (tzv. fosfeny), které nejsou nikterak časté, jsou většinou mírné a přechodné a život ani zrak neohrožující.(9) Současnou indikací ivabradinu je chronická stabilní angina pectoris, a to u nemocných, u nichž jsou betablokátory kontraindikovány a/nebo kteří betablokátory netolerují. V této indikaci a s touto výhradou byl i lék uveden na český trh jako lék hrazený z prostředků veřejného pojištění. Doporučení současného užívání s betablokátory je však očekáváno, ivabradin se jeví výhodným pro tuto kombinaci, a to proto, že snížení srdeční frekvence je závislé na její počáteční hodnotě, čímž je do značné míry sníženo riziko těžké bradykardie.

Snížení srdeční frekvence je z pohledu kardiovaskulární (pato)fyziologie žádoucí i u řady jiných stavů, jako jsou akutní koronární syndrom, srdeční selhání či tachyarytmie (logické by se zdálo jeho užívání zejména u nemocných se syndromem nepřiměřené sinusové tachykardie), a lze tak očekávat rozšíření indikací „čistých snižovačů“ srdeční frekvence i tímto směrem. Zřejmě trvalou limitací užití ve všech i možných budoucích indikacích zůstane zachovalý sinusový rytmus, jelikož kanály, na které působí, jsou v srdci umístěny výhradně v sinusovém uzlu.

K dispozici jsou v současné době s přijatelným doplatkem tablety ivabradinu s firemním názvem Procoralan o síle 5 a 7,5 mg, které je doporučeno užívat 2krát denně ráno a večer. Je možno užívat i dávku 2krát 2,5 mg díky rozpůlení pětimiligramové tablety. Parenterální forma léku je ve vývoji.

Ivabradin mohou užívat i starší nemocní nad 75 let (právě u nich se doporučuje zahájit léčbu dávkou 2krát 2,5 mg), s lehkým poškozením jater a lehkým i středně těžkým stupněm poruchy ledvin. Pokud se týče diabetiků, neexistují data, která by přímo podporovala užívání ivabradinu v této skupině nemocných, ale máme důkazy o „non-inferioritě“, tedy o zachovalé účinnosti a nezhoršeném bezpečnostním profilu v této skupině nemocných. Nepřímo podporuje užití ivabradinu u nemocných s diabetes mellitus jeho nulový nepříznivý účinek na metabolismus glukózy a lipidů.

Užívání Procorolanu nezhoršuje kompenzaci diabetu a nehrozí při něm maskování hypoglykémie. V písemnictví lze nalézt už první data o příznivém účinku ivabradinu specificky v populaci diabetiků.(10) Trimetazidin Trimetazidin je dosud jediným klinicky široce dostupným antianginózním lékem ze skupiny označované jako metabolické modulátory či metabolicky aktivní látky. Molekula inhibuje 3-ketoacyl koenzym A, což vede k potlačení oxidace mastných kyselin a stimulaci oxidace glukózy.

Dochází tak k upřednostnění anaerobních zdrojů energie. Výsledkem je mohutný antiischemický účinek, který je srovnatelný s účinkem propranololu.(11) Současná stimulace metabolismu membránových fosfolipidů zvyšuje odolnost buněk proti poškození ischémií.(12) Lék je určen k užití v obecné populaci nemocných s chronickou ICHS, prokázána je účinnost u starších nemocných, nemocných po revaskularizaci perkutánní či chirurgické a zejména u diabetiků. Řada studií zdůrazňuje mimořádný přínos látky právě pro diabetickou populaci, kde trimetazidin zlepšuje funkci levé komory příznivým ovlivněním oblastí hibernovaného myokardu, a to bez vyčerpávání energetických substrátů a na rozdíl od inotropních látek bez rizika indukce arytmií.(13)

I u diabetiků bez dysfunkce levé komory látka snižuje počet záchvatů anginy pectoris a významně redukuje i spotřebu krátkodových nitrátů o 68 %, resp. 72 %.(14) Antianginózní účinek je mimořádně mocný v kombinaci s „klasickými“ anginózními léky, ke kterým má účinek aditivní a komplementární. Pro přidání trimetazidinu k betablokátoru je prokázána superiorita oproti přidanému nitrátu. Přestože lék je určen primárně nemocným s anginou pectoris k profylaxi jejich záchvatů, má obecně antiischemické účinky, tedy významně snižuje nejen počet záchvatů anginy pectoris, ale celkovou ischemickou zátěž u diabetiků, u kterých tvoří němé ischémie až 70 % ze všech, jak je to znázorněno na Obr. 2.

Lék přitom nemá hemodynamické účinky a možná proto je mimořádně dobře tolerován. Jeho snášenlivost je srovnatelná s placebem. Bez významu pro diabetickou populaci není ani skutečnost, že lék je metabolicky neutrální a má nízký potenciál pro lékové interakce. V posledních letech je na trhu částečně retardovaná forma v podobě přípravku Preductal MR, jehož jedna tableta o síle 35 mg se doporučuje podávat ráno a jedna večer (denní dávka 70 mg).

Variantní (vazospastická) angina pectoris

Pro tuto klinickou jednotku jsou patognomonické anginózní bolesti podmíněné spazmy epikardiálních tepen. Příčina zvýšené pohotovosti koronárních cév, resp. některých jejich úseků ke spazmům není zcela jasná. Zavedení intravaskulárního ultrazvuku do klinické praxe odhalilo poměrně častý výskyt drobných nestenózujících aterosklerotických lézí v místech častějších fokálních spazmů. Přesto nadále se asi u 10 % nemocný zdá, že spazmus nasedá na zcela intaktní úseky věnčitých tepen. Ze vzniku spazmu je obviňován zvýšený tonus sympatiku, změna pH krve, dysbalance vegetativního nervstva a zejména endoteliální dysfunkce, která by snad mohla být pojítkem mezi fixní a dynamickou stenózou.

Klinické projevy variantní anginy pectoris se, pokud se týče samotného charakteru bolesti, nijak zásadně neliší od stabilní námahové anginy. Záchvaty vznikají však často v klidu, zejména v časných ranních hodinách, což ale neznamená, že tentýž nemocný nemůže mít bolesti při námaze, protože i tělesná zátěž může být spouštěčem koronárního spazmu. Typickou nemocnou představuje kuřačka středního věku.

Spazmus epikardiální tepny vede většinou k úplné obliteraci, a tím způsobí transmurální ischémii, která se na EKG projevuje přechodnou elevací ST segmentu, podobnou jako u transmurálního infarktu. U nemocných s variantní anginou pectoris se však objevují podle holterovského monitorování i ataky ischémie provázené horizontálními depresemi ST segmentu. Diagnosticky lze kromě holterovské monitorace využít zátěžového testu s provokací spazmů hyperventilací. Při koronarografickém vyšetření se často zobrazí spazmus již při vstřiku rentgenkontrastní látky, případně lze k provokaci spazmu použít alkaloidu ergonovinu. Ke zrušení spazmu se užije intrakoronárně aplikovaného nitroglycerinu.

Transmurální charakter ischémie je zřejmě příčinou toho, že záchvat variantní anginy pectoris je častěji komplikován vznikem myokardiální nekrózy či indukcí závažné komorové tachykardie vedoucí k náhlé smrti. Z toho plyne i zásadní význam holterovské monitorace.

V léčbě mají nezastupitelnou roli režimová opatření. Zásadní je okamžité ukončení kouření. Nemocný se má důsledně vyvarovat náhlých změn teploty, zejména prudkého přechodu z vyhřátých místností do mrazu. Základem farmakoterapie jsou nitráty, a to jak k akutnímu podání k ukončení záchvatu, tak i v depotních formách, a blokátory kalciových kanálů. Kontraindikovány jsou betablokátory pro riziko provokace spazmu. Kyselina acetylsalicylová se v antiagregační dávce podává, přestože pro přínosnost takového postupu žádná přesvědčivá data neexistují.

Nemocný s diabetes mellitus může být variantní anginou pectoris postižen, dalo by se očekávat, že nikterak zřídka vzhledem k současnému výskytu dysfunkce endotelu u obou jednotek, klinické studie potvrzující tento teoretický předpoklad však známy nejsou.

Obr. 2 – Němá ischémie u diabetiků

Němá ischémie

Anginózní bolest stojí až na samotném vrcholu dějů, které nastávají při přerušení přívodu krve. Je proto logické, že ne všechny elektrokardiograficky detekovatelné ataky ischémie jsou provázeny bolestí. Kolem této takzvané němé ischémie zůstává však nezodpovězena celá řada otázek. Kupříkladu definujeme-li němou ischémii jako asymptomatickou ataku 1 mm depresí ST trvajících aspoň jednu minutu, těžko obstojí teorie, že němými zůstávají jen krátké ataky ischémie. Podle některých autorů(15) je třeba rozlišovat mezi opravdu němými ischémiemi a oligosymptomatickými ischémiemi neprovázenými stenokardií, ale méně impresivními nepříjemnými pocity na hrudníku či jen symptomatologií vegetativní. V patogenezi němé ischémie se zásadně uplatňuje porucha aferentních drah při neuropatii krčního a hrudního sympatiku.

Vzájemný poměr němé a bolestivé formy ischémie je v obecné populaci nemocných s anginou pectoris zhruba 1 : 4. Často to bývá znázorňováno Obr. 2, který má ilustrovat, že záchvaty anginy pectoris jsou pouze jakýmsi vrcholem ledovce, a který je uveden v modifikaci pro diabetiky, kde je výskyt němé ischémie ještě vyšší – němá ischémie je formou ICHS naprosto typickou pro diabetické pacienty.

Nemocné s němou myokardiální ischémií lze rozdělit do 3 podskupin: – nemocní s pouze symptomatickými ischémiemi, – nemocní s ischémiemi symptomatickými i asymptomatickými, – nemocní s němou ischémií po akutním infarktu myokardu. Přítomnost němé ischémie můžeme zachytit při zátěžovém EKG či holterovské monitoraci. Ta nám umožní i stanovit celkovou 24hodinovou ischemickou zátěž odpovídající součtu doby trvání bolestivých i bezbolestných atak.

Prognóza němé ischémie je, na rozdíl od někdejších představ, závažná, tedy stejně závažná jako prognóza nemocných s anginou pectoris. Do jisté míry je prognóza o to závažnější, že nemocný přichází o přirozený varovný impuls při překročení tolerovatelného stupně zátěže. Léčba němé ischémie myokardu se řídí stejnými zásadami jako léčba anginy pectoris, ale s výjimkou nitrátů, zejména krátkodobě působících.

Závěr

Diabetik s chronickou ischemickou srdeční chorobou, ať již s anginózní symptomatologií či právě pro diabetiky typickou ischémií němou, představuje každodenní problém v ordinaci přinejmenším praktického lékaře, diabetologa, kardiologa a obecného internisty a lze očekávat, že tomu tak bude stále častěji u nemocných všech věkových skupin. Významně však vzrůstají i možnosti časného potvrzení a upřesnění diagnózy za použití i neinvazívních metod, což upřesní i výběr nemocných ke katetrizačnímu vyšetření a revaskularizační léčbě. Nejen relativně vyšší rizikovost výkonu samotného a restenózy je a bude důvodem nutnosti farmakoterapeutické kontroly v rámci sekundární prevence. Paleta tradičních antianginózních substancí se v posledních letech významně rozšířila o dva účinné a dobře tolerované zástupce.

Obr. 1 – Synergní působení obecných a specifických léčebných postupů

MUDr. Vilém Danzig, Ph. D., F. E. S. C, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika kardiologie a angiologiee-mail: danzig@centrum..cz


Literatura

1. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J., et al. Ischemická choroba srdeční. Praha : Grada Publishing, 2003, 364 s.

2. DANZIG, V., ŠIMEK, S., STRAUB, J., et al. Možnosti neinvazivní diagnostiky dynamické stenózy věnčitých tepen. Vnitř Lék, 1988, 34, s. 422–431.

3. GANDHI, MM., LAMPE, F., WOOD, DA. Incidence of stable angina pectoris. Eur Heart J, 1992, 13, p. 181–189.

4. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised double blind, placebo controlled, multicentre trial (The EUROPA study). Lancet, 2003, 362, p. 782–788.

5. Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: resuts of the HOPE study and MICRO-HOPE study. Lancet, 2000, 355, p. 253–259.

6. ŠPINAR, J. Nitráty. In VÍTOVEC, J., ŠPINAR, J., et al. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. Praha : Grada Publishing, 2004, 248 s.

7. TARDIF, JC., FORD, I., TENDERA, M., et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J, 2005, 26, No. 23, p. 2529–2536.

8. RUZYLLO, W., TENDERA, M., FORD, I., FOX, KM. Antianginal Efficacy and Safety of Ivabradine Compared with Amlodipine in Patients with Stable Effort Angina Pectoris. Drugs, 2007, 67, No. 3, p. 393–405.

9. MOOSMANG, S., STIEBER, J., ZONG, W., et al. Inhibition oh human cardiac pacemaker channels HCN2 and HCN4 by Ivabradin. Eur J Biochem, 2001, 268, p. 1646–1652.

10. FOMIN, IV., VALIKULOVA, F. Antianginal effect of long-term use of ivabradine in patients with ischemic heart disease and diabetes in ambulatory conditions. Kardiologiia, 2009, 49, No. 3, p. 9–15.

11. DETRY, JM., SELLIER, P., PENNALORTE, S., et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Br J Clin Pharmacol, 1994, 37, p. 279–288.

12. SENTEX, E., SERGIEL, JP., LUCIEN, A., GRYNBERG, A. Trimetazidin increases phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mol Cell Biochem, 1997, 175, p. 153–162.

13. ROSANO, GM., VITALE, C., SPOSATO, B., et al. Trimetazidin improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo-controlled study. Cardiovasc Diabetol, 2003, 2, p. 1–9.

14. PADIAL, LR., BELLIDO, MC., MARTIN, VM., POLO, GB. A prospective study on trimetazidine effectiveness and tolerability in diabetic patients in association to the previous treatment of their coronary disease. DIETRIC study. Rev Clin Esp, 2005, 205, No. 2, p. 57–62.

15. VOJÁČEK, J., BULTAS, J. Němá ischémie myokardu. Praha : Grada Publishing, 1994, 68 s.

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?