Dyslipidémie u metabolického syndromu

Metabolický syndrom (MS) je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Z pohledu každodenní praxe v ordinacích praktických lékařů, internistů, diabetologů, kardiologů i lékařů řady dalších oborů je v této souvislosti významná především otázka léčby obezity, dyslipidémie a arteriální hypertenze. Zásadní je potom především komplexní přístup.

Frekvence metabolického syndromu je odhadována v zemích západní civilizace na 20-30 % a dokonce i více.

Tento článek je zaměřen na problematiku dyslipidémie, charakterizované především hypertriglyceridémií, výskytem malých denzních LDL-částic (i u nemocných s normální hladinou celkového LDL-cholesterolu) a nízkou koncentrací HDL-cholesterolu. Základem terapie je samozřejmě vždy nefarmakologická léčba. V léčbě této dyslipidémie nacházejí uplatnění kromě zásadní režimové léčby především statiny a fibráty, často užívané i v kombinaci, ostatní hypolipidemika jen omezeně (s výjimkou niacinu, který však stále není v ČR dostupný).

Klíčová slova

metabolický syndrom * dyslipidémie * statiny * fibráty

„Horkých témat“ najdeme v oblasti aterogeneze i problematiky hyperlipoproteinémií (HLP) a dyslipidémií (DLP) celou řadu. Metabolický syndrom (MS) patří jednoznačně k těm z nejžhavějších. Je především (z hlediska lipidových rizikových faktorů) „hlavním rivalem LDL-C v boji o pozici nejvýznamnějšího rizikového faktoru“ kardiovaskulárních onemocnění.

Téměř každý den se setkáváme s několika nemocnými, kteří splňují kritéria metabolického syndromu, a otázkou, jaké hypolipidemikum, ale třeba i antihypertenzívum zvolit. Samozřejmě pak stojíme před úkolem zjistit, zda má již nemocný vyvinuty kardiovaskulární komplikace metabolického syndromu, jako jsou ICHS, ICHDK nebo další komplikace aterosklerózy. Není divu, když frekvence MS je u nás v dospělé populaci minimálně 30 %, podle nejnovějších kritérií je to ještě výrazně více. V populaci nad 50 let jistě najdeme MS u více než poloviny osob!

Diagnóza a kritéria – postavení poruchy tukového metabolismu

Nechci na tomto místě opakovat to, co již bylo uvedeno v dalších článcích zabývajících se problematikou MS. Přesto bych chtěl i na historii MS poukázat na to, že porucha tukového metabolismu byla a je vždy jeho neoddělitelnou součástí. Reaven v roce 1988 formuloval svou, často obecně přijímanou představu „Syndromu X“, do kterého zahrnul inzulinorezistenci, porušenou glukózovou toleranci, hyperinzulinémii, zvýšení triglyceridů (TG) ve VLDL, snížení HDL-cholesterolu (HDL-C) a hypertenzi. Naproti tomu vůbec nezmínil obezitu. Od té doby jsme při popisu metabolického syndromu postoupili ke komplexnější představě.

Nyní zahrnuje syndrom inzulínové rezistence následující základní charakteristiky: – inzulínová rezistence – dyslipoproteinémie (snížení HDL-C, zvýšení TG a vyšší výskyt „malých denzních LDL“) – hypertenze – obezita centrálního typu – mikroalbuminurie – hyperfibrinogenémie – zvýšení PAI 1, faktorů VII a VIII – hyperurikémie a mnoho dalších Etiopatogeneze metabolického syndromu je velmi složitá, kromě látek jako leptin, adiponektin, TNF-alfa a dalších se uplatňují desítky dalších a jejich probírání by přesahovalo rámec přeci jen klinicky zaměřeného článku.

I s ohledem na DLP u MS je třeba zmínit asi nejrozšířenější současnou klinickou definici metabolického syndromu podle NCEP ATP III (Tab. 1). I když je tato definice MS v současnosti asi obecně nejužívanější, pravděpodobně se s ohledem na stále přibývající důkazy pro rizikovost abdominální obezity stane základem pro klasifikaci MS v klinické praxi následující definice Mezinárodní diabetologické federace (a řady dalších odborníků i odborných společností – Tab. 2). Za nezbytnou podmínku pro diagnózu metabolického syndromu je v současnosti považována právě přítomnost abdominální obezity s poměrně přísným kritériem obvodu pasu (pro Evropu je pro muže stanovena hranice 94 a u žen 80 cm).

Typická dyslipidémie u metabolického syndromu (diabetická dyslipidémie)

Typický lipidogram u metabolického syndromu charakterizují především zvýšené triglyceridy a snížení HDL-cholesterolu. Do popředí se dostaly tzv. malé denzní částice (LDL-III), které snadněji pronikají arteriální stěnou, mají sníženou afinitu k LDL-receptorům a snadno podléhají oxidaci. Právě tyto částice mají velký aterogenní potenciál. Malé denzní částice se špatně váží na LDL-receptory a nejsou proto snadno odbourávány, navíc velmi snadno podléhají oxidaci (oxidované, modifikované LDL jsou vysoce aterogenní).

Tyto částice také velmi snadno pronikají endotelem, ve stěně cévní jsou pak vychytávány makrofágy, které se mění v pěnové buňky a dávají základ aterosklerotickým lézím. Vyšetření malých denzních LDL-částic není pro běžnou praxi nezbytné, orientačně postačí vyšetření TG, ale pro zpřesnění odhadu výskyptu těchto aterogenních partikulí je velmi užitečné vyšetření apoB. Hladina apoB totiž představuje velmi dobrý marker pro počet LDL-částic.

Nemocní sMS mají velmi často normální nebo jen hraničně zvýšenou koncentraci LDL-C. Přesto je tato koncentrace významná a přináší zvýšené kardiovaskulární riziko právě proto, že se u nemocného vyskytuje vysoké zastoupení aterogenních LDL-částic. To demonstruje Obr. 1. Dalším atributem DLP u MS je prodloužená postprandiální lipémie. Jeden z názorů na aterogenezi zdůrazňuje právě význam postprandiální hyperlipémie: „Ateroskleróza je postprandiální problém.“ I když s tímto tvrzením nemusíme plně souhlasit, je jisté, že postprandiální hyperlipémie pravděpodobně přispívá k vyššímu riziku KVO.

Biochemické vyšetření.Apolipoproteiny ano, či ne?

Jako první bychom si měli uvést praktické zásady odběrů krve na vyšetření lipidů a lipoproteinů. Kromě zásad provedení odběru krve si musíme uvědomit několik odlišností. Výsledky u diabetiků lze zodpovědně hodnotit za předpokladu dobré kompenzace cukrovky. Pro stanovení celkového a HDL-cholesterolu nemusí být pacient lačný. Odběr krve na stanovení triglyceridů musí být proveden po 1214 hodinách lačnění před odběrem krve.

LDL-cholesterol je většinou stanovován výpočtem ze tří výše uvedených parametrů, a proto je i zde nutné 12-14hodinové lačnění. Výpočet LDL-cholesterolu lze provést pouze tehdy, nepřesahuje-li koncentrace triglyceridů 4,5 mmol/l, nesmějí být přítomna chylomikra a nelze jej použít u nemocných s dysbetalipoproteinémií (typ III podle Fredricksona).

Základními vyšetřovanými parametry jistě budou celkový cholesterol, triglyceridy, HDL-cholesterol a LDL-cholesterol. Z hlediska bezpečnosti hypolipidemické terapie vyšetřujeme jaterní testy a také CK. S ohledem na častou koincidenci HLP a diabetes mellitus vyšetříme glykémii. Zejména ve vyšším věku může být příčinou sekundární HLP oligosymptomatická hypotyreóza, je proto vhodné vyšetřit alespoň TSH.

Je otázkou, zda vyšetřovat apolipoproteiny. Právě u nemocných sMS má jejich vyšetření velký význam. Studie AMORIS zařadila do sledování více než 170 000 osob. Prokázala, že hladina apolipoproteinu B i poměr apoB/apoA-I výrazně zpřesní odhad kardiovaskulárního rizika. Rovněž další velká, mezinárodní studie INTERHEART (Obr. 2) prokázala, že klasické rizikové faktory a především pak porucha tukového metabolismu (dokumentovaná opět poměrem apoB/apoA-I) vysvětlí převážnou většinu kardiovaskulárních příhod.

Významnou roli hraje stanovení apoB u nemocných s diabetickou dyslipidémií nebo u nemocných s dyslipidémií u metabolického syndromu. Ti mají někdy normální hladiny LDL, ale ve skutečnosti jsou jejich LDL tvořeny populacemi tzv. „malých denzních LDL“ částic, které mají velký aterogenní potenciál. Tyto malé denzní LDL obsahují větší procento apoB a právě stanovení apoB by nám pomohlo lépe odhadnout, jak velké je zastoupení této rizikové subpopulace LDL. Přímé stanovení malých denzních LDL-částic je sice také možné, ale komplikované, nákladné a využívá se pouze pro vědecké účely.

Domnívám se, že v budoucnosti (nedaleké) by se stanovení apolipoproteinů mělo stát rutinním vyšetřením. Možná by nebylo třeba vyšetřovat cholesterol a LDL-cholesterol a řídit se jen podle hladiny apoB. Bude to však chtít nejen naprostou standardizaci vyšetření, ale také alespoň částečné zlepšení povědomí lékařské veřejnosti. Zatím máme guidelines i cílové hodnoty stále nastaveny na tradiční parametry a bude složité někoho přesvědčovat o nezbytnosti změny.

Diagnostiku v žádném případě nelze zužovat pouze na diagnostiku biochemickou. Diabetici i nemocní s MS jsou podrobně vyšetřováni již s ohledem na vlastní diabetes mellitus (DM). Chtěl bych zmínit vhodnost neinvazívního vyšetření cév k posouzení rozvoje aterosklerózy. Sonografické vyšetření karotid včetně posouzení tloušťky komplexu intima-medie lze považovat za velmi vhodné, alespoň tam, kde je jeho provedení snadno dostupné.

U nemocného s kombinací DM a DLP je velmi vhodné podle úvahy ošetřujícího lékaře, který nejlépe zhodnotí stav nemocného i UZ vyšetření tepen dolních končetin. Pátrání po klinicky němé ICHS je u diabetika (navíc s DLP) jistě výtěžnější než u zdravé populace. Velmi jednoduché cévní vyšetření představuje vyšetření kotníkového tlaku.

Kardiovaskulární riziko a dyslipidémie u metabolického syndromu

Jestliže jsme popsali, jak DLP u MS vypadá, měli bychom si také odpovědět na otázku, jaké přináší nemocným kardiovaskulární riziko. Protože zatím nejsou k dispozici epidemiologická data, která by na otázku rizika DLP u MS odpověděla, musíme se dopustit určité simplifikace. V zásadě můžeme zjednodušit, že DLP u MS je obdobou typické diabetické DLP. Jak se tato DLP podílí na kardiovaskulárním riziku? Kardiovaskulární riziko je tématem celé řady více nebo méně rozsáhlých recentních přehledných i originálních článků a sdělení. Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) 2-4krát.

Důležitým nálezem u diabetiků je to, že z forem ICHS se u nich vyskytují častěji závažnější formy, jako jsou infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Naproti tomu angina pectoris je u diabetiků relativně méně častá. Úmrtnost na infarkt myokardu je u diabetiků rovněž vyšší než u nediabetiků. Po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku.

Polovina z nich pak umírá náhlou smrtí! To je jedním z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestace ICHS. Tento fakt reflektují současná doporučení aliance devíti českých odborných společností pro prevenci ICHS, která především v léčbě HLP a hypertenze volí nejagresivnějš terapeutické postupy.

Riziko ICHS také dobře koreluje s hladinou apolipoproteinu B a velikostí LDL částic (Obr. 3). Nechci nikterak snižovat význam rizikového profilu a ocenění jednotlivých rizikových faktorů, přesto musím znovu uvést, že podle nejnovějších doporučení u nemocných s diabetem 2. typu při rozhodování o strategii léčebného postupu nevypočítáváme ani neodhadujeme u nemocného kardiovaskulární riziko. Diabetika považujeme za pacienta v extrémním riziku, které v zásadě odpovídá riziku nemocných v sekundární prevenci ICHS.

Tomu pak odpovídá i nejagresivnější léčebný postup při ovlivnění DLP. Na druhé straně nelze v tomto směru klást jednoznačné rovnítko mezi riziko DM a MS. Žádné doporučení zatím také s pojmem MS nepracuje (Tab. 3). Základní principy léčby DLP u MS jsou stejné jako u HLP obecně a jsou postaveny na léčbě: a) Nefarmakologické – dieta – pohybová aktivita – nekuřáctví b) Farmakologické – statiny – fibráty (pryskyřice, niacin, ezetimib) K nefarmakologické léčbě DLP u MS jen několik poznámek. Základním dietním opatřením je zahájení redukční diety! Redukce energetické hodnoty diety je mnohem cennější než vypočítávání obsahu jednotlivých živin. Nemocným změříme obvod pasu, přesně zjistíme jejich hmotnost a stanovíme jim především reálný cíl.

Nesnažíme se za každou cenu dosáhnout ideální hmotnosti. (Doporučení poklesu hmotnosti o 40 nebo 50 kg řadu nemocných odradí od redukce vůbec.) Přitom je prokázáno, že snížení hmotnosti o 5-10 % vede k výraznému snížení kardiovaskulárního rizika. Souvisí to s faktem, že snížení hmotnosti o 10 % vede k redukci viscerálního tuku o 30 % a – právě zmnožený viscerální tuk je spojen s vyšším výskytem řady rizikových faktorů.

Nekuřáctví je u nemocných s MS nezbytné, stejně jako přiměřená fyzická aktivita. Pokud jde o kouření, měli bychom uvést i to, že kouření snižuje hladinu HDL-C, tedy jeden ze základních parametrů DLP u MS.

Farmakoterapie dyslipidémie u metabolického syndromu

Ve světle současných poznatků budou u většiny nemocných lékem volby statiny (i při normální koncentraci LDL-C je třeba snížit zastoupení malých denzních LDL částic). TG i nízký HDL-C ovlivníme fibráty (niacinem), zajímavá a v budoucnu rozšířená bude jistě kombinace statin + fibrát. Potenciální myopatie nejsou příliš frekventní, přesto nemocné musíme informovat o potenciálním výskytu svalových bolestí a sledujeme CK. V případě svalových obtíží terapii ihned vysadíme. V kombinaci se v brzké budoucnosti uplatní i další léky, které se do praxe dostávají v současnosti a nebo budou dostupné v příštích letech.

Nová hypolipidemika

Další možností je využití kombinační léčby. Na prvém místě je třeba zmínit typický lék pro kombinaci ezetimib, který se kombinuje především se statiny, u nemocných s metabolickým syndromem by byla vhodná jeho kombinace i s fibráty – první publikace o úspěšné léčbě kombinací ezetimib + fibrát byly prezentovány nedávno.

I když nejde o novinku, jistým přínosem pro léčbu dyslipidémie u metabolického syndromu bude niacin s prodlouženým účinkem, který prožívá určitou renesanci zájmu. Faktem však je, že již dostupná hypolipidemika, statiny a fibráty, jsou účinná v léčbě nemocných s metabolickým syndromem, v monoterapii a při těžší dyslipidémii i v kombinaci (Obr. 4a, b).

Závěr

To, že jsou předchozí řádky věnovány především DLP, neznamená, že by ovlivnění ostatních složek MS bylo méně významné. K pacientovi s MS je především třeba zaujímat komplexní postoj. Léčbu arteriální hypertenze, snížení hmotnosti a optimální kompenzaci diabetu je třeba považovat za další imperativ terapie.

1Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., 2MUDr. Martina Prusíková, 2Gabriela Šmelková, 2Jana Tvrdíková 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika2Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinikae-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

*

Literatura

ADA, NHLBI, AHA, et al. Diabetes mellitus: A major risk factor for cardiovascular disease. Circulation, 1999, 100, p. 1132-1133.

AHA Scientific Statement, GRUNDY, SM., et al. Diabetes and Cardiovascular Disease. Circulation, 1999, 100, p. 11341146.

BROUSSEAU, ME., SCHAEFER, EJ., WOLFE, ML., et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein in HDL cholesterol. NEJM, 350, 2004, p. 1505-1515.

CÍFKOVÁ, R. za členy společné pracovní skupiny. Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. Kapitoly z kardiologie, 2000, 2, s. 122-139.

ČEŠKA, R. Cholesterol a ateroskleróza. In Léčba dyslipidémií. Praha : Triton, 2005, 337 s.

Executive summary of the third report of the NCEP expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA, 2001, 285, p. 2486-2497.

FIELD Study Investigators: FIELD. Lancet, Early Online Publication. 2005, November 14.

HAFFNER, SM. Coronary heart disease in patients with diabetes. N Engl J Med, 2000, 342, p. 1040-1042.

MIURA, Y., et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: Metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care, 2005, 28 (3), p. 757-758.

O’KEEFE, JH., et al. Improving the adverse cardiovascular prognosis of type 2 diabetes. Mayo Clin Proc, 1999, 74, p. 171-180.

SHEPHERD, J. Combined lipid lowering drug therapy for the effective treatment of hypercholesterolemia. Eur Heart J, 2003, 24, p. 685-689.

SVAČINA, Š. Metabolický syndrom. Praha : Triton, 2001.

** Práce byla částečně podpořena granty NR 9411-3 a 8328-3 IGA NZČR.

Ohodnoťte tento článek!