Empirická liečba febrilnej neutropénie u onkohematologických pacientov – odporúčanie odborníkov s podporou CELL, ČHS a ČOS ČLS JEP, S. CH. S. SLS

Autori pripravili odporúčanie pre empirickú liečbu febrilnej neutropénie, najčastejšej infekčnej komplikácie hematoonkologických pacientov. V konsenze uvádzajú závery a odporúčania pre diagnostiku a liečbu, ktoré sú založené na výsledkoch rozsiahlych klinických štúdií a metaanalýz, s cieľom vytvoriť stručný a prehľadný dokument. Pre podrobnejšie informácie a analýzu referenčných štúdií odkazujeme na ďalšie články v tomto supplemente. Vzhľadom k významným rozdielom v epidemiologickej situácií jednotlivých regiónov aj centier tieto odporúčania nenahrádzajú lokálne protokoly empirickej liečby, ktorých prípravu a pravidelné revízie autori odporúčajú.

Summary

Drgoňa, L., Haber, J., Ráčil, Z., Cetkovský, P., Kouba, M., Sedláček, P., Štěrba, J., Faber, E., Mistrík, M., Tóthová, E., Kolář, M., Kocmanová, I., Mallátová, N., Mayer, J. Empirical treatment of febrile neutropenia in hematooncological patients – experts' advice with the support of CELL, COS CLS JEP

The authors prepared a recommendation for empirical treatment of febrile neutropenia – the most common infectious in haematooncological patients. In this consensus they present conclusions and recommendations for diagnostics and treatment, based on the results of extensive clinical studies and meta-analysis, in order to create a concise and clear document. For further information and analysis of reference studies we refer to other articles in this supplement. Due to significant differences in the epidemiological situation of individual regions and also centers, these recommendations do not replace local empirical treatment protocols – the authors recommend their further preparation and regular revisions.

Definícia

Febrilná neutropénia je klinický syndróm charakterizujúci pacientov s horúčkou a s počtom neutrofilov=granulocytov < 500/mm3 alebo < 1000/mm3 s predpokladom poklesu pod 500/mm3. Definície horúčky sú rôzne, štandardne však možno za horúčku považovať výstup telesnej teploty nad 38 °C trvajúci minimálne 1 hodinu alebo 2 nezávislé výstupy telesnej teploty nad 38 °C v priebehu 12 hodín alebo jediný výstup horúčky nad 38.5 °C. Ojedinele sa môže infekcia počas neutropénie prezentovať aj bez horúčky.

Etiológia febrilnej neutropénie

Poznanie lokálnej epidemiológie infekcií u neutropenických pacientov je kľúčovým faktorom pre nastavenie iniciálnej liečby. Zásadný význam má úzka spolupráca klinikov a mikrobiológov, ktorej cieľom by malo by vypracovanie protokolu empirickej antibiotickej liečby. Tento protokol je potrebné pravidelne revidovať podľa vývoja epidemiologickej situácie, prevalencie rezistentných kmeňov a účinnosti liečby. Iné ako bakteriálne patogény sú len veľmi zriedka príčinou iniciálnej infekčnej epizódy. U polovice epizód febrilnej neutropénie sa nepodarí identifikovať patogéna ani lokalizovať infekciu. Infekcie krvného prúdu sa dokážu u 15–20 % pacientov s vysokým rizikom. V súčasnosti je zastúpenie G+ a G- patogénov ako vyvolávateľov bakteriémií približne vyrovnané,(1) závisí však od epidemiológie jednotlivých centier. Gramnegatívne baktérie sú zodpovedné za väčšinu dokumentovaných infekcií okrem bakteriémií a mortalita na infekcie vyvolané gramnegatívnymi patogénmi je u neutropenických hematologických pacientov vysoká.(2) Preto v iniciálnej empirickej terapii stále dominujú preparáty so silnou aktivitou proti gramnegatívnym baktériám. U detí je epidemiológia podobná ako u dospelých.(3) S nástupom éry rezistencie nemocničných patogénov je potrebné myslieť aj na možnosť infekcií vyvolaných multirezistentnými baktériami.

Stratifikácia pacientov s febrilnou neutropéniou

V onkohematológii prakticky vystačíme s delením na 2 základné skupiny podľa hlavných rizikových faktorov – základného hematologického ochorenia a hĺbky + dĺžky neutropénie (granulocytopénie):

1. pacienti s vysokým rizikom infekčnej morbidity a mortality
• akútne leukémie (indukčná a konsolidačná liečba)
• allogénna transplantácia krvotvorných buniek
• vysokodávkovaná chemoterapia a autológna transplantácia krvotvorných buniek (TKB) lymfómy (vrátane chronickej lymfatickej leukémie), + neutropénia < 500/mm3 ? 7 dní 2. pacienti s nízkym rizikom – pacienti nespĺňajúci kritériá pre vysoké riziko Odporúčame individuálny prístup ku každej febrilnej epizóde konkrétneho neutropenického pacienta so zhodnotením použitej protinádorovej liečby (očakávaná dĺžka a hĺbka neutropénie) a jej špecifickým dopadom na výskyt infekcií (napr. purínové analógy, alemtuzumab), predchádzajúcich infekčných komplikácií, kolonizácie rezistentnými patogénmi, použitej antibakteriálnej profylaxie, stavom základného ochorenia (remisia vs. aktívne ochorenie), komorbidity a sociálnych faktorov (compliance, dostupnosť akútnej zdravotníckej starostlivosti).

Iniciálna ATB liečba pacientov s vysokým rizikom

Pacientov s vysokým rizikom hospitalizujeme. Po vstupných diagnostických vyšetreniach (Tab. 1) nasadzujeme ATB liečbu. Bezodkladné podanie intravenózneho antibiotika s procomplication tipseudomonádovou aktivitou je pilierom iniciálnej liečby rizikových pacientov.(4) Výber vhodného antibiotika závisí od rizika pacienta, priebehu infekcie (sepsa, septický šok), prípadnej kolonizácie pacienta rezistentnými baktériami a miestnej epidemiologickej situácie. Odporúčané antibiotiká pre iniciálnu empirickú liečbu prináša Tab. 2, výber môže byť širší v prípade priaznivej epidimiologickej situácie (napr. centrá s nízkou prevalenciou pseudomonádových infekcií). V dávkovaní sa prikláňame k maximálnym dávkam. Monoterapia vhodným betalaktámom je rovnako účinná ako podanie kombinovanej ATB liečby.(5) Podávanie karbapenémov v prvej línii odporúčame zvážiť len v prípade septického šoku v centrách s nepriaznivou epidemiologickou situáciou (napr. vysoký výskyt infekcií vyvolaných baktériami produkujúcich ESBL). Empirické pridanie aminoglykozidu v iniciálnom režime zvyšuje nefrotoxicitu liečby bez zlepšenej účinnosti a bez efektu na infekčnú mortalitu. Podanie aminoglykozidu 1krát denne je rovnako účinné a menej nefrotoxické ako podanie viackrát denne.

Tab. 1 Vstupné diagnostické vyšetrenia pacienta
s febrilnou neutropéniou

Tab. 2 Antibiotiká vhodné na iniciálnu empirickú terapiu
febrilnej neutropénie pacientov s vysokým rizikom

Význam empirickej kombinácie betalaktám + aminoglykozid môže byť v prípade predpokladanej/suspektnej rezistentnej gramnegatívnej infekcie a/alebo v prípade neutropenického pacienta v ťažkej sepse alebo v septickom šoku.(6) Monoterapia aminoglykozidom nie je vhodná. Kombinácia karbapeném + aminoglykozid je teoreticky možná v centrách s vysokým výskytom multirezistentných pseudomonád. Kombinácie 2 betalaktámových antibiotík v iniciálnej liečbe neodporúčame. Podanie vankomycínu v úvodnej kombinácii sa odporúča len v prípade známej kolonizácie meticilín- rezistentným zlatým stafylokokom (MRSA) alebo v prípade hypotenzie a šoku, prípadne ak sú prítomné známky infekcie kože, mäkkých tkanív alebo katétrovej infekcie. Niektoré pracoviská podávajú vankomycín v prvej línii pacientom s akútnou leukémiou liečených vysokodávkovaným cytozínarabinozidom a mukozitídou. Európske odporúčania empirické podanie vankomycínu v úvodnej kombinácii nepodporujú,(7) čo je aj názor panelu CELL.

Modifikácia iniciálnej liečby

Po nasadení iniciálneho ATB režimu pacienta dôsledne observujeme a reagujeme na podstatné zmeny klinického stavu, najmä na nové známky infekcie a hemodynamickú stabilitu. Perzistencia horúčky v prvých dňoch neutropénie bez významných klinických zmien neznamená automaticky zlyhanie antibiotickej terapie. Výskyt superinfekcií v tomto období je nízky.(8) Asi polovica neutropenických pacientov sa zbaví horúčky po 5 dňoch. Empirické pridanie vankomycínu sa neodporúča, opodstatnenie má v prípade dokumentovanej rezistentnej grampozitívnej infekcie a perzistencii febrilít.(9) Empirické pridanie aminoglykozidu k úvodnému ATB režimu z dôvodov pretrvávania horúčky nemá opodstatnenie.(6) Ak bol v úvodnej ATB liečbe použitý aminoglykozid a nebola potvrdená rezistentná gramnegatívna infekcia, v prípade dobrého klinického stavu je možné aminoglykozid vysadiť. Ak je pacient s pretrvávajúcou horúčkou hemodynamicky nestabilný, je vhodné uvažovať o rozšírení ATB liečby s pokrytím multirezistentných baktérií, anaeróbov a patogénnych húb.
Pridanie antimykotika po 3–7 dňoch perzistujúcej horúčky u rizikového pacienta s neutropéniou je štandardným postupom. Stratégii empirickej a pre-emptívnej antimykotickej liečby sa venujú aktuálne publikácie.(10) Zmena, modifikácia iniciálnej ATB liečby sa opiera o klinický stav pacienta, dostupné mikrobiologické výsledky zo vstupných a prípadne následných vyšetrení, dôležitá je aj dynamika počtu granulocytov. Príčinou perzistentnej horúčky počas neutropénie môžu byť aj neinfekčné príčiny.

Dĺžka antibiotickej liečby febrilnej neutropénie

Závisí od odpovede na použitý ATB režim, od počtu neutrofilov/granulocytov, či ide o dokumentovanú infekciu alebo o neutropenickú horúčku bez záchytu patogéna alebo lokalizácie infekcie. V prípade epizódy bez dokumentácie infekcie a náraste neutrofilov/granulocytov nad 500/mm3 je možné, v prípade priaznivého klinického stavu pacienta, ATB liečbu ukončiť. V prípade nižšieho počtu neutrofilov/granulocytov (< 500 mm3) odporúčame pokračovať v liečbe do vzostupu na bezpečnú hladinu (> 500/mm3) alebo zmeniť intravenóznu formu na perorálnu. Cielená ATB liečba (dokumentované miesto infekcie, dokumentovaný patogén) sa riadi štandardnými odporúčaniami a počtom neutrofilov, neúmerne dlhé podávanie ATB môže zhoršovať problém selekčného tlaku a rezistencie u konkrétnych pacientov a na oddelení.

Cielená liečba

S empirickou liečbou úzko súvisí aj cielená liečba, t.j. antiinfekčná liečba na základe klinicky dokumentovanej, mikrobiologicky potvrdenej infekcie. V tejto indikácii je potrebné preferovať lieky nepoužívané v iniciálnej-empirickej liečbe. Výber vhodného ATB záleží od patogéna a jeho citlivosti na ATB. Odporúčame v tomto prípade intenzívnu spoluprácu s mikrobiológom.

Iniciálna liečba FN pacientov s nízkym rizikom infekčných komplikácií

Ak pacient nespĺňa základné kritéria pre zaradenie do skupiny vysokorizikových pacientov, môžme použiť intravenóznu alebo perorálnu terapiu. Do tejto skupiny patria napríklad pacienti s lymfómami po chemoterapii s predpokladaným trvaním neutropénie < 7 dní. Základná diagnostika nie je odlišná od skupiny s vysokým rizikom. Viacero prediktívnych modelov dokáže analýzou jednoducho dostupných faktorov pomôcť v zaradení pacienta do skupiny s nízkym rizikom,(11, 12) vhodným príkladom je MASCC skóre (Tab. 3). Riziko zlyhania ATB liečby a mortalita sú nižšie ako v predošlej skupine s vysokým rizikom, napriek tomu je základnou podmienkou úspechu spolupráca, dôsledná observácia a kontakt s pacientom počas podávania ATB liečby. Pri zhoršení klinického stavu je potrebná hospitalizácia a zmena liečby. V prípade potreby (dehydratácia, poruchy zažívacieho traktu) je možné začať intravenóznym podávaním, v prípade zlepšovania klinického stavu odporúčame prechod na perorálnu formu. Podávanie ATB liečby pacientom v tejto skupine je obvykle kratšie a závisí od klinického stavu pacienta a trvania neutropénie (Tab. 4).

Tab. 3 MASCC skórovací rizikový index(12)

Tab. 4 Antibiotiká vhodné na iniciálnu empirickú terapiu
febrilnej neutropénie pacientov s nízkym rizikom


O autorovi: 1MUDr. Luboš Drgoňa, CSc., 2MUDr. Jan Haber, CSc., 3doc. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph. D, 4doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D., 4MUDr. Michal Kouba, 5prof. MUDr. Petr Sedláček, CSc., 5MUDr. Petra Keslová, 6prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph. D., 7doc. MUDr. Edgar Faber, CSc., 8doc. MUDr. Martin Mistrík, CSc., 9prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc., 10prof. MUDr. Milan Kolář, Ph. D., 11Mgr. Iva Kocmanová, 12MUDr. Naďa Mallátová, 13MUDr. Václava Adámková, 3prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
1Univerzita Komenského v Bratislave, Lekárská fakulta, II. onkologická klinika Národný onkologický ústav, Interná klinika, Oddelenie klinickej hematológie, Bratislava

2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 1. interní klinika – klinika hematoonkologie

3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

4Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha

5Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika dětské hematologie a onkologie

6Masarykova univezita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika dětské onkologie

7Univerzita Palackého, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Hemato-onkologická klinika

8Univerzita Komenského v Bratislave, Lekárská fakulta a Univerzitná nemocnica Bratislava, Klinika hematológie a transfuziológie

9Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach, Lékárská fakulta a Univerzitná nemocnica L. Pasteura Košice, Klinika hematológie a onkohematológie

10Univerzita Palackého, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Ústav mikrobiologie

11Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie

12Nemocnice České Budějovice, a. s., Centrální laboratoře, Laboratoř lékařské parazitologie a mykologie

13Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, Oddělení klinické mikrobiologie a ATB Centrum

e-mail: drgona@nou.sk

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!