Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a ledviny

Snížení krevního tlaku pod hodnoty 130/80 mmHg je potřebné k maximálnímu zpomalení progrese renálních onemocnění, a to zejména u nemocných se zvýšenými hladinami kreatininu v krvi…

Doc. MUDr. Kamil Ševela, CSc.

Masarykova univerzita Brno, FN u sv. Anny, II. interní klinika

Klíčová slova

renální selhání • inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu • hladina kreatininu v krevním séru • mikroalbuminurie • proteinurie • renální funkce

Úvod

Snížení krevního tlaku pod hodnoty 130/80 mmHg je potřebné k maximálnímu zpomalení progrese renálních onemocnění, a to zejména u nemocných se zvýšenými hladinami kreatininu v krvi. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) zpomalují progresi diabetické nefropatie ve větším rozsahu než jiná antihypertonika, a to již při dosažení hodnot krevního tlaku 140/90 mmHg. Ve snaze ocenit vliv ACE-I u nediabetických ledvinových onemocnění byly provedeny četné klinické studie. Ukázalo se, že ACE-I snižují krevní tlak a snižují vylučování proteinů do moče(1).

V rozporu s důkazy, které přinášejí dlouhodobé klinické studie, existuje mezi lékaři velká obava podávat ACE-I u nemocných s hraničními nebo zvýšenými hodnotami kreatininu. Je to způsobeno vzestupem hladiny kreatininu na začátku terapie ACE-I.

Přesné posouzení správnosti indikací ACE-I je proto v současné době nezbytné a neobejde se bez poznání mechanismů jejich účinku v lidském organismu. Tyto mechanismy jsou detailně uvedeny v článku prof. Špinara a prof. Vítovce.

Z nežádoucích vedlejších účinků jsou pro klinickou praxi zejména významné snížení renálních funkcí a hyperkalémie, ale i kašel se často objevuje a může být příčinou vysazení ACE-I.

V zájmu objektivního posouzení je třeba, aby vedle závažných nežádoucích účinků byla pozornost věnována i příznivému ovlivnění ztrát krevních proteinů, k nimž dochází jejich průnikem přes poškozenou bazální glomerulární membránu.





===== Mikroalbuminurie a proteinurie =====
Mikroalbuminurie (MAU) je definována jako abnormální exkrece albuminu do moče v rozsahu 20 až 200 mg/min, což odpovídá 30–300 mg/den, tedy v rozsahu, který je pod rozlišovací schopností konvenčních metod pro detekci proteinurie.

Přítomnost MAU je spolehlivý a nezávislý rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění, zejména u jedinců s vysokým stupněm rizika, jako jsou diabetici, hypertonici a obézní(2, 3). Četné klinické studie prokázaly, že diabetici 1. a 2. typu s mikroalbuminurií mají vyšší mortalitu na kardiovaskulární onemocnění.

MAU vyjadřuje riziko rozvoje diabetické nefropatie s následným poklesem renálních funkcí a měla by být stanovena u všech diabetiků. Také u nediabetických onemocnění ledvin byla v poslední době prokázána prospěšnost ACE-I v nové metaanalýze Jafara et al. z roku 2003(4).

S délkou časového období do úplné ztráty renální funkce těsně nepřímo koreluje především intenzita proteinurie, což platí pro diabetickou nefropatii i pro nediabetické chronické glomerulopatie.

Pro MAU dále platí, že koreluje s délkou hypertenze a s dyslipidémií, zvláště s hladinami LDL- -cholesterolu.

Tento nález byl potvrzen u Afroameričanů – nediabetiků s hypertenzí, kteří vykazovali nejtěsnější přímou korelaci mezi albuminurií a LDL-cholesterolem. Mimoto malé klinické studie ukazují, že po zavedení léčebných opatření, které sníží LDL- -cholesterol, klesá i mikroalbuminurie(5).

Druhým faktorem je délka trvání hypertenze. Při poklesu krevního tlaku se snižuje albuminurie s výjimkou dihydropiridinových kalciových blokátorů, přímo působících vazodilatátorů, centrálních a periferních sympatických blokátorů.

Renoprotektivní a ke kardiovaskulárnímu systému protektivní účinky u diabetiků, pokud u nich snížíme mikroalbuminurii, jsou dobře doloženy. Snížení MAU bývá dosaženo, když součástí léčebného režimu jsou ACE-I, blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (AT1-blokátory) nebo nondihydropyridinový kalciový blokátor. Proto vždy alespoň jeden z nich by měl být součástí léčebného režimu při mikroalbuminurii. Zejména působivě vypadají výsledky u ACE-I, které vedle snížení intraglomerulárního tlaku snižují také permeabilitu glomerulární membrány.

===== ACE-I a pokles renální funkce =====
V současné době převládá názor, že k poklesu renálních funkcí dochází u nemocných s vysokými plazmatickými hladinami reninu, kde konstrikce vas efferens udržuje dostatečnou glomerulární filtraci. ACE-I svým převažujícím účinkem, vazodilatací vas efferens, u těchto nemocných zhorší glomerulární filtraci, přičemž jde o plně reverzibilní účinek.

Ke snížení glomerulární filtrace (GF) o 5–15 % dochází často v průběhu 4 týdnů po zahájení terapie ACE-I. Dlouhodobé klinické studie ukazují, že toto snížení většinou trvá kratší dobu, 4 až 6 týdnů, nebo přetrvává dlouhodobě, je však reverzibilní a upravuje se po vysazení ACE-I. Řada prací dokládá, že GF se vrací k původní hodnotě i v těch případech, kdy ACE-I byly vysazeny až po dlouhé době, i po několika letech.

Z výsledků dlouhodobých klinických studií u nemocných s preexistujícím onemocněním ledvin a renální insuficiencí na začátku terapie ACE-I vyplývá, že existuje úzká korelace mezi akutně nastupující sérovou hladinou kreatininu (pokud stoupá ne více než o 30 % vstupní hodnoty a je takto stabilizovaná i po 3 až 4 měsících) na straně jedné a dlouhodobostí stabilizace renální funkce na straně druhé(6).

Vedle těchto výsledků klinických studií je nutné uvést i klinickou zkušenost, že vzestup kreatininu je častý zejména u nemocných léčených diuretiky nebo s deplecí krevního objemu(7).

Klinická zkušenost ukazuje, že ke zhoršení glomerulární filtrace, které je provázeno vzestupem urey a kreatininu, dochází po zavedení léčby ACE-I zejména u starších nemocných(8). Autoři retrospektivní studie vyhodnotili 44 ambulantních vyšetření před nasazením enalaprilu u 13 nemocných a 52 ambulantních vyšetření u stejných 13 nemocných s esenciální hypertenzí po nasazení enalaprilu. Délka sledovaného období před enalaprilem byla u jednotlivých nemocných 2 až 24 měsíců, při léčbě enalaprilem pak 4 až 24 měsíců. Pro obě sledovaná období byly u každého nemocného vypočteny aritmetické průměry plazmatických koncentrací kreatininu a středního tlaku krve (STK). Výsledky retrospektivní studie uvádíme souhrnně v Tab. 1. Jediná statisticky významně těsná závislost vzestupu kreatininu v krvi na věku nemocných (p = 0,02) je uvedena na Obr. 1.
===== Mechanismy a stavy organismu =====

===== vedoucí k aktivaci reninové osy =====
V souvislosti s výsledky této studie je nezbytné hledat mechanismy, které ve stáří nabývají na závažnosti a mohou vést k aktivaci reninové osy (renin-angiotenzin-aldosteron). Sem patří:

– pokles minutového srdečního výdeje;

– tendence k depleci intravazálního objemu (malnutrice, pokles rezervní vody v organismu, chybění pocitu žízně apod.);

– dysbalance tkáňových koncentrací ATII a oxidu dusnatého.

Současně má pro klinickou praxi zásadní význam vymezení stavů organismu, které jsou charakterizovány tendencí ke snížení perfúze ledvin s následnou aktivací reninové osy:

– deplece intravazálního objemu: ztráty krve, plazmy, vody a minerálů (průjmy, polyurie, zvýšené ztráty kůží);

– hypalbuminémie: únik vody do mimocévního prostoru;

– snížený minutový srdeční výdej (onemocnění myokardu, perikardu, chlopní, plicní hypertenze, pozitivní tlak na konci výdechu při řízené plicní ventilaci);

– periferní vazodilatace (sepse, selhání jater, anafylaxe);

– inhibice syntézy prostaglandinu nesteroidními antiflogistiky.

U těchto nemocných je nezbytné uchýlit se ke kompromisům v dávkování ACE-I.

===== Hledání kritérií =====

===== pro ACE-I v nefrologické praxi =====
Snaha nalézt hraniční, ještě akceptovatelné vzestupy kreatininu vyvolala řadu odborných diskusí a názorů. Z nich lze v současné době udělat tyto závěry:

– vzestup urey, kreatininu a dalších dusíkatých metabolitů není lhostejný a musí být monitorován;

– vždy je nutné monitorovat dlouhodobě: akceptovatelný je pouze dlouhodobý vzestup, ne více než o 30 % vstupní hodnoty.

Sami navrhujeme a do klinické praxe zavádíme následující postup: aktuální naměřené hodnoty koncentrací v krvi odečteme od hodnot, které již jednoznačně vedou k výrazným změnám vnitřního prostředí se všemi z toho plynoucími důsledky (urea 25 mmol/l, kreatinin 380 mmol/l). 30 % takto vypočítaného vstupního rozdílu pak tolerujeme jako maximální možný vzestup po ACE-I. Mezi absolutní hodnotou povoleného nárůstu dusíkatých látek a aktuální vstupní koncentrací těchto látek je pak nepřímá závislost (pro ureu viz Tab. 2, pro kreatinin viz Tab. 3).



Zavedení tohoto postupu doporučujeme zejména pro ureu, která je osmoticky aktivní, dobře proniká buněčnou stěnou včetně cévních receptorů a při vysokých koncentracích mění jejich reaktivitu na konstrikci vyvolávající humorální působky, čímž napomáhá fixaci nefrogenní hypertenze.

===== Závěry pro klinickou praxi =====
K dosažení nízkých renoprotektivních hodnot krevního tlaku lze použít více skupin antihypertenzív. Přitom však platí:

1. krevní tlak u nemocných s renální insuficiencí není adekvátně léčen, pokud nejsou podávána diuretika (nejlépe kličková diuretika);

2. je možné použít různé kombinace antihypertenzív, ACE-I by měly být součástí těchto kombinací, přičemž má být přihlédnuto k okolnostem, za kterých lze tolerovat jejich nežádoucí účinek – vzestup koncentrací dusíkatých látek v krvi;

3. pokud jsou přítomny vedlejší nežádoucí efekty ACE-I, pak je možné zkoušet blokátory AT1 a kontrolovat jejich vliv na koncentraci dusíkatých látek v krvi i jejich antihypertonický účinek. U diabetické nefropatie při diabetu 2. typu jsou blokátory AT1 preferovanou lékovou skupinou – platí to pro losartan (studie RENAAL, 2001) i pro irbesartan (studie IDNT, 2001).

Lze říci, že nežádoucí účinek, vzestup kreatininu po terapii ACE-I, lze tolerovat za určitých okolností. Pro klinickou praxi lze použít tato doporučení:

– u každého nemocného je nutné kontrolovat kreatinin a kalium v séru zejména v prvních měsících po nasazení ACE-I, u jedinců s renálním postižením (proteinurie, zvýšený sérový kreatinin) první laboratorní kontrola již za 7–10 dnů od zahájení léčby;

– terapie ACE-I má být přerušena, pokud vzestup kreatininu přesáhne 30 % vstupní hodnoty, nebo 30 % rozdílu (od stanovené limitní hodnoty – kreatinin v krvi: 380 mmol/l – odečteme vstupní hodnotu koncentrace kreatininu v krvi), a pokud tento vzestup přetrvává v průběhu prvních 3 až 4 měsíců od zahájení terapie;

– terapie ACE-I má být přerušena, když se objeví hyperkalémie (nad 5,6 mmol/l)(6);

– u nemocných s výrazným zvýšením kreatininu v krvi nebo se sklonem k výrazné hyperkalémii po ACE-I, je nutné nejen zastavit podávání ACE-I, ale také neprodleně pátrat po oboustranné stenóze renálních artérií;

– pokud jsou s ACE-I podávána diuretika, je nutné je vysadit při známkách dehydratace, ale také pokud nedojde k úpravě hypovolémie.

Nedodržení těchto zásad může vést k nezvratnému renálnímu selhání. Vedle uplatnění těchto zásad je současně nutné pátrat po mechanismech, které vedou ke snížení perfúze ledvin s následnou aktivací reninové osy. Tyto mechanismy jsou závažné ve stáří.

Literatura

1. Jafar, TH., Schmid, CH., Landa, M., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med, 2001, 135, p. 73–87.

2. Keane, WF., Eknoyan, G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 1999, 33, p. 1004–1010.

3. Garg, J., Izhar, M., Ellis, R., et al. Pharmacological Treatment of Hypertension. In JOHNSON, RJ., FEEHALLY, J. Comprehensive Clinical Nephrology. Edinburgh : Elsevier Limited, 2003, 1229 p.

4. JAFAR, TH., STARK, PC., Schmid, CH., et al. Progression of chronic kidney disease: The role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition. A patient-level meta-analysis. Ann Intern Med, 2003, 139, p. 244–252.

5. Fried, LF., Orchard, TJ., Kasiske, BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int, 2001, 59, p. 260–269.

6. Bakris, GL., Weir, MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor associated elevations in serum creatinine: in this cause for concern? Arch Intern Med, 2000, 160, p. 685–693.

7. Kieran, N., Brady, HR. Clinical Evaluation, Management, and Outcome of Acute Renal Failure. In JOHNSON, RJ., FEEHALLY, J. Comprehensive Clinical Nephrology. Edinburgh : Elsevier Limited, 2003, 1229 p.

8. Ševela, K., Zicha, J., Pokorná, V. Vliv ACE-inhibitorů na změny koncentrace kreatininu v krvi – úvod do studie. Vnitř Lék, 1999, 45, č. 11, s. 650–654. e-mail: kamil.sevela@fnusa.cz 

**

Ohodnoťte tento článek!