Kombinační léčba diabetu

V medicíně dávno neplatí jedna nemoc – jeden lék. Hypertenzi léčíme běžně troj- až pětikombinacemi léků, i některé infekce léčíme kombinacemi antibiotik a kombinační léčbě neodolaly ani dyslipidémie. I diabetes má za sebou éru monoterapie např. inzulínem a nesmělé pokusy léčit jedním antidiabetikem.

Proč dnes používáme u diabetu kombinační léčbu

Po mnoho let byly u diabetu prokazovány inzulínová rezistence a poruchy inzulínové sekrece. Antidiabetika dělíme historicky na inzulínové senzitizéry a inzulínová sekretagoga. Samo toto dělení je sporné. Po řadu let se tradovalo, že optimální je zasáhnout obě složky. To však dokáže i jeden lék. O metforminu (typickém inzulínovém senzitizéru) je známo, že je i mírným DPP-4 inhibitorem.(1) Thiazolidindiony se označují jako inzulínové senzitizéry, ale působí i jako sekretagoga (podrobně např. v(2)). Podobně existuje řada důkazů, že nová antidiabetika třídy DPP-4 inhibitorů mají kromě ovlivnění funkce alfa-buněk a beta-buněk i určitou úlohu inzulin-senzitizační (podrobně v(3)).
Dnes také víme, že v patogenezi diabetu 2. typu se neuplatňují jen dvě poruchy – porucha sekrece inzulínu a porucha jeho působení, ale až osm poruch.(4) V slavnostní Bantingově přednášce na ADA 2009 (Americká diabetologická společnost) definoval tento oktet prof. De Fronzo (Obr. 1). Logicky by tak měly být používány kombinace antidiabetik, které ovlivňují všech osm těchto dějů. Takovému pojetí antidiabetika se nejvíce blíží tzv. inkretinová léčba (podání DPP-4 inhibitorů nebo inkretinových analog).

Obr. 1 Osm poruch, které se uplatňují v patogenezi diabetu 2. typu. Podle De Fronzo.

Problémy monoterapie

Před kombinační léčbou nastupuje vždy nejprve monoterapie a již zde je volba antidiabetika mírně sporná. Již 3 roky platí doporučení pro léčbu perorálními antidiabetiky(5) – Obr. 2. Podle tohoto schématu začínáme vždy léčit metforminem a k dalšímu kroku přistupujeme, pokud je metfomin kontraindikován nebo není tolerován či léčba nevede k poklesu HbA1c pod 5,3 % během 3 měsíců. Metformin má řadu výhodných systémových účinků,(1) mimo jiné např. účinek protinádorový a pozitivní efekt kardiovaskulární. Dnes je podle guidelines Americké diabetologické společnosti navíc metformin indikován už u prediabetu.(6) Dnes víme, že již prediabetes je vážným onemocněním a má srovnatelné kardiovaskulární riziko jako diabetes 2. typu a jen mírně nižší riziko onkologické.(7, 8) Navíc je známo, že inzulínová rezistence k vyvolání diabetu 2. typu nestačí a že musí dojít k poruše sekrece inzulínu.

Obr. 2 Nathanovo schéma kombinační léčby diabetu 2. typu

Je proto na první pohled nelogické léčit diabetes inzulínovým senzitizérem, když víme, že začíná poruchou sekrece inzulínu. Prokazují to i preventivní studie. Studie DPP s metforminem vedla ke snížení výskytu diabetu o třetinu a je logické, že studie ACTNOW s pioglitazonem vedla ke snížení výskytu diabetu o 80 %. Látka, která má efekt i na sekreci inzulínu, má tak větší účinnost. Proto letošní guidelines ADA připustila u některých pacientů zahájení léčby DM2 pioglitazonem (podrobně např. v(9)). Později se však ukázalo, že pioglitazon může být dáván do souvislosti s onkologickými riziky. Zatím je tak pozice metforminu v monoterapii neotřesitelná, i když podávání inkretinových analog či DPP-4 inhibitorů v monoterapii by bylo logičtější. K tomu však chybí tak kvalitní dlouhodobá data, jako má metformin. I do budoucna je však pozice dále uvedeného Nathanova schématu sporná, neboť nezahrnuje např. nové DPP-4 inhibitory.

Kombinační léčba u diabetu 2. typu dnes

U diabetu 2. typu je kombinační terapií léčena většina pacientů. Dříve se říkávalo, že k léčbě perorálními antidiabetiky přistoupíme vždy, když aplikace dietních a režimových opatření nevede k dosažení výše uvedených cílových hodnot léčby. Dnes naopak platí, že léčba zejména metforminem by měla být indikována prakticky u každého diabetika 2. typu a dokonce i u rizikových pacientů s porušenou glukózovou tolerancí či zvýšenou glykémií na lačno spojenými s dalším rizikovým faktorem. Jakmile pacient metformin nesnáší v žádné formě nebo je metformin kontraindikován, přidáváme další léky obvykle do dvoj- a vícekombinací. Již 3 roky platí výše uvedené doporučení pro léčbu perorálními antidiabetiky.(5) Tento mezinárodní konsenzus zahrnul již inkretinová analoga, nikoliv gliptiny. Rozlišují se dvě léčebné strategie – dobře a méně validovaná.

Tab. Fixní preparáty metforminu a ostatních antidiabetik v ČR

Obecně platí, že u diabetu 2. typu je vždy účinnější kombinovat antidiabetika než maximálně zvyšovat dávku jednoho antidiabetika. Různá antidiabetika působí na různé poruchy (viz De Fronzův oktet) a proto je kombinace léků tak výhodná. Podrobné analýzy studií jako ADOPT či UKPDS ukázaly, že léčba jednotlivými perorálními antidiabetiky selhává od 10 do 30 % pacientů během 5 let. Také proto je důležité při selhání léčby přidávat do kombinací další antidiabetika a neváhat i se zahájením inzulinoterapie. Ke změně léčby přistoupíme podle Nathanova schématu, není-li do 3 měsíců dosažena cílová hodnota HbA1c 5,3 %. V úvahu je však třeba vzít i délku trvání diabetu a při delším trvání diabetu léčit méně agresivně a omezit také léky s rizikem hypoglykémie. Nejtypičtější kombinací je ale stále kombinace léků ovlivňujících sekreci inzulínu (inzulínová sekretagoga) a léků ovlivňujících citlivost na inzulín. Typickými sekretagogy jsou deriváty sulfonylurey, glinidy a gliptiny. Typickým lékem ovlivňujícím citlivost na inzulín je metformin.

Fixní kombinace

Čím více tablet pacient dostává, tím nižší je jeho compliance v léčbě. Diabetici navíc často užívají např. hypolipidemika, antihypertenzíva, často také v kombinaci. Proto je úspora počtu tablet důležitá.

Využíváme mnoho fixních kombinací antidiabetik:
• metformin s deriváty sulfonylurey, • metformin s pioglitazonem, • metformin s gliptiny.

Fixní kombinace navíc často obsahují i několik variant s různými dávkami léků (Tab.). Brzy budou k dispozici i kombinace se saxagliptinem a linagliptinem. Nemá smysl kombinovat gliptiny a inkretinová analoga. Inkretinová analoga liraglutid a exenatid jsou naopak běžně kombinovány s metforminem, deriváty sulfonylurey a pioglitazonem.

Kombinace s inzulínem

U diabetiků 2. typu je běžná kombinace s inzulínem, zejména s dlouhodobě působícím. Nejběžnější je kombinace s metforminem, která redukuje dávky inzulínu a tím i riziko hypoglykémie. Současně eliminuje mírně zvýšená onkologická rizika léčby inzulínem. Mnoho let používaná je rovněž kombinace derivátů sulfonylurey s dlouhodobě působícím inzulínem. Ten suprimuje při večerním podání noční glukoneogenezi a derivát sulfonylurey stimuluje prandiální sekreci inzulínu přes den. Dnes je běžná i kombinace sitagliptinu s inzulínem. Je velmi pravděpodobné, že bude možné s inzulínem kombinovat i další gliptiny a inkretinová analoga.

Kombinační léčba u diabetu 1. typu

U diabetu 1. typu dnes prakticky kombinací antidiabetik neléčíme. Základní léčbou je inzulinoterapie. Z antidiabetik je dnes jediným možným lékem indikovaným u diabetu 1. typu akarbóza. Ta blokuje štěpení sacharidů a může snižovat zejména postprandiální glykémie. Mnoho článků a studií dokládá, že by u diabetiků 1. typu mohly být využity i další dvě skupiny léků: metformin a inkretinová analoga. Oba postupy vedou k snížení dávek inzulínu a tak snižují riziko hypoglykémie. Zatím však není ani jedna z těchto skupin léků schválena pro toto využití v kombinaci inzulínem.

Závěr

Léčba tak komplexní poruchy, jakou je diabetes 2. typu, vyžaduje také komplexní přístup. Proto je často využívána kombinační léčba. Základem této léčby je dnes metformin a postupně přidáváme léčiva až 5 skupin (deriváty sulfonylurey, gliptiny, akarbózu, pioglitazon, event. inkretinová analoga). Kombinační léčbou tak zasahujeme všechObr. ny patogenetické fenomény, které diabetes provází.


O autorovi: Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu

email: svacinas@lf1.cuni.cz

Kombinační léčba diabetu
Ohodnoťte tento článek!