Kombinační terapie hypertenze

V posledních desetiletích bylo na základě výsledků velkých klinických studií jasně prokázáno, že pokles hodnot krevního tlaku (TK) významně snižuje kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost…

MUDr. Ivan Řiháček, doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc., MUDr. Petr Fráňa

Masarykova univerzita Brno, FN u sv. Anny, II. interní klinika

Klíčová slova

hypertenze • monoterapie hypertenze • kombinační terapie hypertenze

V posledních desetiletích bylo na základě výsledků velkých klinických studií jasně prokázáno, že pokles hodnot krevního tlaku (TK) významně snižuje kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost (KVO). U nemocných nad 50 roků je významnějším rizikovým faktorem zvýšení hodnot systolického než diastolického TK. Počínaje TK 115/75 mmHg se riziko KVO s každým vzestupem TK o 20/10 mmHg zdvojnásobuje(1). Z těchto důvodů je neustále snižována doporučená arbitrární hodnota cílových hodnot TK(1, 2)(Tab. 1). Snižování cílových hodnot TK klade mnohem větší požadavky na správné vedení léčby hypertenze a edukaci pacienta. Ve vybraném vzorku naší populace 34 % vyšetřených o hypertenzi vůbec neví, terapii užívá pouze 50 % diagnostikovaných hypertoniků a cílového TK pod 140/90 mmHg dosahuje jen 38 % léčených(3). Jednou z možností, jak zlepšit přístup pacientů k léčbě a zvýšit procento dosažení cílového TK, je dobře vedená kombinační terapie. V současné době máme v léčbě hypertenze k dispozici 8 skupin léků. Inhibitory angiotenzin- -konvertujícího enzymu (A), beta-blokátory (B), blokátory vápníkových kanálů (C), diuretika (D), blokátory AT1 receptoru pro angiotenzin II (ARB), alfa-blokátory, centrálně působící léky a přímá vazodilatancia. Jako antihypertenzíva první volby jsou doporučovány A, B, C, D a ARB. Ostatní skupiny léků mají větší riziko nežádoucích účinků nebo chybí randomizované klinické studie. Používají se spíše do kombinací u rezistentních hypertoniků nebo v individuálních případech nesnášenlivosti některé ze základních skupin.

Monoterapie snižuje hodnoty krevního tlaku v průměru o 4–8 mmHg v diastole a o 7–13 mmHg v systole(4). Nejméně 50 % nemocných na monoterapii potřebuje k dosažení cílových hodnot TK maximální dávku léku. Tím se zvyšuje výskyt nežádoucích účinků medikamentu. Při hodnotě výchozího TK nad 160/100 mmHg u nediabetika a nad 150/90 mmHg u diabetika je přes maximální dávku v monoterapii velmi malá pravděpodobnost dosažení cílových hodnot TK pod 140/90 mmHg, respektive pod 130/80 mmHg. Na monoterapii budou reagovat lépe mladší jedinci s čerstvě zjištěnou hypertenzí, bez orgánových komplikací a hypertonici s mírně zvýšenými hodnotami TK (efekt až u 80 %).

Proč kombinační terapie? Z výsledků velkých randomizovaných klinických studií léčby hypertenze víme, že k dosažení zvolených cílových hodnot TK, bylo potřeba použít kombinační léčbu u 30–100 % pacientů (Obr. 1). Zejména u starších nemocných je v monoterapii mnohem obtížnější dosažení cílových hodnot systolického TK. Například ve studii HOT bylo léčeno 20 000 hypertoniků se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, průměrného věku 65 roků. Optimální hodnota TK s nejnižším výskytem KVO byla 138/83 mmHg. Diastolického TK pod 90 mmHg dosáhlo 86 %, pod 85 mmHg 73 % a pod 80 mmHg 55 % léčených. Systolického TK pod 140 mmHg dosáhlo pouze 50 % pacientů. Na konci studie muselo užívat kombinační léčbu 70 % pacientů(5). Hypertenze je multigenní onemocnění, na patogenezi zvýšení TK jedince se podílí mozaika genů.

Z fyziologie víme, že hodnota systémového TK je dána přímým vztahem mezi výdejem levé srdeční komory a periferní cévní rezistencí. Hypertenze tedy může mít složku objemovou (při zvýšení minutového výdeje) a složku vazokonstrikční (zvýšení periferní cévní rezistence). Každý hypertonik může mít na základě genové mozaiky převahu jedné nebo druhé složky, případně jejich kombinaci. Proto v léčbě hypertenze pacient reaguje lépe nebo hůře na určitý typ léku. V patogenezi systolického TK se uplatňuje navíc poddajnost velkých tepen, která ve vyšším věku a při aterosklerotickém postižení klesá, a tím zvyšuje hodnoty systolického TK a rozdíl mezi systolickým a diastolickým TK (pulsový tlak). V bělošské populaci evropských států a USA se v patogenezi zvýšení TK uplatňuje asi ve 40 % vazokonstrikční (vysokoreninový, katecholaminový) typ hypertenze a asi v 60 % nízkoreninová (objemová hypertenze, hypertenze citlivá na sůl). Vazokonstrikční (vysokoreninová) hypertenze je častější u mladších jedinců, u diabetiků 1. typu, při aktivaci sympatiku a v počátcích zvýšení krevního tlaku. Objemová hypertenze (nízkoreninová) je častá u afrokaribské populace, u starších nemocných, u žen a diabetiků 2. typu(6, 7, 8). Z praktického hlediska je důležité, že v běžné populaci nelze provádět screening k určení typu hypertenze (vysokoreninová x nízkoreninová) pro složitost a cenu vyšetření a dále, že na každý z obou typů hypertenze působí lépe jiný druh léku. Vazokonstrikční, vysokoreninová hypertenze reaguje na léčbu A, B, ARB, nízkoreninová, objemová hypertenze na léčbu C, D. Kombinace A nebo B nebo ARB s C nebo D bude tedy efektivní u obou typů hypertenze, včetně přechodných forem. Navíc je známo, že tyto kombinace mají aditivní efekt na snížení hodnot krevního tlaku, a že tedy lze užít menší dávky jednotlivých léků. Například při zahájení léčby diuretikem dochází zvýšeným vylučováním sodíku a vody k aktivaci osy renin-angiotenzin-aldosteron, hypertenze se posunuje k vysokoreninové, a tím k vyššímu účinku kombinace s A, B nebo ARB. Blokátory kalciových kanálů, zejména dihydropyridinového typu, působí vazodilataci hladkého svalstva cév blokádou vstupu Ca2+ iontů, které jsou nutné ke svalové kontrakci. V ledvinách dilatují přívodnou tepénku glomerulu a zvyšují glomerulární filtraci. Snížením TK a zvýšením glomerulární filtrace aktivují osu renin-angiotenzin-aldosteron, a tím opět zvyšují účinnost v kombinaci s A, B a ARB. Navíc A a ARB dilatují v ledvinách spíše odvodnou tepénku glomerulu, snižují intraglomerulární tlak, což přináší další protektivní efekt u diabetiků a při renoparenchymatózním onemocnění ledvin(7, 9). Vhodné kombinace základních 5 skupin léků jsou v Tab. 2.

Zde je potřeba podotknout, že u rezistentní hypertenze, pokud uvažujeme o trojči čtyřkombinaci, musí být jedním z léků diuretikum, jinak nelze čekat plný efekt kombinace antihypertenzív. U nemocných se sníženou glomerulární filtrací (kreatinin nad 180 mmol/l), s objemovým přetížením, musíme použít dostatečnou dávku kličkového diuretika. U pacientů s hyperaldosteronismem nebo se sklonem k hypokalémii je léčbou volby spironolakton nebo amilorid. Není vhodná kombinace verapamilu s beta-blokátorem pro možnost vzniku A-V blokády nebo závažné bradykardie(10). Kombinační léčba sníží hodnoty TK průměrně o 7–14 mmHg v diastole a o 12–22 mmHg v systole se značnými interindividuálními rozdíly. Umožňuje redukci dávky jednotlivých léků k dosažení cílového tlaku, tím snižuje cenu léčby a výskyt nežádoucích účinků, které by se projevily v maximální dávce v monoterapiii. Například redukcí dávky B a C v kombinaci snížíme možnost nežádoucího účinku vysoké dávky C (bušení srdce, návaly, otoky kolem kotníků) i B (bradykardie, zhoršení periferního prokrvení, zhoršení metabolických parametrů). Podobně u kombinace A (ARB) a D snížíme možnost vzniku hypokalémie a negativního metabolického efektu po D a možnost vzniku hyperkalémie po A (ARB). Snížení dávky C a přidání malé dávky A (eventuálně i D) při otocích dolních končetin eliminuje tento negativní účinek C. Další výhodou kombinační léčby je možnost zvýšit trough/peak poměr a tím 24hodinovou účinnost léků, například při terapii diuretikem v kombinaci. Diuretikum po nasazení postupně během několika dní zvyšuje svůj účinek. Pokud dojde k jeho krátkodobému vysazení (zapomenutí dávky), přetrvává jeho prodloužený efekt na snížení TK i více než 24 hodin. S výběrem kombinační léčby souvisí i takzvaná terapie hypertenze šitá na míru neboli individuální přístup k léčbě hypertenze. Vychází z předpokladu znalosti rizikových faktorů a přidružených onemocnění sledovaného jedince a zvolení nejvhodnější lékové kombinace na základě našich současných znalostí. Například pro hypertonika s přidruženou anginou pectoris bude základním lékem hypertenze B, při normální ejekční frakci levé komory v kombinaci s dihydropiridinovým C, při snížené ejekční frakci levé komory pod 40 % v kombinaci s A (ARB) a D. Individuálním přístupem k terapii hypertenze se bude zabývat profesor Špinar v jednom z následujících příspěvků. Nezanedbatelnou výhodou je možnost léčby hypertenze fixní kombinací léků v jednom preparátu. Tyto kombinace jsou k dispozici i na našem trhu, v zahraničí existuje celá řada dalších přípravků. Příklady našich registrovaných kombinovaných antihypertenzív jsou v Tab. 3. Výhoda spočívá v jednodušším dávkování, v redukci počtu tablet užívaných pacientem, a tím ve zlepšení přístupu nemocného k léčbě. Nevýhodou zatím je často vyšší cena kombinovaných léků a poměrně vysoké dávky diuretik v některých preparátech. V budoucnosti by se výhodnost mohla promítnout i do ceny – jeden lék má nižší náklady na prodej (daň z přidané hodnoty, poplatek distributora a lékárny).

Jaký by tedy měl být postup při zahájení léčby hypertonika? Při hodnotě TK pod 160/100 mmHg, resp. 150/90 mmHg u diabetika, lze zahájit nízkou dávkou monoterapií jedním z 5 základních skupin léků s přihlédnutím k přidruženým onemocněním a rizikům (viz prof. Špinar). Při nedostatečném účinku léčby a dobré toleranci zvýšit dávku na maximální nebo vyměnit lék za jinou skupinu (A nebo B nebo ARB za C nebo D a naopak) nebo ponechat stávající dávku a přidat do kombinace alternativu v nízké dávce A + C, A + D, B + C, B + D, ARB + C, ARB + D. Při nedostatečné korekci zvýšit dávky v kombinaci na maximální, pokud nejsou nežádoucí účinky léčby, nebo zvolit trojkombinaci nebo čtyřkombinaci (viz Tab. 2). Pokud nebude dostatečná korekce TK při maximální dávce v trojkombinaci (jeden lék musí být diuretikum!), uzavřeme hypertenzi jako rezistentní (asi 10–15 % pacientů) a musíme pátrat po možné příčině. Příčiny rezistence k léčbě jsou uvedeny v Tab. 4. V tomto případě je vhodné kontaktovat specializovanou ambulanci zabývající se terapií hypertenze a pacienta zde vyšetřit, případně dispenzarizovat.

Správně vedená kombinační léčba hypertenze umožňuje dosažení cílových hodnot krevního tlaku u většiny pacientů, snižuje riziko KVO v naší populaci a redukuje náklady na léčbu těchto komplikací.

Literatura

1. Chobanian, AV., Bakris, GL., Black, HR., et al. The seventh report of the Joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. THE JNC 7 report. JAMA, 2003, 289, p. 2560–2572.

2. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003, 21, p. 1011–1053.

3. Cífková, R., Škodová, Z., Lánská, I., et al. Decreased prevalence and improved control of hypertension in the Czech population. J Hypertens, 2002, 20, (Suppl. 4), p. S326.

4. The guidelines subcommittee of the WHO/ISH Mild hypertension liason committee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens, 1999, 17, p. 151–183.

5. Hansson, L., Zanchetti, A., Carruthers, SG., et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose of aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet, 1998, 351, p. 1755–1762.

6. Brown, MJ. Matching the right drug to the right patient in essential hypertension. Heart, 2001, 86, p. 113–120.

7. Neutel, JM. The use of combination drug therapy in the treatment of hypertension. Progress Cardiovas Nurs, 2002, 17, p. 81–88.

8. Kaplan, NM. Clinical Hypertension. 7th ed, Baltimore : Williams and Wilkins, 1998, 444 p.

9. Souček, M., Kára, T., et al. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha : Grada Publishing, 2002, 654 s. 

10. Horký, K., Widimský, J., Cífková, R. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze. Cor Vasa, 2001, 43, s. K6–K15.

e-mail: ivan.rihacek@fnusa.cz 

Ohodnoťte tento článek!