Kombinovaná terapie hypertenze

Vysoký krevní tlak (TK) je významným rizikovým faktorem pro rozvoj ischemické choroby srdeční (ICHS), cévní mozkové příhody (CMP), ischemické choroby dolních končetin (ICHDK), srdečního a renálního selhání. Léčba hypertenze snižuje kardiovaskulární riziko, zlepšuje prognózu pacientů a působí preventivně proti vzniku možných komplikací, zejména poškození cílových orgánů. Terapie arteriální hypertenze je kombinací nefarmakologické a farmakologické léčby.

Pokud nefarmakologickou léčbou nedosáhneme normalizace TK, pak je třeba zahájit léčbu farmakologickou. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze z roku 2007 zdůraznila nutnost dosažení cílových hodnot krevního tlaku, a to většinou s využitím kombinace antihypertenzív.(1) Ve velkých klinických studiích bylo monoterapií dosaženo kontroly hypertenze u 20 % nemocných.(2) Nedosáhneme-li normalizace krevního tlaku monoterapií, je vhodnější kombinovat lék s antihypertenzívem jiné třídy než zvyšovat dávky monoterapie. Nedávná Waldova metaanalýza 42 studií ukázala, že kombinace jakýchkoliv dvou lékových skupin vede k účinnější kontrole krevního tlaku než zdvojnásobení dávky jediného preparátu.(3) Autoři zpracovali data od 10 968 osob.

Všechny tyto studie byly kontrolovány placebem a byla v nich použita jak léčba jedním preparátem, tak kombinace léků ze dvou různých skupin antihypertenzív. Ve srovnání s placebem snížilo thiazidové diuretikum použité v monoterapii systolický TK v průměru o 7,3 mmHg a v kombinaci s jiným lékem o 14,3 mmHg; stejně betablokátory (9,3 a 18,9 mmHg), ACE-inhibitory (6,8 a 13,9 mmHg) a blokátory kalciových kanálů (8,4 a 14,3 mmHg). Z toho vyplývá, že použití druhého léku vede téměř k dvojnásobnému poklesu; naproti tomu zdvojnásobení dávky léku použitého v monoterapii vedlo k poklesu systolického TK oproti TK při základní dávce o 22 %.

Dvojkombinace antihypertenzív je zhruba pětkrát účinnější než zdvojení dávky léku použitého v monoterapii. Zvýšení dávky může vést častěji ke vzniku výraznějších nežádoucích účinků léku.(4) Kombinace antihypertenzív z tříd s rozdílným, vzájemně se doplňujícím mechanismem účinku, může lépe snížit TK a současně vyřadit fyziologické regulační mechanismy působící proti účinku terapie.(5) V kombinované léčbě hypertenze využíváme léky s 24hodinovým působením z následujících důvodů: 1. adherence nemocných k léčbě je lepší při dávkování 1krát denně, 2. kontrola hypertenze je kontinuální, 3. riziko koronární příhody i cévní mozkové příhody je nejvíce vyjádřeno v ranních hodinách, proto chceme, aby léčba zabránila rannímu vzestupu TK.(4) Evropská doporučení z roku 2009 v tomto ohledu zdůrazňují důležitost individuálního přístupu s terapií šitou „na míru“, zejména v situaci zvýšeného kardiovaskulárního rizika.(6)

Časné zahájení kombinační terapie a indikace kombinací dvou antihypertenzív jsou přímo doporučovány u pacientů s klasifikací hypertenze 2. stupně (tedy TK ? 160/90 mmHg) a u rizikových pacientů: • nemocní s diabetes mellitus, • nemocní s metabolickým syndromem, • nemocní s poškozením cílových orgánů, • nemocní s ledvinným nebo kardiovaskulárním onemocněním (pacienti s ICHS, pacienti po CMP), • pacienti s rizikem podle SCORE ? 5 %.(4) Pokud je to možné, tak jsou k dosažení rychlejšího a většího poklesu TK upřednostňovány fixní kombinace. Gupta a spol.(6) se pokusili odpovědět na otázku, nakolik je výhodnější použít fixní kombinace antihypertenzív ve formě jedné tablety proti podávání léčiv samostatně. V rámci metaanalýzy sledovali adherenci pacientů k léčbě, setrvání na léčbě, hodnoty krevního tlaku a bezpečnost léčby jak u fixních, tak u volných kombinací.

Do sledování bylo zařazeno 17 999 pacientů s hypertenzí (3 kohortové a 2 klinické studie). Podání fixní kombinace bylo spojeno v kohortových studiích s 21% nárůstem adherence pacientů k léčbě. Stejné výsledky byly získány i v klinických studiích. Společná analýza všech těchto studií ukázala, že adherence k léčbě je statisticky významně vyšší u pacientů, kteří jsou léčeni fixní kombinací.
Data o setrvání na léčbě byla získána ze tří kohortových studií, v nichž podávání fixní kombinace vedlo k více než 50% zvýšení setrvání na léčbě. Vliv na snížení krevního tlaku byl sledován v 9 studiích. Léčba fixní kombinací vedla v porovnání s toutéž volnou kombinací antihypertenzív k výraznějšímu snížení jak systolického TK o 4,1 mmHg, tak diastolického TK o 3,1 mmHg. Nežádoucí účinky byly sledovány v 5 studiích, metaanalýza výsledků těchto studií ukázala o 20 % nižší výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených fixní kombinací. Autoři potvrdili, že léčba fixními kombinacemi vede ve srovnání s volnou kombinací antihypertenzív k lepší adherenci k léčbě a zřejmě je výhodnější i z pohledu účinnosti a bezpečnosti. Přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze z roku 2009 uvádí následující souhrn kombinované léčby:(7)

1. Narůstající množství důkazů prokazuje, že u většiny hypertenzních pacientů je k dosažení cílových hodnot TK nutná kombinace alespoň dvou léků.
2. Doporučenou léčebnou strategií při nedostatečném účinku úvodní monoterapie je přidání látky z jiné lékové skupiny, výjimku představuje situace, kdy úvodní lék je ke snížení TK zcela neúčinný či způsobuje významné nežádoucí účinky.
3. Kombinace dvou antihypertenzív může být vhodná i jako léčebná strategie, zejména u pacientů ve vyšším kardiovaskulárním riziku, u kterých je žádoucí včasná kontrola TK.
4. Pokud je to možné, měla by být vždy zvážena fixní kombinace, neboť zjednodušení léčby přináší i zlepšení adherence.
5. Podle Doporučení ESH/ESC z roku 2007 je vhodných několik kombinací antihypertenzív, avšak jen pro některé jsou dostupná pozitivní data z velkých studií. Jedná se zejména o kombinaci diuretika s ACE-inhibitorem či AT1-blokátorem nebo blokátorem kalciového kanálu a v nedávných velkých studiích o kombinace ACE-inhibitor/blokátor kalciových kanálů. Rovněž kombinace AT1-blokátor/blokátor kalciových kanálů se zdá být účinná. Tyto kombinace by tedy měly být preferovány.
6. Přestože jsou dostupná pozitivní data o přínosu kombinace betablokátor/diuretikum, není tato kombinace běžně doporučována vzhledem k vlivu na vznik nově diagnostikovaného diabetu. Ve specifických situacích však může být přínosem. Použití kombinace ACE-inhibitor/AT1-blokátor přináší sporné zvýšení přínosu při zvýšení závažných nežádoucích účinků. Specifický přínos pro pacienty s onemocněním ledvin a proteinurií vyžaduje potvrzení velkými studiemi.
7. U nejméně 15–20 % hypertenzních pacientů nepostačuje kombinace dvou preparátů k dosažení cílových hodnot. Pokud jsou indikovány tři lékové skupiny, je vhodná kombinace blokátoru renin-angiotenzin, blokátoru kalciových kanálů a diuretika v účinných dávkách.

Jak by měla vypadat ideální fixní kombinace:
• kombinace dvou léků s dlouhodobým účinkem,
• dávkování obou složek 1krát denně,
• přídatný antihypertenzní účinek, ovlivňující různé patogenetické mechanismy.

Výhodné kombinace:
• ACE-inhibitor s diuretikem,
• AT1-blokátor s diuretikem,
• ACE-inhibitor s blokátorem kalciového kanálu,
• at1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu.

Výhody terapie fixní kombinací:
• zlepšení odpovědi na terapii,
• větší účinnost,
• lepší snášenlivost,
• modifikace ve farmakokinetice,
• zlepšení adherence k léčbě díky snížení počtu tablet,
• nižší náklady.

Doklady o příznivém účinku kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) s diuretiky thiazidové řady nebo s indapamidem je žádoucí, aby většina hypertoniků byla léčena kombinační léčbou. Velmi výhodná je kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzinaldosteron (RAA) s diuretiky thiazidové řady nebo s indapamidem. Léčba diuretiky navodí volumovou depleci a sníží koncentraci natria, což vede k aktivaci systému RAA a ten je účinně blokován ACE-inhibitorem. ACE-inhibitory působí synergicky a lze tak dosáhnout výrazného snížení hypertenze, které je více než aditivní.
Studie PROGRESS jako první sledovala efekt snížení TK po cévní mozkové příhodě. Zatímco samotný ACE-inhibitor nevedl k dostatečnému snížení rizika recidivy, kombinace s diuretikem významně snížila riziko nové cévní mozkové příhody, a to o 28 %.(8) Význam intenzívní léčby hypertenze kombinací ACE-inhibitoru a indapamidu u diabetiků prokázala studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicronN-MR Controlled Evaluation trial).(9) Primární kombinovaný parametr (vznik makro- a mikrovaskulárních komplikací) byl léčbou významně snížen o 9 %.

Studie ADVANCE přinesla po studiích HOT(10) a UKPDS(11) důkazy o významu snížení TK na nižší hodnoty u diabetiků.(9) U velmi starých osob ve věkové skupině nad 80 let jsme dosud neměli doklady o účinnosti a bezpečnosti léčby hypertenze. Do studie SYST-EUR byli zařazeni pacienti ve věkové skupině 60 let a více a nebyl nalezen jasný vztah mezi věkem a účinkem léčby na fatální a nefatální kardiovaskulární komplikace.(12) Existovala však shoda, že pokud je hypertenze zjištěna před dosažením 80 let a je léčena, že se v léčbě pokračuje a nevysazuje se. Naprosto nejasná však byla otázka, zda u nemocných s hypertenzí zjištěnou ve věku nad 80 let máme zahájit antihypertenzní terapii. Studie HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) přináší velmi důležité důkazy o tom, že léčba hypertenze indapamidem, ke kterému byl u více než 70 % pacientů přidán perindopril, přináší výrazný příznivý účinek u velmi starých hypertoniků a vede ke snížení rizika úmrtí ze všech příčin, snížení fatálních cévních mozkových příhod a ke snížení incidence srdečního selhání.(13) Výhodou fixní kombinace ACE-inhibitor/ ATl-blokátor + diuretikum je zachování komplexních příznivých účinků ACE-inhibitoru (kardioprotektivita, nefroprotektivita, příznivé metabolické působení) a potenciace antihypertenzního účinku. Co se týká kombinace sartanu a diuretika můžeme uvést studii LIFE, zaměřenou na hypertoniky s hypertrofií levé komory, kde se tato kombinace jeví jako výhodná.

Příznivé účinky kombinace inhibitorů osy reninangiotenzin-aldosteron (RAA) s blokátory kalciového kanálu

Další vhodnou kombinací je ACE-inhibitor/ AT1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu. Zde se uplatní převážně vazodilatační účinek obou skupin, což je nejvýhodnější u starších hypertoniků se zvýšenou periferní rezistencí s endoteliální dysfunkcí, s aterosklerotickým postižením a sníženou cévní poddajností. Tento typ hypertoniků je v praxi nejčastější. Je zde rovněž vyjádřen synergický antihypertenzní účinek, navíc s výhodou absence negativního metabolického účinku diuretik. Kombinace ACE-inhibitoru nebo AT1-blokátorů s blokátotorem kalciových kanálů může zabránit či zmírnit nežádoucí účinky spojené s podáváním dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, jako je otok kotníků. Současné podávání inhibitorů systému RAA totiž vyvolává postkapilární vazodilataci vedoucí ke zvýšení žilního toku.

Studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) ukázala, že fixní kombinace ACE-inhibitoru/ blokátoru kalciových kanálů (benazepril/ amlodipin) byla ve snížení počtu kardiovaskulárních příhod až o 20 % účinnější (p < 0,001) než standardní terapie ACE-inhibitor/diuretikum (benazepril/hydrochlorothiazid), a to i přes stejnou míru poklesu TK .(14) V této studii byli sledováni vysoce rizikoví pacienti s hypertenzí, mezi nimiž bylo 60 % diabetiků. Při známém negativním metabolickém působení thiazidových diuretik na inzulínovou senzitivitu by právě vysoký podíl nemocných s diabetem ve studii mohl vysvětlit překvapivě velký rozdíl mezi studiemi osvědčenou léčbou kombinací ACE-inhibitoru a diuretika na jedné straně a kombinací ACE-inhibitoru a blokátoru kalciových kanálů na straně druhé. Pro preferenci kombinace ACE-inhibitoru s blokátory kalciového kanálu svědčí rovněž výsledky rozsáhlé studie ASCOT, kde kombinace amlodipinu s perindoprilem vedla k významnému, 24% snížení rizika kardiovaskulární mortality (p = 0,001) a morbidity (23% snížení rizika CMP, p = 0,0003; 16% snížení rizika všech KV příhod, p < 0,001) ve srovnání s terapií atenololem+/-thiazidem.(15) Ani v této studii nemohly rozdíly v poklesu průměrného TK (2,7/1,9 mm Hg mezi léčebnými rameny) plně objasnit vliv na snížení výskytu příhod.

Částečně bylo možno rozdíly ve prospěch amlodipinu ± perindoprilu vysvětlit výraznějším snížením centrálního aortálního TK a metabolicky příznivými účinky této kombinace. Velkou pozornost nyní vyvolala nově publikovaná analýza hodnotící naprosto odlišné ovlivnění variability (kolísání) TK mezi jednotlivými léčebnými režimy studie ASCOT-BPLA.(16,17) Variabilita TK se během sledování výrazně měnila – u pacientů léčených amlodipinem+/perindoprilem klesala, zatímco v atenololovém rameni stoupala a tyto změny byly zcela nezávislé na ovlivnění průměrného sTK. Po celou dobu trvání studie byla variabilita sTK statisticky významně nižší (p < 0,0001) v rameni amlodipin+/perindopril ve srovnání s atenololem+/bendroflumethiazidem, a to jak mezi jednotlivými návštěvami, tak v průběhu návštěvy i během 24hodinového ambulantního monitorování. Analýzy potvrdily, že právě variabilita TK sledovaná dlouhodobě mezi jednotlivými návštěvami je zdaleka nejsilnějším prediktorem kardiovaskulárního rizika.

Snížení rizika cévních mozkových příhod i koronárních příhod ve studii ASCOT zcela zřetelně korelovalo se snížením této variability TK. I předchozí práce potvrdily, že blokátory kalciových kanálů (zejména amlodipin) mají nejsilnější účinek na snížení variability TK a jsou spojeny s nejlepší prevencí CMP, zatímco betablokátory variabilitu TK v závislosti na dávce zvyšují a byly z hlediska prevence CMP účinné nejméně.(18) Z posledních údajů tedy vyplývá, že odlišný účinek jednotlivých léků na variabilitu TK může vysvětlit rozdíly v klinické účinnosti – zejména v ovlivnění prognózy léčených pacientů s hypertenzí. Výsledky nezpochybňují význam běžného měření TK a jeho snížení k cílovým hodnotám, pouze přinášejí silné argumenty pro paralelní sledování variability TK jako prognostického ukazatele. Výběr medikace by měl tato nová zjištění postupně zohlednit a upřednostňovat léky, které mají dostatek důkazů, že kromě ovlivnění brachiálního TK snižují i variabilitu TK, jež úzce souvisí s ovlivněním kardiovaskulární prognózy.(19) Kombinace sartanu a blokátoru kalciového kanálu nemá za sebou taková data jako ACE-inhibitory, ale krátkodobé studie (např. telmisartanu a amlodipinu) ukázaly její nespornou účinnost a bezpečnost. Rovněž prospěšnost kombinace přímého inhibitoru reninu s blokátorem kalciového kanálu byla ověřena v nedávno publikované studii ACCELERATE (aliskiren s amlodipinem).

Účinky kombinace ACE-inhibitoru a AT1-blokátoru

Kombinace ACE-inhibitoru a AT1-blokátoru není dnes považována za výhodnou. Jedinou studií, která prokázala její pozitivní vliv, a to na renální parametry u chronických nediabetických nefropatií, byla COOPERATE.(20) Bohužel tato studie byla zpochybněna a časopis se od ní distancoval. Tato kombinace byla také testována ve studii ONTARGET,(21) kde nemocní s manifestní kardiovaskulární chorobou nebo cukrovkou dostávali navíc oproti zavedené léčbě náhodným způsobem přidělenou léčbu ramiprilem, telmisartanem nebo kombinací obou léků. Kombinační léčba neměla žádný pozitivní vliv na snížení kardiovaskulárních či ledvinných onemocnění, navíc byl pozorován větší počet nežádoucích účinků na ledvinné funkce a léčba byla dokonce hůře tolerována. Závěrem je třeba zdůraznit, že rozsáhlejší používání kombinované léčby povede k lepší kontrole hypertenze, a tím i ke snížení koronárních a cévních příhod. Použití kombinační léčby je daleko účinnější než zvyšování dávky jednoho preparátu.

Nejvíce důkazů máme pro kombinaci ACE-inhibitoru s diuretikem, především u starších hypertoniků a nemocných po cévní mozkové příhodě, a dále pro kombinaci ACE-inhibitoru s blokátorem kalciového kanálu, které se využívá především u hypertoniků středního věku a vyššího věku s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Můžeme jistě používat i další kombinace, pro které nemáme tolik kvalitních dat z morbimortalitních studií. Jsou to především kombinace AT1-blokátoru s diuretikem nebo blokátorem kalciového kanálu. V klinické praxi je výhodné využívat fixní kombinace, především stran jejich lepší adherence k léčbě. V posledním období přibývají především kombinace blokátoru renin-angiotenzinového systému s dihydropyridinovým blokátorem (např. perindopril + amlodipin, ramipril + felodipin, telmisartan + amlodipin, lisinopril + amlodipin). Pro praxi vyplývá, že v léčbě hypertenze musíme používat kombinovanou léčbu mnohem častěji než dosud. Při výběru medikace bychom měli upřednostňovat léky, které mají dostatek důkazů, že kromě ovlivnění brachiálního TK snižují i variabilitu TK a příznivě ovlivňují kardiovaskulární prognózu našich pacientů.


O autorovi: Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, II. interní klinika

Ohodnoťte tento článek!