Léčba spironolaktonem u pacientů s rezistentní arteriální hypertenzí (studie ASPIRANT)

V současnosti existuje málo dat o tom, který lék by měl být použit ke kontrole tlaku u pacientů s rezistentní arteriální hypertenzí. V observačních studiích se v poslední době ukazuje jako účinný lék spironolakton. Tato studie byla iniciována ke zhodnocení účinku spironolaktonu na snížení krevního tlaku u pacientů s rezistentní hypertenzí.

Souhrn

Do multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie ASPIRANT byli zařazováni pacienti se systolickým krevním tlakem v ordinaci > 140 mmHg nebo diastolickým TK > 90 mmHg přes léčbu minimálně třemi různými antihypertenzívy, včetně diuretika. 117 pacientů bylo randomizováno k užívání spironolaktonu (n = 59) nebo placeba (n = 58) metodou prosté randomizace. Naším primárním cílem bylo prokázat statisticky významný rozdíl v poklesu průměrného denního systolického a diastolického tlaku při ambulantním monitorování krevního tlaku po 8 týdnech léčby mezi skupinami užívajícími spironolakton a placebo.

Analýza byla provedena s daty 111 pacientů (55 ve spironolaktonové skupině a 56 v placebové skupině). Po 8 týdnech byl rozdíl v poklesu průměrného denního tlaku při ambulantním monitorování krevního tlaku mezi skupinami –5,4 mmHg (95% CI –10,0; –0,8) pro systolický (p = 0,024) a –1,0 mmHg (95% CI –4,0; 2,0) pro diastolický krevní tlak (p = 0,358). Hodnoty nočního systolického krevního tlaku při ambulantním monitorování krevního tlaku, 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku a krevního tlaku v ordinaci byly spironolaktonem významně sníženy (rozdíl –8,6, –9,8 a –6,5 mmHg; p = 0,011, 0,004 a 0,011), zatímco pokles hodnot diastolického krevního tlaku při těchto měřeních nebyl statisticky významný (–3,0, –1,0 a –2,5 mmHg; p = 0,079, 0,405 a 0,079). Jediný laboratorní parametr, který predikoval pokles krevního tlaku po 8 týdnech léčby spironolaktonem, byl poměr aldosteron/plazmatická reninová aktivita na počátku léčby. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. Spironolakton vedl k významnějšímu poklesu systolického tlaku u starších pacientů > 62 let a byl srovnatelně účinný u mužů i u žen a u pacientů s esenciální i sekundární hypertenzí. Horší léčebná odpověď byla zjištěna u pacientů se vstupním diastolickým tlakem > 97 mmHg. Spironolakton je účinný lék ke snížení systolického tlaku u pacientů s rezistentní arteriální hypertenzí.

Summary

Vaclavik, J., Sedlak, R., Kocianová, E. Plachy, M., Navratil , K., Plasek, J., Jarkovsky, J., Vaclavik, T., Husar, R.,Taborsky, M. Spironolactone treatment in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): randomised, double blind, placebo controlled study

At present, there is relatively little information available regarding which drug should be preferred in treatment of resistant arterial hypertension. Observational studies suggest that spironolactone could be a potent drug to treat these patients. This study was initialised in order to evaluate the efficacy of spironolactone in lowering blood pressure (BP) in patients with resistant hypertension. The patients enrolled into the ASPIRANT multi-centric, double blind, placebo-controlled study had an office systolic blood pressure of over 140 mmHg or diastolic blood pressure of over 90 mmHg, despite being treated by at least 3 antihypertensive drugs, including a diuretic. 119 patients were randomly assigned to be use either 25 mg of spironolactone daily (n=59) or placebo (n=58). Our primary aim was to find a significant difference in the decrease of average daytime systolic and diastolic blood pressure on ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), between the groups treated by spironolactone and placebo, after 8 weeks of treatment.

The analysis was performed using data from 111 patients (55 in the spironolactone group and 56 in the placebo group). After 8 weeks, the difference in the decrease of average daytime BP between the groups was -5.4 mmHg (95% CI -10.0; -0.8) for systolic (p = 0,024) and -1.0 mmHg (95% CI -4.0; 2.0) for diastolic BP (p=0.358). The average night-time systolic BP, as well as average 24-hour systolic BP and office systolic BP were significantly decreased by spironolactone (difference of -8.6, -9.8 and -6.5 mmHg; p=0.011, 0.004 and 0.011), while the decrease of the respective diastolic pressure levels was not statistically significant (-3.0, -1.0 and -2.5 mmHg; p=0.079, 0.405 and 0.079). The only laboratory parameter that predicted a decrease of both systolic and diastolic BP after 8 weeks of spironolactone treatment was the aldosterone/plasma renin activity ratio at the beginning of the treatment. The occurrence of adverse effects was comparable in both groups. Spironolactone led to a more significant decrease of systolic blood pressure in patients aged 62 and older and its efficacy was comparable in both men and women and in patients with essential and secondary hypertension. Patients with the initial office diastolic BP levels of over 97 mmHg had a lesser therapeutic response. Spironolactone is an effective treatment for lowering systolic blood pressure in patients with resistant arterial hypertension.

Arteriální hypertenzi nazýváme rezistentní tehdy, pokud se při léčbě nedaří dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku (TK) pacienta přes použití tří antihypertenzív různých tříd, z nichž jeden preparát je diuretikum.(1) Rezistentní hypertenzi mají i ti pacienti, u nichž se podaří dosáhnout cílových hodnot tlaku pomocí kombinace čtyř nebo více různých antihypertenzív. Jedná se o dosti častý klinický problém, vyskytující se asi u 9–12 % pacientů s hypertenzí.(2, 3) Spironolakton působí jako antagonista mineralokortikoidních receptorů v distálním tubulu a sběracím kanálku ledvin a zabraňuje jejich aktivaci aldosteronem, což vede k retenci draslíku a vyššímu vylučování sodíku a následnému snížení krevního objemu.(4) V uplynulých letech byla provedena řada klinických studií, které hodnotily účinek spironolaktonu u pacientů s rezistentní arteriální hypertenzí.(5–15) V těchto studiích byl po přidání spironolaktonu v dávce 25–50 mg denně ke stávající terapii pozorován výrazný pokles krevního tlaku v období následujících 3–6 měsíců, a to jak systolického (pokles o 14–36 mmHg), tak i diastolického (pokles o 7–12,5 mmHg). Jelikož se však jednalo o nekontrolované observační studie, jejich výsledky mohly být zkresleny řadou dalších faktorů na jejich základě spolehlivě zhodnotit vztah příčiny (léčba spironolaktonem) a následku (snížení krevního tlaku).(16) Dále také nemohla být spolehlivě posouzena bezpečnost a vedlejší účinky této terapie.(16) K ověření účinku spironolaktonu u rezistentní hypertenze jsme se rozhodli uspořádat randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii ASPIRANT.(17, 18)

Metodika

Design studie a studovaná populace

Studie ASPIRANT byla navržena jako prospektivní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. Design studie byl podrobně popsán dříve.(17) Do studie byli zařazováni pacienti s rezistentní hypertenzí, kteří měli systolický TK v ordinaci > 140 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg přes použití minimálně tří antihypertenzív různých tříd, z nichž jeden preparát je diuretikum. Pacienti s diabetes mellitus, renální insuficiencí (sérovým kreatininem > 133 µmol/l) nebo proteinurií přesahující 300 mg za 24 hodin byli zařazováni, pokud jejich TK v ordinaci byl > 130/80 mmHg.

Studie byla prováděna v souladu s protokolem, správnou klinickou praxí a právními předpisy České republiky. Protokol studie byl schválen Státním ústavem pro kontrolu léčiv a etickými komisemi ve všech centrech podílejících se na studii. Pacienti před zařazením do studie podepsali informovaný souhlas. Studie byla registrována v databázi clinicaltrials.gov pod číslem NCT00524615.
Z bezpečnostních důvodů nebyli do studie zařazováni pacienti s hodnotami TK v pásmu těžké hypertenze (systolický TK > 180 mmHg a/nebo diastolický TK > 110 mmHg) vyžadující neprodlenou úpravu terapie, dále pacienti s renální insuficiencí (akutní nebo chronickou) s hodnotou kreatininu nad 180 µmol/l nebo hodnotou glomerulární filtrace nižší než 40 ml/min (podle kalkulace MDRD), hyperkalémií nad 5,4 mmol/l, hyponatrémií pod 130 mmol/l, porfyrií, přecitlivělostí na složky přípravku Verospiron?, ženy v laktaci, graviditě nebo ženy v produktivním věku neužívající kontracepci a pacienti, kteří již užívají některý z antagonistů aldosteronu (spironolakton, epleronon, kanreon).

Procedury ve studii

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání 25 mg spironolaktonu 1krát denně nebo placeba 1krát denně, přidaného k jejich současné medikaci. Studijní medikace byla připravena do lékových krabiček označených barevným kódem a všichni vyšetřující i pacienti byli zaslepeni k léčbě po celou dobu provádění studie od 25. 9. 2007 do 5. 10. 2010. Po zařazení do studie následovaly klinické a laboratorní kontroly pacientů po 4 a 8 týdnech. U pacientů se vstupní hodnotou kreatininu nad 133 µmol/l, pacientů nad 75 let (s vyšším rizikem hyperkalémie nebo progrese renální insuficience) byla navíc provedena klinická a laboratorní kontrola za dva týdny po nasazení studijní medikace. Během každé klinické kontroly byl měřen krevní tlak kalibrovaným rtuťovým sfygmomanometrem (jako průměr 2. a 3. měření u sedícího pacienta s podloženou paží ve výši srdce v průběhu jednoho vyšetření, odstup jednotlivých měření byl minimálně tři minuty). Na počátku a na konci studie bylo provedeno 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku (ABPM) validovaným přístrojem.(19, 20) Průměrný denní tlak byl kalkulován z hodnot měřených od 09:00 do 21:00 hodin, průměrný noční tlak z hodnot měřených mezi 01:00 a 06:00, průměrný 24hodinový TK byl průměrem všech naměřených hodnot.(21)

Při každé klinické kontrole bylo provedeno laboratorní vyšetření urey, kreatininu, natrémie, kalémie a chloridů v séru. Na začátku studie a po 8 týdnech byly provedeny odběry plazmatické reninové aktivity (PRA) a aldosteronu v séru a vyšetřena moč sbíraná za 24 hodin na mikroalbuminurii a proteinurii. Dále byly vyšetřeny volné plazmatické metanefriny a odpad kortizolu do moči za 24 hodin. Compliance byla hodnocena na základě počtu navrácených tablet studijní medikace.
Pacient mohl kdykoliv v průběhu studie ukončit svoji účast ve studii na základě svého rozhodnutí. Účast pacienta ve studii byla dle protokolu ukončena při vzestupu kalémie nad 6,0 mmol/l, výskytu symptomatické hypotenze pod 100/60 mmHg nebo pokud došlo ke vzestupu kreatininu o více než 25 % oproti vstupní hodnotě s překročením horního referenčního limitu normy 104 µmol/l nebo pokud pacient podávání studijní medikace netoleroval (z důvodu nežádoucích účinků nebo jakýchkoliv jiných). Primárními cíli studie ASPIRANT bylo prokázat statisticky významný rozdíl mezi poklesem průměrného denního systolického a průměrného denního diastolického krevního tlaku měřeného ABPM na počátku studie a po 8 týdnech ve skupinách léčených spironolaktonem a placebem. Sekundárními cíli bylo srovnání změn kalémie, natrémie, hodnoty kreatininu, tělesné hmotnosti a kazuálního krevního TK v ambulanci (průměr 2. a 3. měření v jednom sezení) mezi skupinami léčenými spironolaktonem a placebem a zhodnocení léčebné odpovědi ve vztahu ke vstupní naměřené hladině aldosteronu, PRA a poměru aldosteron/PRA (ARR).

Statistická analýza

Při analýze byly použity standardní deskriptivní statistické metody. Kontinuální proměnné byly při normálním rozložení popsány pomocí průměru a směrodatné odchylky a při nenormální distribuci pomocí mediánu a rozmezí 5. a 95. percentilu. Kategorické proměnné byly popsány počtem případů a procentuálním zastoupením jednotlivých kategorií. Statistická významnost rozdílů mezi skupinami byla hodnocena pomocí Mann Whitneyho U testu pro kontinuální proměnné a Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné. Statistická analýza byla provedena programem SPSS 18.0.2 (IBM Corporation, New York, U. S. A.).

Obr. Hlavní výsledky studie ASPIRANT

Výsledky

V období od září 2007 do října 2010 bylo do studie zařazeno 117 pacientů. Analýza byla provedena s daty 111 pacientů, kteří dokončili sledování (55 ve spironolaktonové a 56 v placebové skupině). Průměrný věk pacientů byl 61 let a užívali průměrně 4,5 antihypertenzního léčiva. Jejich průměrné hodnoty TK v ordinaci při vstupu do studie byly 154/92 mmHg, průměrné 24hodinové hodnoty při ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) byly 141/80 mmHg (Tab. 1).(18) Hlavní výsledky studie jsou shrnuty v Obr. Po 8 týdnech došlo k významnému poklesu průměrného denního systolického tlaku při ABPM ve spironolaktonové skupině ve srovnání s placebem o 5,4 mmHg (p = 0,024), průměrný denní diastolický TK při ABPM byl snížen jen nevýznamně o 1,0 mmHg (p = 0,358). Byl dokumentován významný pokles systolického a pulzního tlaku ve všech sledovaných parametrech, zatímco diastolický tlak významně ovlivněn nebyl.(18) Léčba spironolaktonem vedla k mírnému, ale statisticky významnému vzestupu kalémie o 0,3 mmol/l (p < 0,001) a sérového kreatininu o 7 µmol/l (p < 0,001) a mírné redukci mikroalbuminurie o 4,4 mg/den (p = 0,023).

Tab. 1 Vstupní charakteristiky pacientů

Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný.(18) vstupním parametrem, který ve studii ASPIRANT významně predikoval pokles systolického i diastolického tlaku, byl vstupní poměr ARR: pokles TK po 8 týdnech léčby spironolaktonem byl nejnižší v prvním tercilu naměřených hodnot (ARR < 7) –4,0/0,0 mmHg, vyšší v 2. tercilu (ARR 7 až 45) –13,0/–5,0 mmHg a nejvyšší v 3. tercilu (ARR > 45) –15,0/–7,0 mmHg (p = 0,019 pro systolický a p = 0,049 pro diastolický 24hodinový tlak pomocí ABPM) (Tab. 2).(18) Vstupní hodnota PRA významně predikovala odpověď systolického tlaku – nejvýraznější pokles TK byl pozorován u nízkých hodnot PRA < 1,34 ng/ml/h. Nebyla zjištěna významná závislost poklesu TK na vstupní hladině kalémie a aldosteronu.(18) Ve studii ASPIRANT byla v průběhu dalšího sledování po ukončení studie prokázána sekundární příčina hypertenze u 24 % pacientů (primární hyperaldosteronismus u 17, renovaskulární hypertenze u 6, obstrukční spánková apnoe u tří a nefrogenní etiologie hypertenze u dvou pacientů).

Tab. 2 Průměrný pokles systolického a diastolického tlaku (v mmHg) při 24hodinovém monitorování ATKM po 8 týdnech léčby spironolaktonem ve studii ASPIRANT v závislosti na vstupních laboratorních parametrech(18)

Při subanalýze skupiny pacientů léčených spironolaktonem nebyly zjištěny významné rozdíly v poklesu TK v ordinaci ani při ABPM po 8 týdnech léčby u pacientů, kteří měli v průběhu dalšího sledováni prokázanou sekundární příčinu hypertenze (n = 13, pokles průměrného denního tlaku při ABPM o 8,8 ± 13,1/2,4 ± 7,0 mmHg) oproti pacientům s rezistentní esenciální hypertenzí (n = 42, pokles průměrného denního tlaku při ABPM o –9,4 ± 12,6/4,7 ± 8,3 mmHg) (p = 0,905 pro systolický a 0,352 pro diastolický TK). Pokles systolického i diastolického tlaku u pacientů s vysokým vstupním diastolickým tlakem > 97 mmHg významně nižší než u pacientů se vstupním diastolickým tlakem ? 97 mmHg (Tab. 3). U starších pacientů > 62 let byl po 8týdenní léčbě spironolaktonem zaznamenán významně vyšší pokles systolického tlaku v ordinaci (-19,6 ± 14,3 mmHg) ve srovnání s pacienty ? 62 let (–9,8 ± 15,6 mmHg) (p = 0,030) (Tab. 4). Pokles diastolického TK v ordinaci ani hodnoty systolického a diastolického TK zaznamenaného ABPM se mezi mladšími a staršími pacienty významně nelišily. Nebyly zaznamenány významné rozdíly v poklesu systolického ani diastolického tlaku po léčbě spironolaktonem mezi muži a ženami (Tab. 4).

Tab. 3 Pokles tlaku po 8 týdnech léčby spironolaktonem v závislosti na výši vstupního systolického a diastolického tlaku

Tab. 4 Pokles tlaku po 8 týdnech léčby spironolaktonem v závislosti na vstupním věku a pohlaví pacientů

Diskuse

Studie ASPIRANT prokázala, že přidání 25 mg spironolaktonu u pacientů s rezistentní arteriální hypertenzí vede k významnému snížení systolického tlaku. Absolutní snížení krevního tlaku spironolaktonem bylo nižší než v předchozích nerandomizovaných studiích, ale srovnatelné s poklesem TK v dříve provedených randomizovaných studiích.(22) Diastolický tlak nebyl spironolaktonem významně ovlivněn, ačkoliv byl pozorován trend k jeho snížení zejména u průměrného 24hodinového krevního tlaku a tlaku v ordinaci. Na nevýznamném poklesu diastolického tlaku při léčbě spironolaktonem se mohl podílet relativně nízký vstupní diastolický TK pacientů (průměrně 92 mmHg v ordinaci a 82 mmHg při denním ABPM) a zařazení části pacientů s izolovanou systoJediným lickou hypertenzí (38 %). Je pravděpodobné, že při zařazení většího počtu pacientů (odhadem kolem 282) by pozorovaný rozdíl mezi spironolaktonem a placebem pro diastolický tlak nabyl statistické významnosti.

Jedním z důležitých faktorů, který byl v předchozích studiích opomenut, je významný placebo efekt, který se zcela jistě podílí na postupném poklesu TK při léčbě rezistentních hypertoniků. V placebové skupině ve studii ASPIRANT po 2 měsících došlo k poklesu TK v ordinaci průměrně o 8,1/4,1 mmHg.
Dříve publikované nerandomizované studie přinesly rozporuplné výsledky o tom, zda pokles TK při léčbě spironolaktonem závisí na vstupní hladině aldosteronu, plazmatické reninové aktivitě (PRA), poměru aldosteron/plazmatická reninová aktivita (ARR) nebo kalémii. V naší studii se ukázal jako nejlepší laboratorní prediktor odpovědi na léčbu spironolaktonem poměr aldosteron/plazmatická reninová aktivita (ARR). Tento je využíván i při screeningu primárního hyperaldosteronismu, na který bývá vysloveno podezření při zvýšení poměru ARR > 30.(23) Ve studii ASPIRANT již zvýšení tohoto poměru > 7 predikovalo dobrou odpověď na léčbu.

Nebyly pozorovány významné rozdíly v poklesu systolického ani diastolického tlaku po léčbě spironolaktonem mezi muži a ženami. Velikost poklesu TK nezáležela na přítomnosti nebo nepřítomnosti sekundární hypertenze ani na výši vstupního systolického tlaku. Překvapivým zjištěním bylo, že pokles systolického a diastolického TK v ordinaci byl nejvyšší u pacientů se vstupním diastolickým tlakem mezi 88 a 97 mmHg, a významně nižší u pacientů s vysokým vstupním diastolickým tlakem > 97 mmHg. Ačkoliv byla adherence pacientů hodnocena počtem navrácených tablet na konci studie, domníváme se, že příčinou tohoto rozdílu je nejspíše horší compliance k léčbě a užívání ostatních antihypertenzív u pacientů s diastolickým tlakem > 97 mmHg.

Ukazuje se, že non-adherence k léčbě je u pacientů s rezistentní hypertenzí poměrně častá a při vyšetření hladin antihypertenzív v séru je non-compliance přítomna u více než 32% vyšetřovaných pacientů 24. Naše výsledky naznačují, že vysoký diastolický tlak > 97 mm Hg by mohl pomoci identifikovat pacienty s horší adherencí k léčbě, ale tuto hypotézu bude nutné potvrdit dalšími studiemi. Kromě diuretického účinku spironolaktonu se při léčbě rezistentních hypertoniků také projevuje jeho účinek na snížení cévní stěny. Bylo pozorováno významné snížení rychlosti pulzní vlny a augmentačního indexu při léčbě spironolaktonem, ale nikoliv bendroflumethiazidem.(25) Ve studii ASPIRANT byl zaznamenán významně vyšší pokles systolického tlaku v ordinaci u starších pacientů > 62 let ve srovnání s mladšími pacienty a vysvětlením tohoto rozdílu bude nejspíše příznivé ovlivnění tuhosti cévní stěny spironolaktonem. Nabízí se proto potenciální využití spironolaktonu v léčbě izolované systolické hypertenze u starších pacientů, ale jeho účinek v této indikaci bude rovněž nutné ověřit v budoucích studiích.

Je zapotřebí zdůraznit nutnost pátrání po sekundární příčině hypertenze u pacientů s rezistentní hypertenzí, neboť v našem souboru byla v rámci podrobného vyšetření po ukončení studie sekundární příčina nalezena u 24 % pacientů.

Závěr

Spironolakton je antihypertenzívum, které u pacientů s rezistentní hypertenzí účinně ovlivní zejména hodnoty systolického tlaku. Zásadním opatřením v péči o pacienty s rezistentní hypertenzí i v současné době zůstává intenzívní pátrání po sekundárních příčinách hypertenze a případně jejich následná cílená léčba. Je nezbytný další výzkum a zhodnocení účinku ostatních antihypertenzív u rezistentní hypertenze, optimálně v randomizovaných kontrolovaných studiích.

Práce byla částečně podpořena grantem České společnosti pro hypertenzi z roku 2007.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Servier, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Novartis, Abbott, Medtronic; zkoušející – GlaxoSmithKline, Pfizer, Merck.


O autorovi: 1MUDr. Jan Václavík, Ph. D., 2MUDr. Richard Sedlák, 1MUDr. Eva Kociánová, 3MUDr. Martin Plachý, 4MUDr. Karel Navrátil, 5MUDr. Jiří Plášek, Ph. D., 6RNDr. Jiří Jarkovský, Ph. D., 7Mgr. Tomáš Václavík, 8MUDr. Roman Husár, 1doc. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA
1Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, I. interní klinika – kardiologická, Centrum pro hypertenzi

2Nemocnice Prostějov, Interní oddělení

3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, II. interní klinika

4Vojenská nemocnice Olomouc, Interní oddělení

5Fakultní nemocnice Ostrava, Interní klinika

6Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Institut biostatistiky a analýz

7Vysoká škola ekonomická v Praze, Fakulta informatiky a statistiky, Katedra statistiky a pravděpodobnosti

8Nemocnice Hranice na Moravě, Interní oddělení

e-mail: vaclavik.j@centrum.cz

Ohodnoťte tento článek!