Metabolický syndrom a sympatický nervový systém

Souhrn
Metabolický syndrom (MS) představuje vysoké riziko pro vznik aterosklerotických vaskulárních nemocí a diabetu 2. typu. Porucha rovnováhy mezi sympatickým (SNS) a parasympatickým nervovým systémem ve smyslu zvýšené aktivity SNS je považována za hlavní patofyziologický mechanismus nejen v rozvoji arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční, srdečního i ledvinného selhávání, ale i MS a diabetu 2. typu.

Souhrn

Metabolický syndrom (MS) představuje vysoké riziko pro vznik aterosklerotických vaskulárních nemocí a diabetu 2. typu. Porucha rovnováhy mezi sympatickým (SNS) a parasympatickým nervovým systémem ve smyslu zvýšené aktivity SNS je považována za hlavní patofyziologický mechanismus nejen v rozvoji arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční, srdečního i ledvinného selhávání, ale i MS a diabetu 2. typu. Centrální SNS je uložen v hypotalamu a v prodloužené míše; v článku je uvedena zjednodušená struktura a funkce SNS ve vztahu ke kardiovaskulárnímu systému a častým metabolickým poruchám.

Především sympatoadrenální systém (tj. SNS a dřeň nadledvin) se dnes považuje za spojovací článek mezi inzulínovou rezistencí a vznikem rizikových faktorů typických pro MS, přičemž jejich vzájemný vztah je v disociaci, tj. při stimulaci centrálního SNS dochází k útlumu dřeně nadledvin a naopak. Nemocní s MS mají zvýšenou aktivitu SNS a mají významně zvýšené kardiometabolické riziko, a proto je třeba tyto nemocné aktivně vyhledávat a včas zahájit nefarmakologickou, event. i farmakologickou léčbu rizikových faktorů. Zvýšenou aktivitu SNS lze úspěšně snížit zavedením racionálního životního stylu a z léků především vhodnými antihypertenzívy.

Klíčová slova

sympatický nervový systém * inzulínová rezistence * metabolický syndrom

Metabolický syndrom představuje soubor rizikových faktorů, event. nemocí, které se často vyskytují společně a které vedou k předčasnému rozvoji aterosklerotických vaskulárních nemocí a jejich komplikacím (především ke kardiovaskulárním nemocem) a k rozvoji diabetu 2. typu (DM 2). Většina expertů považuje za patofyziologický podklad MS inzulínovou rezistenci, tj. sníženou citlivost tkání k využití vlastního inzulínu ke zpracování glukózy.

Inzulínová rezistence je podle Reavenovy hypotézy příčinou vyšší centrální a poté i periferní sympatické nervové aktivity(1); podle Juliuse je naopak primární poruchou zvýšená aktivita sympatického nervového systému (SNS), která způsobuje ve svalech i v jiných tkáních inzulínovou rezistenci a podílí se na vysokém kardiovaskulárním riziku nemocných s MS.(2)

Struktura a funkce vegetativního nervového systému ve vztahu k metabolismu

Autonomní vegetativní nervstvo, tj. sympatický a parasympatický nervový systém (PSNS), hrají v patofyziologii MS důležitou roli. Porucha rovnováhy mezi sympatickým a parasympatickým nervovým systémem je považována za důležitý patofyziologický mechanismus rozvoje některých kardiovaskulárních chorob. Převaha tonu sympatiku byla nejvíce studována v souvislosti s patogenezí hypertenze.

Dnes je zvýšená aktivita sympatiku středem pozornosti v souvislosti s dalšími chorobami – s ischemickou chorobou srdeční, se srdečním nebo ledvinovým selháváním, s inzulínovou rezistencí, resp. s MS, s obezitou abdominálního typu, s DM 2 a také např. s depresivní poruchou. O snížené aktivitě PSNS a její úloze v patogenezi chorob s vyšší aktivitou SNS existuje méně informací, i když je pochopitelné, že bez potlačení PSNS by se nemohla zvýšená aktivita SNS uplatnit.

Centrální část SNS je uložena v hypotalamu a v prodloužené míše, zatímco část periferní je představována neurony vycházejícími z jader postranních rohů míšních a přes sympatická ganglia pokračující k jednotlivým orgánům. V hypotalamu se nacházejí různá centra pro regulaci kardiovaskulárního systému (nucleus paraventricularis a nuclei posteriores), centra pro regulaci příjmu potravy a tekutin (centrum hladu, sytosti a žízně), ale i centra řídící tělesnou teplotu aj.

Hypotalamus tedy sdružuje vegetativní řízení kardiovaskulárního systému a procesů ovlivňujících intermediární metabolismus, což by mohlo přispět k vysvětlení častého výskytu metabolických poruch u arteriální hypertenze i vzniku abdominální obezity, která často provází jak hypertenzi, tak i MS. Prodloužená mícha má dvě části: horní (rostrální) a dolní (kaudální) část. V horní prodloužené míše je důležitá presorická oblast -rostrální ventrolaterální mícha (RVLM), což je spontánně sympatoexcitační oblast, která je bohatě inervována z kardiovaskulárních center hypotalamu a z limbického systému, který předává podněty z mozkové kůry a talamu.

Jak SNS, tak PSNS zprostředkovávají svůj vliv na kardiovaskulární systém cestou baroa chemosenzitivních reflexů. V dorzální části rostrální míchy se nachází nucleus tractus solitarii (NTS), který hraje důležitou roli v arteriálním baroreceptorovém reflexu (Obr. 1). Tento reflex umožňuje tlumení spontánní aktivity presorické oblasti (RVLM), a tím snížení aktivity periferního SNS. Sympatická nervová zakončení produkují převážně noradrenalin a provádějí značnou modulaci sympatické aktivity.

Neurotransmitery zprostředkovávají podněty kardiovaskulárních center SNS na periferních 1-receptorech (dochází k vazokonstrikci alfa arteriol a venul, na 1-receptorech beta v srdci (zvyšuje se tepová frekvence) a na 1beta -receptorech v ledvinách (dochází k vazokonstrikci vas afferens a efferens, k hyperfiltraci a zvýšené permeabilitě glomerulů, k zadržování sodíku a vody).

Sympatoadrenální systém zahrnuje SNS a dřeň nadledvin. Dřeň nadledvin je pozůstatek sympatického ganglia, jehož neurony ztratily axony, a tak secernují látky, původně neurotransmitery, nyní v85 % adrenalin a v15 % noradrenalin, přímo do krve, kde se uplatňují jako neurohormony. Dřeň nadledvin je stimulována pregangliovými vlákny (trunci sympatici), která přicházejí splanchnickými nervy z postranních rohů míšních (ncl. intermediolaterales).

Vzájemný vztah centrálního sympatiku a dřeně nadledvin v souvislosti s kardiovaskulárním systémem a metabolickými procesy je vdisociaci, tj. při stimulaci centrálního SNS dochází k útlumu dřeně nadledvin a naopak (Obr. 2). Sympatoadrenální systém je dnes považován za spojovací článek mezi inzulínovou rezistencí a vznikem rizikových faktorů typických pro MS. Snížený metabolismus glukózy při inzulínové rezistenci vede během lačnění ke snížení aktivity centrálního SNS v hypotalamu a prodloužené míše.

Snížená hladina glykémie však stimuluje aktivitu dřeně nadledvin, která vede kromě jiného i ke stimulaci lipolýzy v tukových buňkách. Po jídle se aktivace obou systémů obrací. U jedinců s inzulínovou rezistencí je aktivace obou systémů v době lačnění podobná situaci u zdravých osob po jídle, tj. aktivita centrálního SNS zůstává trvale zvýšená. Narušené vychytávání glukózy z plazmy vede k útlumu adrenální aktivity, a tím ke snížení lipolýzy a vzniku dyslipidémie typické pro MS, tj. vyšší triglyceridy a nižší HDL-cholesterol (Obr. 3). Během jídla se tento stav stupňuje, stoupá postprandiální glykémie a hypertriglyceridémie.(1)

Aktivovaný centrální SNS vede k vyšší tepové frekvenci, většímu srdečnímu výdeji, k vazokonstrikci a k větší reabsorpci sodíku a vody; to vše vede ke zvyšování krevního tlaku. Na zvyšování krevního tlaku se podílí rovněž řada mechanismů způsobených hyperinzulinémií, která je kompenzatorním mechanismem inzulínové rezistence.

Zároveň je SNS v interakci s řadou dalších mechanismů, jako jsou renin-angiotenzinový systém, metabolismus natria, vylučování vazopresinu, vztah k vazodilatačním peptidům a hlavně k inzulínové rezistenci. Současně zvýšená aktivita renin-angiotenzinového systému vede k dalšímu zvyšování krevního tlaku a rozvoji orgánových komplikací, především k hypertenzní remodelaci levé komory a stěn artérií.

Z klinického pohledu není rozhodující, který z regulačních mechanismů je primární, tj. zda inzulínová rezistence či SNS, je však rozhodující vybírat takové léky na snížení krevního tlaku, které dokáží ovlivnit nadměrnou aktivitu SNS a zároveň neporušit nebo zlepšit inzulínovou rezistenci.

Sympatický nervový systém a riziko rozvoje aterosklerózy a diabetu

Zvýšená aktivita SNS je v přímé asociaci nejen s kardiovaskulární, ale i s celkovou mortalitou. Tepová frekvence, jednoduchý projev sympatické aktivity, byla v přímé asociaci s úmrtností v epidemiologické studii u mužů i u žen z framinghamské populace.(3) Kvalita funkce SNS je na jedné straně dána geneticky, na druhé straně je ovlivňována řadou zevních faktorů.

Vliv zevních faktorů zprostředkovávají hypotalamická jádra; jak se tyto vlivy odrazí na funkci SNS, závisí na individuální vulnerabilitě organismu. V naší studii osob vybraných z plzeňské populace (48 mužů a 52 žen, průměrný věk 53 +-10 let) jsme zjistili, že inzulínová rezistence, kvantitativně naměřená inzulínovým supresním testem, byla v přímé asociaci s hodnotami 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku a tepové frekvence.

Osoby s nadprůměrnou inzulínovou rezistencí měly významně vyšší hladinu plazmatických triglyceridů nalačno, vyšší body mass index a významně nižší HDL-cholesterol.(4) Prokázali jsme, že osoby s nízkou plazmatickou hladinou hořčíku (Mg pod 0,80 mmol/l) měly vyšší hladiny glykémie a inzulínu po perorální zátěži glukózou a větší inzulínovou rezistenci než osoby s vyšší hladinou hořčíku v plazmě (0,80 mmol/l a vyšší). Naše výsledky tak podpořily hypotézu, že nízká hladina hořčíku se podílí na rozvoji hypertenze a jiných rizikových faktorů MS a mohla by souviset právě s vyšší aktivitou SNS.(5, 6)

Všechny popsané rizikové faktory včetně lipidové triády jsou spojeny s vysokým rizikem aterosklerózy a jejích komplikací. S věkem a nepříznivým životním stylem se rozvíjí u osob s inzulínovou rezistencí porušená glukózová tolerance a postupně většinou i DM 2. Inzulínová rezistence, event. porušená homeostáza glukózy, jsou spojeny s několikanásobně vyšším rizikem aterosklerózy. Vzhledem k tomu, že nejčastější aterosklerotické vaskulární nemoci, tj. ischemická choroba srdeční a ischemická cévní mozková příhoda, patří k hlavním příčinám úmrtí v naši populaci, je velmi důležité vyhledávat osoby s vysokým rizikem, mezi něž se řadí i osoby s MS.

Možnosti ovlivnění zvýšené aktivity sympatického nervového systému a rizika aterosklerózy a diabetu

a) Změna životního stylu

Zvýšenou aktivitu SNS lze velmi úspěšně ovlivnit úpravou životního stylu, tj. nefarmakologicky. Je dostatečně prokázáno, že racionální nízkoenergetická dieta, nekouření a pravidelná pohybová aktivita významně snižují inzulínovou rezistenci a sympatickou nervovou aktivitu, a následně snižují riziko aterosklerotických vaskulárních nemocí a jejich komplikací, tj. především akutních koronárních syndromů a akutní ischemické mozkové příhody.

Také však snižují riziko vzniku DM 2. Nikotin u kuřáků cigaret zhoršuje inzulínovou rezistenci, a proto dochází k rozvoji typicky inzulinorezistentní dyslipidémie, zhoršení glukózové homeostázy a fibrinolytické aktivity.(7) Epidemiologické studie prokázaly významně vyšší výskyt diabetu u kuřáků oproti nekuřákům. V současné době je v preventivní kardiologii doporučována racionální dieta, která zahrnuje jako hlavní energetický příjem polysacharidy.

Tato dieta však není vhodná u osob s inzulínovou rezistencí, resp. MS, neboť zhoršuje inzulínovou rezistenci, vede ke zvyšování plazmatických triglyceridů a zvyšuje riziko vzniku diabetu.(8) Nejvhodnější je u osob s MS nízkoenergetická strava s vyváženým energetickým poměrem polysacharidů a tuků, přičemž většinu by měly tvořit tuky s nenasycenými mastnými kyselinami. Pravidelná tělesná aktivita tlumí aktivitu SNS a mění rovnováhu vegetativního nervového systému ve prospěch PSNS a vede ke zlepšení inzulínové senzitivity. Oba mechanismy vedou zároveň k redukci tělesné hmotnosti a k dalšímu zlepšení nervové a metabolické situace.

b) Farmakologicky

Pomocí léků lze nejlépe ovlivnit zvýšenou aktivitu SNS některými antihypertenzívy. Standardní terapie hypertenze thiazidovými diuretiky a -blokátory má nepříznivé metabolické beta účinky, a proto bychom je měli užívat jen do kombinací s novějšími antihypertenzívy.(9) V léčbě hypertenze s metabolickými poruchami lze indikovat metabolicky neutrální diuretikum – indapamid, který kromě mírnějšího diuretického účinku má zároveň přímý protektivní účinek na stěny artérií. Kombinace -blokátorů beta a thiazidů vede k vyššímu výskytu DM 2 a dokonce k nižšímu poklesu kardiovaskulární mortality oproti kombinované léčbě amlodipin + perindopril, jak ukázala studie ASCOT-BLA.(10)

Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu s krátkodobým účinkem zvyšují aktivitu SNS, a proto se již v léčbě hypertenze nedoporučují. Dihydropyridiny s dlouhodobým účinkem by neměly zvyšovat aktivitu SNS, ale výsledky z literatury jsou rozporné; velmi vhodná je proto jejich kombinace s -blokátory. beta Aktivitu SNS snižují benzothiazepiny (diltiazem) a ještě více fenylalkylaminy (verapamil).

Studie INVEST (The International Verapamil -Trandolapril Study), která zařadila nemocné s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční, prokázala, že nejen selektivní 1-blokátor, ale beta i verapamil je možno použít jako lék první volby v léčbě nemocného s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční bez srdeční insuficience. Nemocní léčení většinou kombinací verapamil + trandolapril měli o 15 % nižší relativní riziko vzniku DM 2 oproti nemocným léčeným kombinací atenolol + thiazidové diuretikum, což bylo statisticky významné.

Studie také ukázala, že lze dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku u více než 70 % nemocných při intenzívní kombinované léčbě dvěma až třemi antihypertenzívy.(11) Nejvhodnějšími antihypertenzívy, která mají příznivé metabolické, kardioprotektivní, vazoprotektivní a nefroprotektivní účinky nezávislé na redukci systémového krevního tlaku a zároveň snižují aktivitu SNS, jsou inhibitory renin-angiotenzinového systému, tj. inhibitory ACE a AT1-receptorů pro angiotenzin II (sartany).

Tyto léky zlepšují endotelovou dysfunkci, neovlivňují lipidový profil, ale zlepšují fibrinolýzu a zvyšují inzulínovou senzitivitu v průměru o 10-15 %, a proto vedou při léčbě hypertenze u vysoce rizikových osob k významné redukci rizika vzniku DM 2. Sartany patří mezi léky s největším účinkem na prevenci vzniku diabetu, jak zjistil nový typ metaanalýzy, tzv. „network meta-analysis“, která byla provedena u 22 klinických studií, tj. u více než 140 tisíc nemocných.(12) Především novější sartany, které se řadí již do 3. generace sartanů (např. telmisartan), jsou nazývány kardiometabolickůmi sartany.

Telmisartan má kromě schopnosti selektivně blokovat receptory AT1 také schopnost být selektivním modulátorem PPAR-r eceptorů (peroxisome proliferator gama -activated receptor ). Konvenční aktivátory gama PPAR-receptorů (thiazolidindiony) zlepšují gama metabolismus glukózy a lipidů, ale vedou většinou k adipogenezi, retenci tekutin a přibývání na hmotnosti. Selektivní modulátory PPAR-nemají nežádoucí účinky na adipogenezi, gama hmotnost a retenci tekutin. Jejich kombinační účinek na renin-angiotenzinový systém a glukózový a lipidový metabolismus by měl být využíván především k léčbě nemocných s MS.(13)

Nová generace centrálně působících antihypertenzív jsou agonisté imidazolinových receptorů (moxonidin, rilmenidin). Imidazolinové receptory jsou uloženy v laterální části rostrální míchy – v nucleus reticularis lateralis – a jsou více zapojeny do regulace krevního tlaku než alfa 2-receptory. Imidazoliny, tj. látky aktivující imidazolinové receptory, dokáží mechanismem podobným baroreceptorovému reflexu snížit spontánní aktivitu sympatických center. Moxonidin a rilmenidin jsou středně účinná antihypertenzíva, která snižují aktivitu sympatiku, zlepšují inzulínovou senzitivitu (cca o 25 %), a lze proto předpokládat jejich dostatečnou kardioprotektivitu.

V současné době jsou doporučována především do kombinační terapie hypertenze, ale vzhledem k jejich dobré snášenlivosti nic nebrání jejich užívání v monoterapii; chybí jim však data o kardiovaskulární morbiditě a mortalitě u nemocných s dlouhodobou léčbou hypertenze. Vhodnou indikací imidazolinů jsou hypertenze s největší aktivací SNS, tj. juvenilní hypertenze, hypertenze spojená s abdominální obezitou, s inzulínovou rezistencí, event. s diabetem 2. typu.

Závěr

Zvýšená aktivita SNS a inzulínová rezistence jsou hlavní patofyziologické mechanismy vzniku a rozvoje MS. Aktivita SNS a její nejdostupnější markery, tj. krevní tlak a tepová frekvence, rozhodují o délce života každého jedince. U osob s genetickou predispozicí pro inzulínovou rezistenci se aktivita SNS zvyšuje spolu s dalšími faktory, např. s aktivitou renin-angiotenzinového systému.

Dochází tak ke zvyšování rizika aterosklerózy i trombózy a k rozvoji nejčastějších kardiovaskulárních a metabolických chorob, tj. zvyšuje se kardiometabolické riziko, tedy riziko ischemické choroby srdeční a ischemické cévní mozkové příhody na jedné straně a riziko DM 2 na straně druhé. Tyto nejčastější kardiovaskulární a metabolické nemoci jsou dnes označovány za „dvě strany jedné mince“.

Evropská kardiologická společnost (ESC) ve spolupráci s Evropskou asociací pro výzkum diabetu (EASD) vytvořily společná doporučení pro lékaře v praxi, ve kterých jsou shrnuty všechny dosavadní znalosti o této problematice na základě výsledků studií. Doporučení mají zdůraznit kardiologům, že je třeba pátrat po metabolických rizikových faktorech (např. lipidy, glykémie), a diabetologům, že je třeba sledovat krevní tlak, tepovou frekvenci a event. indikovat další kardiologická vyšetření ke zjištění rizika či přítomnosti kardiovaskulárních nemocí.(14)

Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Plzni, II. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie

*

Literatura

1. REAVEN, GM., LITHELL, L., LANDSBERG, L. Hypertension and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med, 1996, 334, p. 374-381.

2. JULIUS, S., et al. Hypothesis. The hemodynamic link between insulin resistence and hypertension. J Hypertens, 1991, 9, p. 983-986.

3. GILLMAN, MW., KANDEL, WB., BEKANGER, RB., et al. Influence of heart rate on mortality with hypertension: The Framingham Study. Am Heart J, 1993, 125, p. 1148 -1155.

4. ROSOLOVÁ, H. Sympatický nervový systém a kardiovaskulární riziko. Praha : Maxdorf, 2000.

5. ROSOLOVÁ, H., MAYER, O. Jr., REAVEN, GM. Effect of variations in plasma magnesium concentration on resistance to insulin-mediated glucose uptake in nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol and Metanol, 1997, 82, p. 37833785.

6. ROSOLOVÁ, H., MAYER, O. Jr., REAVEN, GM. Insulin-mediated glucose disposal is decreased in normal volunteers with relatively low plasma mangesium concentrations. Metabolism – Clinical and Experimental, 2000, 49, p. 418420.

7. FACCHINI, FS., HOLLENBECK, CB., JEPPESEN, J., et al. Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet, 1992, 339, p. 1128-1130.

8. GARG, A., BANTLE, JP., HENRY, RR., et al. Effects of varying carbohydrate content of diet in patients with non-insulin dependent diabetes. JAMA, 1994, 271, p. 14211428.

9. SVAČINA, Š., OWEN, K. Syndrom inzulínové rezistence. Praha : Triton, 2003, 182 s.

10. DAHLHOF, B., SEVER, PS., POULTER, NR., et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regiment of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure LOwering Arm (ASCOT – BLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, p. 895-906.

11. PEPINE, CJ., HANDBERG, EM., COOPER DEHOFF, RM., et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil – Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA, 2003, 290, p. 2805-2816.

12. ELLIOTT, WJ., MEYER, PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 2007, 369, p. 201-207.

13. LINDHOLM, HL, PERSSON, M., ALAUPOVIC, P., et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE Study). J Hypertens, 2003, 21, p. 1563-1574.

14. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD): Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J, 2007, 28, p. 88-136.

** Zkratky DM 2 – diabetes mellitus 2. typu MS – metabolický syndrom NTS – nucleus tractus solitarii PPAR-gama receptory – peroxisome proliferator-activated receptor gama PSNS – parasympatický nervový systém RVLM – rostrální ventrolaterální mícha SNS – sympatický nervový systém Podpořeno výzkumným grantem IGA MZ ČR 8279-3 (2005-2007). e-mail: rosolova@fnplzen.cz

Ohodnoťte tento článek!