Metabolický syndrom, reziduální riziko a aterogenní index plazmy

V současné době je plně akceptována koncepce rizikových faktorů a multifaktoriální podmíněnosti aterosklerózy jako základní příčiny kardiovaskulárních onemocnění. Za velmi významný rizikový faktor je především považován LDL-cholesterol, jeho úspěšné snížení je pak spojováno s poklesem kardiovaskulárního rizika.

Největším „rivalem“ LDL-cholesterolu je mezi rizikovými faktory metabolický syndrom, resp. dyslipidémie u metabolického syndromu, charakterizovaná nízkým HDL-cholesterolem a zvýšenými triglyceridy za současného zvýšeného výskytu „malých denzních LDL“. Nelze přehlížet vysoký výskyt srdečních a cévních chorob u mnoha nemocných s metabolickým syndromem. Právě s ohledem na přesnější popis jejich kardiovaskulárního rizika se zavádí pojem nebo celá koncepce „reziduálního kardiovaskulárního rizika“. Léčba metabolického syndromu je komplexní, základem jsou nefarmakologická opatření, která však většinou musí být doplněna i farmakoterapií.

Klíčová slova

metabolický syndrom • HDL-cholesterol • hypertriglyceridémie • LDL-cholesterol • reziduální riziko • aterogenní index plazmy • fibráty • statiny • thiazolindiony • metformin

Summary

M. Metabolic syndrome, residual risk and atherogenic plasma index Currently the concept of risk factors and multifactorial conditionality of atherosclerosis as basic causes of cardiovascular diseases are fully accepted. LDL-cholesterol is considered to be a very important risk factor, its successful reduction is associated with a decreased cardiovascular risk.

The biggest „rival“ of LDL-cholesterol among risk factors is metabolic syndrome, respectively dyslipidemia in metabolic syndrome, characterized by low HDL-cholesterol and elevated triglycerides, combined with increased occurrence of „low density LDLs“. The high incidence of heart and vascular diseases in many patients with metabolic syndrome cannot be overlooked. Exactly with regard to precise description of their cardiovascular risk the notion or a whole concept of „residual cardiovascular risk“ has been introduced. Treatment of metabolic syndrome is complex, based on nonpharmacologic measures, however it usually must be supplemented with pharmacotherapy.

Key words

metabolic syndrome • HDL-cholesterol • hypertriglyceridemia • LDL-cholesterol • residual risk • atherogenic plasma index • fibrates • statins • thiazolidindiones • metformin

Jestliže hovoříme o souvislostech diabetes mellitus 2. typu (DM2), inzulínové rezistenci, dyslipidémiích (DLP), metabolickém syndromu a kardiovaskulárních onemocněních (KVO), je třeba si uvědomit, že 2/3 úmrtí diabetiků jsou v souvislosti s makrovaskulárními komplikacemi. Kardiovaskulární onemocnění jako infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo ischemická choroba dolních končetin představují pro diabetika opravdu zcela zásadní hrozbu. Při pohledu z druhé strany si pak uvědomme, že DM2 je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění.

Podle současných doporučení je DM2 považován za ekvivalent rizika sekundární prevence. Diabetes sám ovlivňuje vznik kardiovaskulárních chorob. Důležité je však také to, že celá řada faktorů, chorob či metabolických nebo třeba zánětlivých parametrů představuje riziko jak pro diabetes, tak jsou samy rizikovými faktory pro KVO. Jestli někoho napadne při přečtení těchto řádek termín metabolický syndrom, není pravděpodobně daleko od pravdy. Nechám v této chvíli stranou akademické diskuse zabývající se existencí či neexistencí této jednotky. Důležité je to, že existuje komplexní kardiometabolické riziko, které musíme ovlivnit.

Předložený článek nemůže samozřejmě obsáhnout celou širokou problematiku metabolického syndromu a kardiometabolického rizika, soustředíme se především na otázky dyslipoproteinémií (DLP), která je pro tento syndrom typická, a v ostatním odkážeme na bohatou moderní literaturu, včetně dalších článků, věnovaných problematice v tomto čísle.

Metabolický syndrom a dyslipidémie

U nemocných s inzulínovou rezistencí a (někdy) porušenou glycidovou tolerancí bez manifestního diabetu nacházíme často cluster rizikových faktorů (hypernebo dyslipoproteinémii /HLP nebo DLP/, obezitu centrálního typu, arteriální hypertenzi, hyperinzulinémii a další). Metabolický syndrom je „hlavním rivalem LDL-cholesterolu (LDL-C) v boji o pozici nejvýznamnějšího rizikového faktoru“ pro KVO, časnou manifestaci aterosklerózy a jejích komplikací.

Od původní představy o metabolickém syndromu, kterou formuloval Reaven v roce 1988, když napsal, že je tvořen souborem: – inzulínová rezistence (intolerance glukózy, hyperinzulinémie), – hypertriglyceridémie (TG ve VLDL), – snížení HDL-cholesterolu (HDL-C), – hypertenze, jsme v současné době při popisu metabolického syndromu postoupili k představě komplexnější. Na počátku třetího tisíciletí zahrnuje syndrom inzulínové rezistence následující základní charakteristiky: – inzulínová rezistence, – dyslipoproteinémie (snížení HDL-C, zvýšení TG a vyšší výskyt „malých denzních LDL“), – hypertenze, – obezita centrálního typu (zvýšení viscerálního tuku), – mikroalbuminémie, – hyperfibrinogenémie, – zvýšení PAI 1, faktorů VII a VIII, – hyperurikémie, – a mnoho dalších.

Zmiňme se o současné klinické definici metabolického syndromu, která se opírá o přítomnost tří z pěti zásadních atributů (hypertriglyceridémie, nízký HDL-C, objem pasu přes 102 cm u mužů a 88 cm u žen, arteriální hypertenze a hyperglykémie). Nicméně další definice se opírá především o přítomnost abdominální obezity a možná někdy trávíme zbytečně moc času diskusemi, která z mnoha definic je absolutně platná.

Obr. 1 – Velikost subpopulací lipoproteinů a aterogenní riziko

Typický lipidogram u metabolického syndromu představují především zvýšené triglyceridy a snížení HDL-C (Tab.). Abnormality lipoproteinového metabolismu jsou výsledkem snížené senzitivity k inzulínu a jsou vysvětlovány především zvýšenou produkcí VLDL v játrech. Podle současných názorů se na zvýšené koncentraci triglyceridů významně podílí u metabolického syndromu polymorfismus genu pro LPL.

Z klinického hlediska je nezbytné uvést, že zatímco u diabetu 1. typu dochází obvykle po kompenzaci cukrovky prakticky k úplné normalizaci lipidového a lipoproteinového metabolismu, u diabetu 2. typu se DLP zlepšuje, ale většina odchylek navzdory intenzívní léčbě přetrvává. I tento nález podporuje představu, že na rozvoji DLP se významně podílí inzulínová rezistence.

Inzulinorezistence a také dekompenzace DM se jistě mohou významně podílet na rozvoji dyslipidémií (DLP) u metabolického syndromu. Na druhé straně však nelze přehlédnout geneticky podmíněné hyperlipoproteinémie (HLP), které se mohou u nemocných s metabolickým syndromem snadno manifestovat. Vliv genetické vlohy pro familiární HLP pak může zásadním způsobem ovlivnit lipidový metabolismus u diabetika nebo nemocného s metabolickým syndromem. Kombinaci dvou nemocí s tak vysokým výskytem v populaci (jen DM 2. typu postihuje 6–12 % populace a výskyt HLP u dospělých je pravděpodobně významně vyšší – za použití přísnějších kritérií se dostaneme k polovině dospělé populace!). Pokud jde o výskyt metabolického syndromu v naší populaci, jde vesměs o odhady. Nicméně se realitě jistě blíží Svačinův odhad, že genetický základ pro metabolický syndrom si nese nejméně 40 % české populace.

Diabetická dyslipidémie, metabolický syndrom a kardiovaskulární riziko

Kardiovaskulární riziko je tématem celé řady více nebo méně rozsáhlých recentních přehledných i originálních článků a sdělení. Za všechny bych si dovolil citovat Haffnerův editorial „ICHS u nemocných s diabetes mellitus“ v New England Journal of Medicine. Ten si dovoluji použít jako hlavní zdroj údajů uvedených v příštích několika odstavcích. DM 2. typu zvyšuje riziko ICHS 2–4krát. Riziko ICHS se obecně zvyšuje mezi diabetiky více u žen než u mužů. V některých rozsáhlých epidemiologických studiích je potom absolutní incidence ICHS stejná u diabetických mužů i žen (například ve Framinghamské studii). Tyto nálezy pak vedou k názoru, že DM eliminuje protektivní vliv ženského pohlaví na vznik ICHS.

Obr. 2 – Riziko podle aterogenního indexu plazmy

Dalším důležitým nálezem u diabetiků je to, že z forem ICHS se u nich vyskytují častěji závažnější formy, jako jsou infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Naproti tomu angina pectoris je u diabetiků relativně méně častá. Úmrtnost na infarkt myokardu je u diabetiků rovněž vyšší než u nediabetiků. Po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku. Polovina z nich pak umírá náhlou smrtí! Tento fakt je jedním z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestace ICHS. U osob středního věku je totiž riziko infarktu myokardu stejné u pacientů, kteří již koronární příhodu prodělali, jako u diabetiků dosud bez manifestní ICHS.

Tyto nálezy jsou hlavním důvodem pro to, aby nemocným s DM byla věnována v prevenci ICHS stejná pozornost jako těm, kteří již ICHS mají. Zcela se stírá rozdíl mezi primární a sekundární prevencí. Tento fakt již jako první reflektují současná doporučení aliance devíti českých odborných společností pro prevenci ICHS, která především v léčbě HLP a hypertenze volí nejagresivnější terapeutické postupy. Je totiž prokázáno, že nemocní s DM profitují z hypolipidemické léčby minimálně stejně jako nemocní bez diabetu. I když převážná většina autorů souhlasí s výše uvedenými interpretacemi, rizikovosti nemocných s diabetem a diabetickou dyslipidémií, některé, dokonce velmi renomované skupiny odborníků úplné rovnítko mezi rizikem v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění a rizikem diabetika v primární prevenci nekladou.

Reziduální kardiovaskulární riziko

Léčba HLP a DLP je považována za jeden z nejvýznamnějších postupů ke zlepšení kardiovaskulární (KV) prognózy. Tento fakt je založen a podpořen mimořádně pozitivními výsledky rozsáhlých intervenčních studií s hypolipidemiky. Tyto studie byly realizovány především se statiny. Navzdory jednoznačnému a nezpochybnitelnému snížení KV morbidity a mortality statiny mnoho nemocných i v aktivně léčené skupině prodělá KV příhodu. A právě proto, že u pacientů přetrvává stále navzdory léčbě KV riziko, vznikl koncept reziduálního rizika a současně i snaha jeho redukci. Reziduální KV riziko je definováno jako KV riziko, které zůstává po léčbě statiny.

Zdrojem reziduálního rizika jsou samozřejmě další, neovlivněné rizikové faktory (hypertenze, diabetes, kouření cigaret atd.), ale i HLP a DLP – zejména jejich neovlivněné nebo nedostatečně ovlivněné složky. Jedná se o nedostatečné snížení LDL-C (často nedosažení cílových hodnot), ale především pak o patologické koncentrace HDL-C a triglyceridů. Z hlediska nemocných s obezitou, především centrálního typu, stejně jako z hlediska nemocných s metabolickým syndromem je důležitý fakt, že právě u nich se typicky vyskytuje „diabetická“ DLP, charakterizovaná nízkou hladinou HDL-C a zvýšenými hladinami triglyceridů, navíc pak i změnou kvality lipoproteinových částic (ve prospěch malých denzních LDL, ale i aterogenních malých denzních HDL-částic).

Redukce reziduálního rizika se dostává v současné době mezi nejdůležitější úkoly v preventivní kardiologii, především pak právě u nemocných s metabolickým syndromem, abdominální obezitou a DM 2. typu. S představou návrhu optimálního řešení pro tyto nemocné vznikla i iniciativa k redukci reziduálního rizika „RRRi“. Ta pak ve svém „position paper“ shrnuje problematiku a především shrnuje diagnostické a terapeutické postupy. V terapii je největší důraz kladen na změnu životního stylu, zvýšení pohybové aktivity, nekouření, redukci hmotnosti a změnu diety.

V terapii farmakologické, po dosažení cílových hodnot LDL-C (vyšší dávkou statinu nebo kombinační léčbou statin + ezetimib), využíváme především fibráty. Ve vývoji jsou i nové léky, např. inhibitory CETP, které významně zvyšují HDL-C. Vývoj nových léků ke snížení reziduálního rizika byl poznamenán řadou neúspěchů, některé léky byly ve vývoji zastaveny (slibné blokátory endokanabinoidního systému, rimonabant a taranabant), v některých lékových skupinách pokračuje další vývoj jen některých molekul (navzdory zastavení vývoje torcetrapibu bezprostředně před jeho uvedením na trh pokračuje vývoj dalších dvou CETP inhibitorů, které neovlivňují renin-angiotenzinový systém). Nejvýznamnější novinkou a především velkým příslibem do budoucnosti je kombinace niacinu a laropiprantu. Ale o terapii podrobně až v závěru předloženého sdělení.

Obr. 3 – Webová aplikace výpočtu AIP na www.athero.cz//

Variabilita a heterogenita lipoproteinových částic „small dense LDL/HDL particles“

V posledních letech je věnována velká pozornost variabilitě lipoproteinových částic, které netvoří zcela homogenní skupinu, ale liší se především svojí velikostí a denzitou. Do popředí zájmu se dostávají „malé denzní“ (nedokázal jsem se smířit s českým překladem husté) částice LDL. Jak je uvedeno výše, právě zvýšený výskyt malých denzních částic je typický u nemocných s metabolickým syndromem. Velké částice, označované LDL-I, mají velikost 26–27,5 nm a denzitu 1,02–1,03 kg/l. Intermediární LDL-částice, označované jako LDL-II, mají velikost 25–26 nm a denzitu 1,03–1,04 kg/l. Malé denzní „small dense“ částice, tzv. LDL-III, jsou menší než 25 nm a mají denzitu 1,04–1,06 kg/l. Právě tyto částice mají velký aterogenní potenciál.

Vyšší riziko ICHS je u DLP při metabolickém syndromu spojováno se zvýšením sérové koncentrace apolipoproteinu B a snížením hladiny apolipoproteinu A-I. Je třeba si ale i uvědomit, že nejen malé denzní LDL-částice představují zvýšené KV riziko. Rizikové jsou i vyšší koncentrace malých denzních HDL-částic. Tyto částice nemají obvyklý protektivní charakter, jsou afunkční nebo dysfunkční z hlediska reverzního transportu cholesterolu a v konečném důsledku jsou aterogenní. Aterogenitu jednotlivých lipoproteinových tříd znázorňuje Obr. 1.

Aterogenní index plazmy

K posouzení významu i reziduálního rizika u nemocných s centrální obezitou či metabolickým syndromem můžeme využít relativně jednoduché a ekonomicky nenáročné metody vyšetření (resp. vypočtení) tzv. aterogenního indexu plazmy (AIP). Tento parametr, který je uveden jako logaritmus poměru (TG/HDL-C), charakterizuje jak kvalitativní zastoupení jednotlivých tříd lipoproteinů, tak frakční esterifikační rychlost cholesterolu (FER).

Především však podle výsledků celé řady studií je velmi dobrým markerem k odhadu KV rizika zejména u nemocných, jejichž hlavní lipoproo teinovou odchylkou není dramatická elevace LDL-C. A to jsou často právě pacienti s obezitou či metabolickým syndromem. A právě u nich bychom měli AIP vyšetřovat častěji (je možno využít jednoduché tabulky podobné tabulkám SCORE, nebo můžeme využít kalkulátoru dostupného na www.athero.cz) (Obr. 2, 3).

Obr. 4 – Léčba a prevence aterosklerózy u nemocných s metabolickým syndromem, standard

Praktický postup v péči o nemocného s dyslipoproteinémií u metabolického syndromu

Přístup k nemocnému je nezbytně komplexní. Zahrnuje následující postupy: 1. Diagnostika – biochemická – komplikace (ICHS, ICHDK) – další součásti syndromu IR 2. Odhad rizika – zhodnocení přítomnosti RF 3. Zahájení komplexní intervence – léčba dalších onemocnění 4. Léčba DLP V oblasti biochemické diagnostiky si pouze zopakujme základní informace. U nemocných stanovujeme celkový a HDL-C, triglyceridy. Dále se vypočítá LDL-C podle Friedewaldovy rovnice. Výpočet LDL-C lze provést pouze tehdy, nepřesahuje-li koncentrace TG 4,5 mmol/l. V současné době je již dostupné v řadě laboratoří přímé stanovení LDL-C, které je významně přesnější než dosud doporučovaný výpočet podle Friedewalda. Dále lze vypočítat aterogenní index, poměr celkového a HDL-C. Levným parametrem je tzv. non HDL-cholesterol, který vypočteme odečtem LDL-C od celkového cholesterolu.

Stejně tak levným a přitom užitečným parametrem je právě u nemocných s metabolickým syndromem s normální koncentrací LDL-C výpočet AIP. Vyšetření apo B, apo A-I nebo Lp/a/ jistě zpřesní riziko a má být dostupné ve specializovaném centru, pro běžnou klinickou praxi však není nezbytné. Diagnostiku však v žádném případě nelze zužovat pouze na diagnostiku biochemickou. Chtěl bych zmínit vhodnost neinvazívního vyšetření cév k posouzení rozvoje aterosklerózy.

Alespoň sonografické vyšetření karotid, včetně posouzení tloušťky komplexu intima-medie, lze považovat za velmi vhodné, alespoň tam, kde je jeho provedení snadno dostupné. U nemocného s kombinací DM a DLP je velmi vhodné, podle úvahy ošetřujícího lékaře, který nejlépe zhodnotí stav nemocného, i UZ vyšetření tepen dolních končetin. Velmi jednoduché, dostupné i levné je vyšetření poměru tlaku nad kotníkem a na paži, tzv. ABI index.

Pátrání po klinicky němé ICHS je u nemocného s metabolickým syndromem jistě více výtěžné než u zdravé populace. Provedení 24hodinového monitorování EKG nebo zátěžové EKG může být užitečné při detekci tiché ischémie myokardu, není však doporučováno v rutinní praxi. V budoucnosti se k neinvazívní detekci ICHS bude pravděpodobně využívat „electron beam“ CT, které umožňuje detekci kalcifikací v koronárních artériích. Daleko častěji budeme využívat neinvazívního vyšetření srdeční funkce echokardiograficky. Samozřejmostí je u nemocného s DLP a diabetem pátrání po přítomnosti dalších součástí metabolického syndromu. Při každém vyšetření je třeba změřit TK, zjistit hmotnost nemocného a samozřejmě ZMĚŘIT OBVOD PASU!

Léčba dyslipidémie u metabolického syndromu

Základní principy léčby diabetické DLP jsou stejné jako u HLP obecně a jsou postaveny na léčbě: A) nefarmakologické – dieta – pohybová aktivita – nekuřáctví B) farmakologické K dietní léčbě diabetické dyslipidémie jen několik poznámek. Především u obézních nemocných s DM 2. typu je základním dietním opatřením zahájení redukční diety! Redukce energetické hodnoty diety je mnohem cennější než vypočítávání obsahu jednotlivých živin. I když možná následující slova vzbudí úsměv nebo naopak pohoršení, vycházejí z reality.

Obézní diabetik 2. typu s DLP nemusí mít 2. večeři, ani nemusí jíst 6krát denně (jak pacienti sami opakovaně, prý na základě odborného doporučení, tvrdí). Význam, třeba jen mírného, snížení hmotnosti je provázen významným snížením viscerálního tuku a zlepšením celé řady parametrů a celkového kardiovaskulárního rizika. Farmakologickou léčbu nemocných s metabolickým syndromem shrnují Obr. 4 a 5.

Kombinační léčba v širším slova smyslu

V kombinační léčbě HLP/DLP, zejména u polymorbidních nemocných s kombinací několika rizikových faktorů, lze využít i pozitivního působení některých léků na hladiny lipidů. Z antihypertenzív má skutečně unikátní vlastnost ovlivňovat lipidy telmisartan, který je silným agonistou PPAR-gama receptorů. Zvyšuje koncentraci HDL-C a naopak snižuje hladinu TG. Je známo, že k úpravě DLP u nemocných s DM a MS dochází po zlepšení kompenzace diabetu. V kombinaci s hypolipidemiky používáme především metformin. Budoucnost ukáže, zda i další skupiny léků (např. glitazony) by mohly přinést, třeba v kombinaci se statiny, nemocným s DM a MS snížení kardiovaskulárního rizika.

Z dalších léků asi nelze nezmínit antiobezitika; redukce hmotnosti vede většinou ke zlepšení lipidového profilu. Podstatné pro každodenní klinickou praxi je z předchozího textu především to, že je třeba k nemocnému s diabetem přistupovat komplexně, stejně jako k nemocnému s manifestním KVO. V současné době máme dostatek důkazů pro zlepšení prognózy nemocného jak pro léčbu hypolipidemickou (především statiny, ale i fibráty), léčbu hypertenze (ACE-I, Ca antagonisté) i léčbu vlastního DM2 (důkazy jsou především pro metformin).

Obr. 5 – Léčba a prevence aterosklerózy u nemocných s metabolickým syndromem, další možnosti

1Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., 2RNDr. Milada Dobiášová, DrSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika 2Česká akademie věd, Fyziologický ústave-mail: rcesk@cuni.cz

—-

Literatura

ADA, NHLBI, AHA. Diabetes mellitus: A major risk factor for cardiovascular disease. Circulation, 1999, 100, p. 1132–1133.

BALLANTYNE, C., et al. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography in ASTEROID. Circulation, 2008, DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

BROUSSEAU, ME., SCHAEFER, EJ., WOLFE, ML., et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein in HDL cholesterol. New Engl J Med, 2004, 350, p. 1505–1515.

ČEŠKA, R. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémií. Praha : Triton, 2005, 337 s.

DAVIDSON, MH., McGARRY, T., BETTIS, R., et al. Ezetimibe Coadministered With Simvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol, 2002, 40, p. 2125–2134. Executive summary of the third report of the NCEP expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA, 285, 2001, p. 2486–2497.

FRUCHART, JCH., SACKS, F., HERMANS, MP., et al. For the Residual Risk Reduction Initiative (R3i):The Residual Risk Reduction Initiative: A Call to Action to Reduce Residual Vascular Risk in Patients with Dyslipidemia. Am J Cardiol, 2008, 102[suppl], 1K–34K.

FRUCHART, JCH., SACKS, F., HERMANS, MP., et al. For the Residual Risk Reduction Initiative (R3i):The Residual Risk Reduction Initiative: A Call to Action to Reduce Residual Vascular Risk in Patients with Dyslipidemia. Diabetes and Vasc Dis Res, 2008, 5, p. 319–325.

HAFFNER, SM. Coronary heart disease in patients with diabetes. N Engl J Med, 2000, 342, p. 1040–1042.

JONES, PH., DAVIDSON, MH., STEIN, EA., et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol, 2003, 93, p. 152–160.

KEATING, GM., ROBINSON, DM. Rosuvastatin. A review of its effect on atherosclerosis. Am J Cardiovasc Drugs, 2008, 8, p. 127–146.

LAW, MR., WALD, NJ., RUDNICKA, AR. Quantifying effect of statins on low density lipoproteid cholesterol, ischaemic heart disease and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ, 326, 2003, p. 1–7.

MAZZONE, T. HDL cholesterol and atherosclerosis. Lancet, 2007, 370, p. 107–108.

QIN, S., KOGA, T., GANJI, SH., KAMANNA, VS., KASHYAP ML. Rosuvastatin selectively stimulates apo A-I but not apo A-II synthesis in Hep G2 cells. Metabolism Clinical and Experimental, 2008, 57, No. 7, p. 973–979.

ROBINS, SJ., COLLINS, D., WITTES, JT., et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events, VA-HIT: A randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, p. 1585–1591.

SACKS, FM. Low-Density Lipoprotein Lowering Therapy: An Analysis of the Option. J Am Coll Cardiol, 2002, 40, p. 2135–2138.

SHEPHERD, J. Combined lipid lowering drug therapy for the effective treatment of hypercholesterolemia. Eur Heart J, 2003, 24, p. 685–689. SVAČINA, Š. Metabolický syndrom. Praha : Triton Praha, 2001, 179 s.

Práce byla podpořena grantem NB 9411-3 IGA MZ ČR a Výzkumným záměrem MSM 0021620867.

Ohodnoťte tento článek!