Nespecifické střevní záněty vdětském věku

Nespecifickými střevními záněty (NSZ) označujeme skupinu chronických onemocnění postihujících především trávicí ústrojí. Pro časté mimostřevní projevy se v posledních letech díváme na NSZ spíše jako na systémové onemocnění organismu než jako na izolované zánětlivé střevní onemocnění. Do této skupiny patří především Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida.

Crohnova nemoc (CN) je granulomatózní, transmurální zánět postihující kteroukoliv část trávicího ústrojí, segmentálně nebo plurisegmentálně. Onemocnění probíhá chronicky s obdobími zhoršení, nazýváme je relapsy, a obdobími zklidnění, které nazýváme remisí. Pro onemocnění není dosud známa kauzální léčba, je medikamentózně i chirurgicky nevyléčitelné. Ulcerózní kolitida (UC) je hemoragicko-katarální zánět sliznice tlustého střeva, který postihuje vždy rektum a šíří se kontinuálně na část nebo celé tlusté střevo. Průběh je charakterizován opět relapsy a remisemi. Není známa kauzální léčba, medikamentózně vyléčit nelze, chirurgická léčba (proktokolektomie) vede k definitivnímu odstranění nemoci.

V dětském věku se častěji vyskytuje i idiopatická (indeterminovaná) proktokolitida (IC). Je popisována až u 30 % dětských pacientů, zatímco její incidence u dospělých pacientů je 5–9 %. Jedná se o zánětlivé onemocnění tlustého střeva, které nesplňuje kritéria ani CN, ani UC. Je pro ně typické, že zánět nepostihuje rektum, jsou přítomny změny céka při typicky levostranné kolitidě, jsou přítomny změny terminálního ilea, které nesplňují diagnostická kritéria CN nebo „backwash ileitis“ u UC.

Incidence onemocnění

V posledních letech se incidence NSZ, a to převážně Crohnovy nemoci, zvyšuje. Současně se manifestace onemocnění posouvá do nižších věkových skupin. 25 až 30 % pacientů je diagnostikováno ještě před 20. rokem věku, 10–15 % pacientů před 18. rokem věku. Jejich včasná a správná diagnostika a zahájení léčby může značně ovlivnit průběh onemocnění a dlouhodobě i kvalitu života pacientů.

Incidenční středoevropské studie potvrzující naše pozorování o nárůstu pacientů zatím nejsou k dispozici. Pouze srovnávací incidenční studie z roku 2003 (Turunen et al.) ukázala téměř dvojnásobné zvýšení incidence Crohnovy nemoci ve Finsku ve srovnání let 1987 a 2003 (z 3,9 na 7,0/100 000).
V roce 2006 publikovala skupina amerických pracovišť výsledky incidenční studie, která se navíc zaměřila na několik dalších faktorů. Sledovala závislost výskytu typu NSZ na věku pacienta, lokalizaci nemoci a pozorování vyššího výskytu NSZ v rodinách pacientů. CN, UC a IC se vyskytují u dětí do dvou let věku se stejnou prevalencí. Přitom u 1 % pacientů byla definitivní diagnóza stanovena ještě před prvním rokem věku. UC byla častější u mladších dětí (3 až 5 let) s prevalencí 47 %.

Onemocnění CN stoupá s věkem a dosahuje prevalence až 66 % ve věkové skupině 13 až 17 let. Naopak výskyt idiopatické (indeterminované) kolitidy s věkem klesá. Zatímco u malých dětí představuje až 33 % nemocných, do pubertálního věku klesá její prevalence až k 9 %. S věkem se liší i lokalizace onemocnění. U mladších dětí je častější postižení tlustého střeva, a to i ve smyslu izolované, kolické formy CN. V rodinách, kde se NSZ vyskytuje, byl zaznamenán výskyt u 3 % sourozenců, 9 % rodičů a 22 % příbuzných druhého stupně. Nejvyšší příbuzenský výskyt byl zaznamenán u pacientů s UC, u kterých se onemocnění projevilo již v předškolním věku.

Patogeneze a etiologie onemocnění

I přes neobyčejný pokrok výzkumu v oblasti etiologie a patogeneze NSZ zůstává jejich pravá příčina stále neobjasněná. V současnosti se největší význam přiznává genetickým faktorům, zcela jistě se na etiologii onemocnění podílí i faktory vnějšího prostředí a infekce. V posledních letech byla objevena již řada genů, které souvisejí s nespecifickými střevními záněty, především Crohnovou nemocí, a objasňují i vazby k jiným autoimunitním chorobám. S největší pravděpodobností se jedná o typ polygenní dědičnosti, nicméně vnější prostředí má nezbytný vliv na spuštění a přetrvávání zánětlivých změn, a to u CN i UC. U dětí, které nebyly kojeny nebo byly kojeny jen krátce, se v průběhu života objevuje CN ve vyšší frekvenci. Genetický výzkum zjistil přítomnost tzv. IBD1 genu na 16. chromosomu, který zahrnuje i nejvíce diskutovaný polymorfismus NOD2/CARD15. Gen má více než 60 variací, ale jen tři z nich se vyskytují u pacientů s CN nejčastěji.

Desetiletí se předpokládalo, že záněty jsou infekčního původu a výzkumníci se snažili objevit konkrétního mikroba, který by byl za onemocnění zodpovědný. Dosud se nikomu takovýto objev nepodařil. V posledních letech se objevuje hypotéza ztráty imunoregulačních mechanismů střevní sliznice, která pak identifikuje vlastní střevní mikroflóru jako patogenní kmen a tak se indukuje zánětlivé onemocnění.

Klinické projevy onemocnění

Crohnova nemoc nejčastěji postihuje ileocekální oblast střeva. Prvními symptomy bývají bolesti břicha, lokalizované do oblasti pravého podbřišku, provázené ztrátou chuti k jídlu, stagnací hmotnosti, poruchou růstu a pubertálního vývoje pacienta. Opožďuje se i kostní zralost. Dále se objevuje perianální postižení, ve smyslu nehojících se fisur a píštělí, krvácení z rekta. Méně často je pozorováno zvracení, nauzea. Děti si stěžují na sníženou výkonnost, únavu. Časté jsou i subfebrilní teploty nebo febrilní špičky. Symptomy mohou být plíživé a trvají někdy i několik let před stanovením diagnózy. Kolickou formu CN provází pak i průjmy, často s příměsí krve, a typické křečovité bolesti břicha před defekací (tenezmy). U dětských pacientů je i častější postižení gastroduodena.

Pro ulcerózní i idiopatickou proktokolitidu je typická přítomnost průjmovitých frekventních stolic, které jsou s příměsi hlenu a krve. Defekaci často provází tenezmy. U ulcerózní kolitidy nebývá tak významný váhový úbytek a růstová retardace – ta bývá typická u těžkých forem pankolitidy. I zde se objevuje zvýšená unavitelnost, subfebrilní teploty až febrilní špičky. U dětí a především adolescentů je i vyšší výskyt rychle probíhající těžké až fulminantní formy pankolitidy než u dospělých pacientů.
U všech forem NSZ se mohou manifestovat mimostřevní projevy nemoci, někdy samotné střevní onemocnění i o několik let předchází a jejich aktivita nemusí být přímo závislá na aktivitě střevního onemocnění. U dětí jako nejzávažnější sledujeme poruchy růstu, až 95 % pacientů s NSZ má váhový deficit, který představuje především nedostatek svalové hmoty. U pacientů se opožďuje růstová rychlost, každé druhé dítě zaznamenalo snížení růstové rychlosti ještě před klinickými projevy gastrointestinálních příznaků. K normalizaci růstu vede správná a včasná medikamentózní nebo chirurgická léčba.

Nejčastějším mimostřevním projevem bývá muskuloskeletální onemocnění. Jako enteropatická artritida se označuje oligoartritida nebo polyartritida s predilekčním postižením kloubů dolních končetin; její aktivita převážně závisí na aktivitě NSZ. Spondylartritida při NSZ bývá HLA B27 asociovaná oligoartritida a entezitida dolních končetin, často doprovázená sakroileitidou s vývojem do ankylozující spondylitidy; její aktivita většinou nezávisí na aktivitě NSZ. Z kožních změn jsou nejčastěji pozorovány erythema nodosum a pyoderma gangrenosum. Erythema nodosum se vyskytuje častěji, gangrenózní pyodermie bývá vzácná.

Z očních onemocnění často pozorujeme episkleritidu nebo iridocyklitidu, uvetitidu. Pacient by měl být vždy sledován očním lékařem a pravidelně absolvovat vyšetření na štěrbinové lampě k vyloučení těchto komplikací, které mohou při nedostatečné terapii vést k trvalému poškození zraku pacienta.
Z častějších mimostřevních projevů musíme ještě zmínit hepatobiliární projevy, které se objevují až u 5 % pacientů s NSZ. S UC bývá asociována primárně sklerozující cholangoitida (PSC) – chronické stenoticko-fibrotické postižení malých i velkých žlučových cest. Typická je chudá klinika, varovný by měl být nález elevace obstrukčních jaterních enzymů (GMT, ALP). Diagnóza bývá verifikována vyšetřením magnetickou rezonancí (MRCP) nebo endoskopickou metodou (ERCP). U PSC není známa kauzální léčba, imunosupresivní léčba je neefektivní. Nejčastěji se používá symptomatická léčba kyselinou ursodeoxycholovou. U CN se častěji vyskytuje autoimunitní hepatitida.
U pacientů s rozsáhlým postižením terminálního ilea při CN nebo po jeho resekci se objevuje cca u 1 % pacientů cholecystolitiáza.

U pacientů s NSZ se dále může objevovat urolitiáza, intersticiální nefritida, intersticiální pneumonitida, osteopenie, trombofilie, anémie, sekundární periferní neuropatie, zánětlivá polyneuropatie, někdy i pleuroperikarditida. Za zmínku stojí i častější výskyt tenzních bolestí hlavy u pacientů s ulcerózní kolitidou. Prokázána je asociace s některými autoimunitními nemocemi, autoimunitní tyreoiditidou, psoriázou, celiakií, autoimunitní hepatitidou.

Diagnostika

Diagnostika NSZ vychází z anamnézy, fyzikálního vyšetření pacienta, z laboratorního a endoskopického vyšetření a histologických nálezů z bioptických vzorků. Pro úplnou diagnostiku volíme i některé radiodiagnostické metody. Při stanovení diagnózy klasifikujeme onemocnění podle tzv. Portských kritérií, na kterých se dohodla pracovní skupina pro NSZ při ESPGHAN. Podle nich stanovíme typ nemoci, její závažnost, lokalizaci a rozsah postižení ještě před zahájením léčby.

Při odebírání anamnézy se soustředíme na přesný popis charakteru pacientových obtíží, délku trvání, eventuálně jejich zhoršování. Důsledně pátráme i po přítomnosti onemocnění NSZ, případně jiných autoimunitních onemocnění, v příbuzenstvu pacienta. V rámci fyzikálního vyšetření sledujeme kromě detailního vyšetření celého pacienta i vývoj jeho růstové a váhové křivky. Jejich odchylky mohou být mnohdy první klinickou známkou onemocnění. Velký význam má i vyšetření perianální oblasti. Z laboratorních parametrů bývá středně zvýšená sedimentace erytrocytů, v krevním obraze zjišťujeme hypochromní, mikrocytární anémii a trombocytózu. Častý je v diferenciálním rozpočtu leukocytů posun k nezralým formám granulocytů.

CRP může být v počátku onemocnění jen mírně zvýšené nebo zcela v normě. U ulcerózní kolitidy jsou se specifitou 87,5–93 % přítomny protilátky proti neutrofilním leukocytům lokalizované v perinukleární zóně (pANCA). U Crohnovy nemoci jsou se specifitou 90–95 % nacházeny protilátky proti Saccharomyces cervisiae (ASCA). Pozitivita ASCA protilátek ve třídě IgA, resp. IgA i IgG je podle prospektivních studií z USA z roku 2006 (Dubinsky et al., Amre et al.) spojena s vyšším rizikem časných a frekventnějších komplikací u dětských pacientů s Crohnovou nemocí. Vždy je třeba vyšetřit stolici kultivačně, k vyloučení infekční etiologie onemocnění. Výzkumy z posledních let potvrzují i vyšší výskyt infekcí způsobených Clostridium difficile u pacientů s NSZ. Mohou probíhat až pod obrazem těžké pseudomembranózní kolitidy se septickými projevy, zaznamenána jsou i úmrtí pacientů. Proto vždy při diagnostice, ale i při nejasném zhoršení stavu pacienta vyšetřujeme stolici na přítomnost klostridiového toxinu.

Vyšetření stolice na přítomnost proteinů akutní fáze zánětu (kalprotektin, laktoferin) jsou nové vyšetřovací metody, které jsou přínosem z hlediska neinvazívní monitorace nemoci a včasné diagnostiky relapsů nemoci. Pro stanovení diagnózy je nutné endoskopické vyšetření. Při podezření na Crohnovu nemoc je mezinárodně uznaným postupem provést u dětského pacienta vždy gastroduodenoskopii a koloskopii s vyšetřením terminálního ilea. U ulcerózní kolitidy je rozhodující koloskopický nález. Ve světové literatuře se stále více objevuje i použití diagnostické kapslové endoskopie v dětském věku. Její přínos je v zobrazení tenkého střeva, nevýhodou je nemožnost odběru bioptických vzorků. Využití v dětském věku je limitováno velikostí kapsle a střevní průchodností. Vyšetření by mělo předcházet zobrazení tenkého střeva k vyloučení zánětlivých nebo fibrotických striktur. K zobrazení tenkého střeva se používala nejprve klasická rtg enteroklýza, poslední roky se upřednostňuje MR enteroklýza, resp. enterografie, která eliminuje radiační zátěž pacienta.

Léčba

Novinky v léčbě NSZ v posledních deseti letech zcela změnily náš terapeutický přístup. Rozšířilo se spektrum používaných léků, mění se i léčebná strategie. Cílem léčby u dětí není jenom navození a udržení remise, ale také dosažení normálního růstu a vývoje. Na rozdíl od dospělých pacientů má v pediatrii významnější roli enterální výživa a v konkrétních případech i chirurgická léčba, k navození remise především CN. Zvažujeme také negativní vliv systémových kortikosteroidů na růst a kostní metabolismus pacienta. Léčba u dětí je v tuto chvíli od prvních projevů nemoci intenzívnější a agresivnější. Používání imunosupresivní a biologické léčby vede i k zavedení doporučných postupů při infekčních komplikacích léčby a k prevenci jejich vzniku, úpravě očkovacího kalendáře a indikaci některých vakcín před zahájením terapie. Následuje velmi stručný přehled léčebných postupů.
Indukční léčba CN. U středně těžké a těžké formy nemoci zahajujeme léčbu systémovými kortikosteroidy nebo enterální výživou.

Obě formy léčby vykazují stejný efekt (80 % navození remise), nicméně nutriční léčba je upřednostňována pro minimum nežádoucích účinků a pozitivní efekt na růst pacienta. U dětí s mírnou nebo střední aktivitou ileocekální formy CN dvě nezávislé randomizované studie podporují použití topických kortikoidů (budesonid), který je méně účinný než systémové kortikoidy, ale má podstatně méně vedlejších účinků. Použití mesalazinu k navození remise u dětí s CN je nejasné. Ve speciálních případech lze k navození remise indikovat biologickou léčbu (infliximab).
U některých konkrétních případů stenózující formy CN s postižením ileocéka může být pro pacienta velmi přínosné včasné chirurgické řešení. Při správné indikaci je pro pacienta větším přínosem než protrahovaná medikamentózní léčba, která nakonec vede pouze k oddálení chirurgického výkonu a nese s sebou i případná rizika spojená s nežádoucími účinky používaných léků.

Indukční léčba UC. U středně těžké a těžké formy pankolitidy zahajujeme léčbu systémovými kortikosteroidy. U mírné až středně aktivní formy používáme mesalazin. U levostranného typu kolitidy u mírnějších forem zahajujeme léčbu lokální, tzn. klyzmata s topickými kortikoidy nebo mesalazinem či rektální čípky. U těžce a rychle probíhající pankolitidy nereagující na standardní terapii používáme k navození remise infliximab.

Udržovací léčba CN.

Nejúčinnějšími léky používanými k udržení remise se zdají být thiopuriny (AZA nebo 6-MP). Časné zahájení imunosupresivní léčby thiopuriny vykazuje důležitý kortikoidy šetřící efekt a významně prodlužuje trvání remise onemocnění. Alternativou thiopurinů v případě jejich intolerance nebo neúčinnosti je metotrexát. Systémové kortikoidy by neměly být používány jako udržovací léčba pro svůj negativní vliv na růst pacienta a kostní mineralizaci. Stejně jako u dospělých pacientů, tak i u dětí dlouhodobá léčba systémovými kortikoidy nevede k udržení remise onemocnění. Nově se k udržení remise používá i infliximab. Role 5-ASA (mesalazin) je nejasná, preferuje se u kolické formy CN nebo po resekcích střeva.

Udržovací léčba UC. U těžkých forem UC se používá dlouhodobá imunosupresivní léčba, nejčastěji thiopuriny. U středně těžké a mírné formy UC je indikována léčba systémovými nebo lokálními preparáty 5-ASA. I zde je ve výjimečných případech indikována k udržení remise biologická léčba.
Při selhání medikamentózní terapie je indikováno u CN i UC chirurgické řešení, a to především s ohledem na růst a vývoj pacienta. Důležitá je i podpůrná psychologická pomoc pro dětské pacienty a jejich rodiny.

Komplikace onemocnění

Vzhledem k posunu manifestace prvních projevů těchto onemocnění do nižšího věku se zvyšuje počet dětských pacientů, u kterých se objevují závažné komplikace průběhu onemocnění. Za nejzávažnější se považují komplikace vedoucí k nutnosti časné urgentní chirurgické léčby a s tím související další morbidity. Pátrá se tedy po existenci predikčních faktorů tohoto rizika. Francouzská studie publikovaná v roce 2006 (Gupta et al.) jako prediktivní pozitivní faktor uvádí ženské pohlaví, těžký průběh onemocnění s poruchou růstu a malnutricí. Naopak jako negativní faktor uvádí léčbu infliximabem. Komplikacemi průběhu, které u CN vedou k chirurgickému řešení, jsou fibrotizující střevní striktury vedoucí k poruchám střevní pasáže, dále intraabdominální a perianální abscesy a píštěle. U UC je chirurgické řešení voleno po selhání konzervativní terapie nebo u toxického megakolon nereagujícího na konzervativní terapii. Vzhledem k posunu onemocnění do nižších věkových skupin musíme předpokládat i možnost zvýšeného rizika kolorektálního karcinomu především u dětí s ulcerózní kolitidou, ale i u pacientů s kolickou formou Crohnovy nemoci.

Po deseti letech trvání UC mají pacienti až desetinásobně vyšší riziko vzniku kolorektálního karcinomu a měli by být zařazeni do dispenzarizačního programu. Zvažovalo se i riziko vyššího výskytu lymfomů u pacientů s CN tenkého střeva, ale statisticky není průkazné. V literatuře se především v souvislosti s biologickou terapií objevují informace o hepatosplenickém T-lymfomu. Jedná se o vysoce maligní onemocnění, které má ve většině zaznamenaných případů fatální průběh. Jeho výskyt je častější u mladších jedinců mužského pohlaví. Poslední výzkum poukazuje na souvislost vzniku tohoto onemocnění spíše s imunosupresivní léčbou thiopuriny, než s komplikací samotného onemocnění NSZ.

Závěr

Pro dětské pacienty s NSZ je velmi důležitá včasná aplikace nových poznatků v léčbě i diagnostice onemocnění, protože může výrazně změnit dlouhodobý průběh onemocnění. Probíhající výzkum zaměřený na zdokonalení diagnostických metod, genetických faktorů, které by umožnily „na míru šitou“ terapii, je očekávaným trendem dalších let a slibuje i snížení morbidity a zvýšení kvality života dětských pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou nemocí.

O autorovi: MUDr. Miroslava Adamcová
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika

e-mail: miroslava.adamcova@fnmotol.cz

Ohodnoťte tento článek!