Novinky v uroonkologii (nové možnosti terapie renálního karcinomu)

Uroonkologie, která představuje nedílnou součást urologické péče, zaznamenává stejně jako celá medicína bouřlivý a překotný vývoj. Za jeden z největších úspěchů v posledních letech lze bezpochyby považovat dramatické snížení mortality pacientů s germinálními nádory, přibližně na 4 %. Je to dáno zejména moderní chemoterapií a propracovanou mezioborovou spoluprací. V příkrém kontrastu s těmito výsledky zůstává mortalita na karcinom močového měchýře ? 20 % a renální karcinom (RCC) ? 40 %.

Klíčová slova

renální karcinom * minimálně invazívní terapie * cílená terapie

Uroonkologie, která představuje nedílnou součást urologické péče, zaznamenává stejně jako celá medicína bouřlivý a překotný vývoj. Za jeden z největších úspěchů v posledních letech lze bezpochyby považovat dramatické snížení mortality pacientů s germinálními nádory, přibližně na 4 %. Je to dáno zejména moderní chemoterapií a propracovanou mezioborovou spoluprací. V příkrém kontrastu s těmito výsledky zůstává mortalita na karcinom močového měchýře ? 20 % a renální karcinom (RCC) ? 40 %.

V posledních letech celosvětově onkologická chirurgie či spíše chirurgie obecně zaznamenává zásadní změny. Chirurgové jsou stále častěji nuceni uvádět dosažené výsledky a nejenom citovat výsledky uvedené v literatuře. Stále častěji se mluví o tzv. „high volume centres“. V některých vyspělejších zemích, kde bylo možné překonat řevnivost a lobbing jednotlivých pracovišť, již tato centra vznikla – nutno podotknout, že to nebyl proces nebolestivý.

Na druhou stranu, který pacient by chtěl být operován chirurgem, který daný operační zákrok prováděl jedenkrát či dvakrát v životě, nebo lékařem, jehož výsledky jsou 2krát horší než výsledky kolegy a 3krát horší než data uvedená v literatuře. Z tohoto procesu vyvstávají další otázky a problémy. Jak prostupovat v postgraduálním vzdělávání v chirurgii, jak zajistit věrohodnost jednotlivých dat atd. Nelze si nevšimnout, že akademická chirurgie včetně té urologické ve smyslu rutiny a dovednosti je v dlouhodobé krizi.

Priority mnohých akademických pracovišť jsou roztříštěné mezi pedagogické, publikační, vědecké a jiné aktivity. Poznamenány jsou i bojem o přežití ve smyslu zpracovávání ekonomických auditů a výsledků hospodaření ve stávajících poměrech českého zdravotnictví a tak na výcvik jednotlivých chirurgických škol a rozvoj dovedností mladších kolegů už prostě nezbývá čas (jak píše doc M. Urban ve svém článku Quo Vadis česká urologie v Urologii pro praxi z loňského roku). Na mnoha akademických pracovištích není výjimkou, že kolega před II. atestací (resp. dnes, před atestací) dokáže spočítat svoje nefrektomie na jedné ruce, o jiných rozsáhlejších výkonech ani nemluvě.

Budeme se tedy do budoucna dělit na tzv. operující a neoperující urology? Přičemž jedna polovina bude levá jako šavle, ale kvalitně teoreticky připravená, a druhá polovina bude chirurgicky zdatná, ale blbá jako štoudev? Jaká je budoucnost české urologie, resp. chirurgické uroonkologie?Jaké jsou tedy novinky a co nás čeká v urologické onkologii. Na základě publikovaných dat se zdá, že specifické protilátky a monoklonální či genová terapie nadále vládnou teoretickému výzkumu, ale jejich aplikace do klinické praxe se snad pomalu blíží. Stále se objevují nové a sofistikovanější testy krve a moči k diagnostice karcinomu močového měchýře, prostaty či nádoru ledviny.

Užití extrakorporenální energie jako terapie pro drobnější parenchymové tumory ledvin (např. RFA – radiofrekvenční ablace, kryoterapie, viz dále) se dostává velmi úspěšně do klinické praxe, stejně jako fotodynamická terapie povrchových nádorů močového měchýře. Stále více se dbá na standardizaci léčby onkologických pacientů. Jsou vydávána a neustále aktualizována doporučení pro léčbu jednotlivých nádorových diagnóz.

Lze pouze hledat drobné rozdíly mezi jednotlivými doporučeními, která vydávají Americká urologická společnost či Evropská urologická asociace, popř. další. Stále více se jako vitálně důležitý zdroj medicínských informací uplatňuje ANNs (Arteficial Neural Network). Tyto jsou nyní v klinické praxi již zcela běžně využívány pro stanovení prognózy pacienta, jako pomocný rozhodovací faktor pro stanovení terapeutického postupu a jako zdroj doplňkových informací pro nemocného atp.

Současné trendy onkologické léčby

Poslední vývoj v diagnostice a léčbě RCC naplňuje asi nejvíce trendy moderní onkologické medicíny. Pokud budeme obecně pohlížet na principy terapie nádorových onemocnění, lze za ideální stav považovat situaci, kdy dokážeme předejít vzniku nádorového onemocnění. Tedy jasně definovat příčinu vzniku a této předejít. Z pohledu současných možností a znalostí je toto značně idealistický pohled a – jak se zdá – hudba daleké budoucnosti. Druhým možným krokem je nalézt a standardizovat terapeutický postup nádorového onemocnění bez ohledu na stadium a rozsah postižení. Tedy mít dostatečně kvalitní terapeutický nástroj, který dokáže vyléčit pacienta i ve stadiu pokročilého či generalizovaného onemocnění. Ačkoliv se toto může zdát jako utopie, je několik příkladů, které tato kritéria naplňují, např. germinální nádory.

Třetím terapeutickým schématem je diagnostikovat onemocnění v časných stadiích a odstranit nádor, popř. postižený orgán. V této primitivní fázi terapie se nyní nacházíme a na toto léčebné schéma se v posledních desetiletích soustředíme s větším či menším úspěchem (např. terapie karcinomu prostaty, močového měchýře, ledviny). Provádíme stále rozsáhlejší a více mutilující chirurgické výkony a čím dál tím složitější rekonstrukční operace, které nám současná anesteziologicko-resuscitační medicína umožňuje. Bohužel, ne vždy hledáme primární příčinu a podstatu věcí.

Posun v terapii RCC v posledních 25 letech byl minimální a celá jedna generace lékařů byla edukována v tom smyslu, že RCC je radioa chemorezistentní a jedinou léčbou tedy zůstává časná diagnostika a chirurgická léčba. Toto zůstává i nadále hlubokou pravdou. Na druhou stranu v posledních několika málo letech otevírá počet prací popisujících efektivnost tzv. cílené terapie (tj. inhibitorů angiogeneze, inhibitorů signální soustavy buňky, inhibitorů růstových faktorů, imunoterapie) s největší pravděpodobností novou éru léčby RCC.

RCC – nové možnosti diagnostiky a léčby

RCC představuje celá 3 % všech malignit dospělého věku a je třetí nejčastější urologickou malignitou po karcinomu prostaty a nádoru močového měchýře. Každoročně je v Evropské unii diagnostikováno téměř 60 000 nových případů a téměř celá polovina nemocných na toto onemocnění umírá. Přestože je v současné době většina pacientů (70–80 %) diagnostikována s lokalizovaným nálezem, přibližně u celé jedné poloviny z nich se rozvine generalizované onemocnění.(1) Pacienti s metastatickým postižením mají střední dobu přežití 1 rok a předpoklad 5letého přežití je nižší než 20 %.(1)

To, co zcela zásadně v posledních letech ovlivnilo možnosti léčby RCC, jsou zejména diagnostické možnosti. S ohledem na plošné rozšíření ultrasonografických a CT vyšetření se zcela změnil poměr mezi symptomatickými a incidentálními nálezy RCC. Jestliže v 70. letech bylo v literatuře popisováno pouze 13 % incidentálních nálezů, tak v letech 90. to bylo více než 60 %. Klasická trias (hematurie, bolest a hmatná rezistence) je již dávnou minulostí. Při průměrné rychlosti růstu RCC 0,35–1,32 cm za rok je zřejmé, že urologové v posledních letech stále častěji stojí před pro60drobných tumorů ledviny, u pacientů starších a polymorbidních, při prodlužujícím se průměrném věku populace a nejasném maligním potenciálu zmíněných lézí.

Co nového v nádorových a prognostických markerech pro RCC

Proč potřebujeme nádorové markery? Zejména z důvodu možnosti časné diagnózy, v ideálním stavu umožnění screeningu, zhodnocení prognózy, volby optimální terapie a v neposlední řadě sledování pacienta po ukončení primární léčby. Problematika nádorových markerů u nádorových onemocnění ledvin spočívá v tom, že každý podtyp (světlobuněčný, chromofobní, papilární…) je způsoben jinou chromosomální aberací či mutací. S ohledem na neexistenci univerzálního markeru by pro nás při prevalenci a incidenci jistě byl nejzajímavější marker pro světlobuněčný – konvenční karcinom.

Mezi nejperspektivnější nádorové markery lze v současnosti zařadit buněčný protein s označením CD70, jehož zvýšená exprese je typická pouze pro konvenční RCC, a dále sérový amyloid A1 (SAA1). Zhodnocení SAA1, ale i CD70 jako vhodných markerů pro diagnostiku či sledování efektivity léčby teprve čeká na svoje potvrzení v klinických studiích. Je nepochybné, že další poznání subbuněčných mechanismů na molekulární úrovni je trendem, který bude zajišťovat další vývoj v této oblasti, bohužel v současnosti nemáme žádný dostatečně senzitivní a specifický nádorový marker.

Mezi v současnosti běžně používané prognostické markery u karcinomu ledviny patří zejména klinické a patologické proměnné jako TNM klasifikace, performance status, Karnofského index, MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center kritéria – rozdělení pacientů do 3 skupin na základě pěti kritérií: Karnofského index, LDH, Hb, sCa, provedení, resp. neprovedení nefrektomie), hodnocení jader podle Furmanové, invaze lymfatik, cévních lumen či sběrného systému ledviny a další.

Do popředí se v poslední době dostávají tzv. molekulární markery, které regulují metabolické pochody nádorové buňky. Konkrétně vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor), CA IX (karboanhydráza IX), Ki67 a p53 jsou v současné době uznány jako nezávislé prognostické faktory.(2) CA IX zkoumaná na II. LF UK(3) se ukazuje jako velmi senzitivní prognostický marker úspěšnosti terapie interleukinem 2 (IL 2).

Opětovně ale žádný z těchto markerů doposud není běžně používán v klinické praxi a ani pro tyto účely nebyl žádný z nich validován. Jejich užití je omezeno na experimentální medicínu a klinická hodnocení. Je jisté, že v následujících letech bude prognóza stanovována kombinací doposud používaných klinicko-patologických proměnných a nově definovaných molekulárních informací. S ohledem na stále častěji aplikovanou nefronšetřící miniinvazívní terapii je potřeba těchto prognostických markerů o to palčivější.

Co nového v chirurgické léčbě

Chirurgická léčba RCC zaznamenala, tak jak již bylo uvedeno výše, zcela zásadní změny (Obr. a, b). Je to dáno zejména diagnostickými možnostmi a z toho pramenícím stále větším počtem incidentálních lokalizovaných nádorů, dále pak rozvojem moderních technologií, jako jsou laparoskopie, robotická chirurgie, radiofrekvenční ablace či laparoskopická kryoablace. Základním trendem se jeví nefron šetřící přístup. V neposlední řadě je potřeba zdůraznit lepší možnosti anesteziologie a dostupnost ARO lůžek.

Otevřené operace na ledvině

Jak radikální nefrektomie popsaná Robsonem v roce 1963, tak techniky parciální resekce z 90. let popsané Novickem a Marshallem zůstávají základní operační technikou, se kterou jsou veškeré nové metody porovnávány jak ve smyslu onkologické radikality, doby operace, hospitalizace či rekonvalescence, tak rovněž krevních ztrát a spotřeby analgetik. Nadále zůstávají plnohodnotnou metodou, popř. alternativou, ke se urolog uchyluje, pokud některá z novějších metod selže či se objeví komplikace.

Laparoskopické operace na ledvině

Evropská urologická asociace zahrnula laparoskopickou nefrektomii pro klinická stadia T1–2 jako plnohodnotnou metodu léčby RCC. Není pochyb o tom, že tato minimálně invazívní metoda přináší některé nesporné výhody, jako např. nižší spotřebu analgetik v pooperačním období, zkrácení doby hospitalizace, rekonvalescence a další, při zachování onkologických standardů léčby.

Parciální laparoskopická nefrektomie zůstává pro mnoho laparoskopistů výzvou. Díky prohlubující se zručnosti a zkušenosti či novým materiálům se tato operace dostává mezi běžné laparoskopické výkony, při stejných indikačních kritériích jako pro otevřené operace na ledvině. Z publikovaných prací nevyvstávají žádné zásadní nedostatky týkající se onkologických výsledků zmíněné chirurgické léčby, ale jisté rozpaky panují nad délkou operačního času a dobou nutnou k osvojení této operační techniky.(4)

Kryoablace

Jedná se o laparoskopickou operační techniku s možným jak transperitoneálním, tak retroperitoneoskopickým přístupem, indikovaným podle uložení nádorového ložiska. Její princip spočívá v kryodestrukci postižené tkáně za laparoskopické a ultrasonografické kontroly. S ohledem na většinou expanzívní a nikoliv invazívní růst nádorů ledviny a tvorbu tzv. pseudopouzdra, a tím jasného ohraničení od okolního zdravého parenchymu, a na své relativně solitární uložení v retroperitoneu představuje ledvina s tumorózním ložiskem „ideální“ cíl pro aplikaci tzv. „ice-ballu“.(5)

Kryoablace je z technického hlediska jednodušším operačním výkonem než parciální laparoskopická resekce se stejnými indikačními kritérii. Mezi zásadní nevýhody jistě patří doposud relativně krátké zkušenosti s touto terapeutickou modalitou a nedostatek dlouhodobých dat, které by potvrzovaly onkologické principy srovnatelné s jinými operačními technikami.

Radiofrekvenční ablace (RFA)

RFA představuje skutečně minimálně invazívní metodu. V současné době lze tímto postupem, za kontroly CT a ultrasonografie, v pouhé analgosedaci, ošetřit primární i metastatická ložiska renálního karcinomu, stejně tak jako nádorová ložiska v játrech, plicích či lymfatických uzlinách.(6) Hlavním omezením je velikost nádorového ložiska, které musí být RCC je jedním z nejvíce vaskularizovaných maligních nádorů. Patologický proces je ovlivňován celou řadou růstových faktorů. Další poznání buněčných pochodů a metabolických změn v nádorové buňce, které vedou k neovaskularizaci, může vést k poznání, jak tento proces ovlivnit. Na tomto principu fungují již v klinické praxi užívané inhibitory VEGF, mezi které lze zařadit např. bevacizumab či sorafenib. Celá řada dalších preparátů pro tzv. cílenou terapii je t. č. v klinickém testování – pazopanib, RAD001, AZD2171, axitinib, perifosine a inhibitory tyrozinkinázy. Historicky je lékem první volby pro metastazující RCC tzv. imunoterapie IL 2 nebo interferonem 2-alfa (IFN-alfa), popř. oběma preparáty. Částečná remise byla pozorována při terapii cytokiny u 10–20 % pacientů a u vysokodávkované léčby IL-2 byly zaznamenány ojedinělé kompletní dlouhodobější remise. Při systematickém přehledu literatury podle Kochranovy databáze(7) vyplývá, že terapie cytokiny má malou protinádorovou aktivitu a významnější efekt přináší velmi omezenému počtu pacientů. V neposlední řadě nelze opomíjet nežádoucí účinky, které zmiňovanou léčbu provázejí. Toto vedlo k celé řadě klinických studií, ve kterých byly testovány cytokiny v kombinaci s dalšími preparáty, ale žádná z těchto kombinací se neukázala účinnější. Na základě těchto výsledků a publikovaných dat byla v roce 2007 upravena doporučení Evropské urologické asociace pro léčbu RCC. Cytokiny (IL-2 a IFN-alfa) jsou doporučeny pouze pro selektované pacienty s nízkým rizikem a světlobuněčným podtypem RCC. Naopak do klinické praxe nově uváděné preparáty jako např. bevacizumab, sunitinib, sorafenib a temsirolimus se postupně dostávají do doporučení jak urologických, tak onkologických společností. Bevacizumab

Jedná se o monoklonální protilátku proti VEGF-A, podávanou každé 2 týdny v dávce 10 mg/kg. První randomizovanou placebem kontrolovanou studii publikoval již v roce 2003 Yang, prokázal v ní statisticky signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění u metastatického karcinomu ledviny. Další studie s větším počtem pacientů, kde bevacizumab byl nebo je kombinován s IFN-?2a (AVOREN) nebo IFN-?2b (CALGB-90206), již proběhly nebo právě probíhají.

Sunitinib

Jedná se perorální inhibitor receptorů tyrozinkinázy s antitumorózní a antiangiogenní aktivitou. Dvě dosud publikované studie fáze II prokázaly výraznou objektivní odpověď, která byla v této indikaci dosud nebývalá – okolo 40 %. Prokázaly stabilizaci onemocnění na 3 měsíce u 27 %, resp. 29 %(8) pacientů léčených intermitentně sunitinibem v dávce 50 mg p. o. po dobu 4 týdnů s následným 2týdenním přerušením léčby, s dobou podávání do progrese onemocnění.

Provedená studie fáze III u nepředléčených pacientů (1. linie mRCC) srovnávala sunitinib s interferonem alfa. Objektivní odpověď opětovně dosahovala cca 40 %, tj. 5krát vyšší než u IFN-?. Doba do progrese u pacientů léčených sunitinibem v porovnání s pacienty léčenými IFN-? byla dvakrát delší (5 vs. 11 měsíců).(8) Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patřily gastrointestinální a hematologické příznaky. Na ASCO 2008 byl sunitinib označen za referenční standard v 1. linii léčby metastatického renálního karcinomu.

Sorafenib

Jedná se perorální inhibitor receptorů růstových faktorů VEGF 2 a 3 a dalších. V publikovaných studiích fáze II a III s metastatickým RCC bylo u pacientů léčených sorafenibem 400 mg dvakrát denně zaznamenáno statisticky signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění (2,8 vs. 5,5 měsíce). Terapie byla provázena relativně mírnými nežádoucími účinky.(9)

Temsirolimus

Opětovně se jedná o vysoce specifický inhibitor buněčné kinázy (mTOR) s vysokou protinádorovou aktivitou. V nejčastěji citované studii, do které byli zahrnuti pacienti s metastatickým RCC s vysokým rizikem podle MSKCC klasifikace, bylo dosaženo u pacientů léčených temsirolimem 25 mg v porovnání s IFN-? statisticky významného prodloužení doby do progrese onemocnění (3,7 vs. 1,9 měsíce).(10)

Závěr

Bez ohledu na výrazný posun v tzv. cílené terapii nádorů ledviny zůstává chirurgická léčba zlatým standardem lokalizovaného RCC. Podle současných standardů urologických společností lze považovat otevřenou parciální resekci ledviny u stadia T1a jako léčbu volby. Pro nádory T1–2 je laparoskopická nefrektomie plně srovnatelná s otevřenou operací s jasnými výhodami v některých hodnocených kritériích.

Opětovně byl v poslední době u pacientů bez klinického podezření na postižení lymfatických uzlin prokázán nulový efekt lokoregionální lymfadenektomie na celkové přežití. Novější ablační, minimálně invazívní terapeutické možnosti jako kryoablace či RFA nabývají na stále větším významu, a to zejména s ohledem na prodlužující se věk pacientů a stále větší počet incidentálních nádorů. Zůstávají terapeutickou možností pro vysoce selektovanou skupinu pacientů, ale je nepochybné, že se tato skupina stále rozrůstá.

Pokračující molekulární výzkum nádorových buněk nabízí nové a velmi účinné nástroje léčby RCC. Lze již s jistotou říci, že nové preparáty na bázi cílených anti-angiogenních látek typu sunitinib nebo sorafenib dokážou prodloužit celkové přežití u pacientů s generalizovaným RCC. Z tohoto důvodu již byla upravena doporučení Evropské urologické asociace pro terapii generalizovaného karcinomu ledviny a sunitinib představuje v tuto chvíli terapii první volby u pacientů s nízkým a středním rizikem. Sorafenib a temsirolimus představují léčbu druhé volby, resp. u pacientů s vysokým rizikem léčbu volby první.

Současný klinický výzkum je zaměřen na optimalizaci léčebných schémat těchto nových preparátu a hledání nových kombinací, ať již nových preparátů mezi sebou či kombinací s cytokiny či konvenční chemoterapií. Dalším cílem je snaha o jasnou identifikaci pacientů, kteří z jednotlivých typů léčby mohou optimálně profitovat. V průběhu budoucích let lze jistě očekávat, že s našimi rostoucími klinickými znalostmi bude docházet k dalšímu zlepšení efektivnosti cílené terapie nádorů ledviny.

MUDr. Viktor Vik, Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou, Urologické oddělení e-mail: viktor.vik@ftn.cz


Literatura

1. FALNIGAN, RC., MICKISCH, G., SYLVESTER, R., et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol, 2004, 171, p. 1071–1076

2. JUNKER, K., MORAVEK, P., PODHOLA, M., et al. Genetic alterations in metastatic renal cell carcinoma detected by comparative genomic hybridization: correlation with clinical and histological data. Int Oncol, 2000, 17, p. 903–908.

3. ZÁVADA, J., ZÁVADOVÁ, Z., ZAŤOVICOVÁ, M., et al. Soluble form of carbonic anhydrase IX (CA IX) in the serum and urine of renal carcinoma patients. Brit J Cancer, 2003, 89(6), p. 1067–1071.

4. WILLE, AH., TÜLLMANN, M., ROIGAS, J., et al. Laparoscopic partial nephrectomy in renal cell cancer – results and reproducibility by different surgeons in a high volume laparoscopic center. Eur Urol, 2006, 49, p. 337–343.

5. CESTARI, A., GUAZZONI, G., BUFFI, NM., et al. Laparoscopic cryoablation of small renal masses: technique and results after 6-year experience. Eur Urol Suppl, 2007, 10, p. 646–652.

6. HOŘEJŠÍ, J. Radiofrekvenční ablace tumorů jater. In KRAJINA, A., PEREGRIN, J. a kol. Intervenční radiologie. Hradec Králové : Olga Čermáková, 2005, s. 727–731.

7. COPPINN, C., PORZSOLT, F., AWA, A,, et al. Cochrane Database Syst Rev, 2005, CD001425.

8. MOTZER, RJ., HUSTON, TE., PHARM, D., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 115–124.

9. RATAIN, MJ., EISEN, T., STADLER, WM., et al. Phase II placebo controlled randomised discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 2505–2512.

10. HUDES, G., CARDUCCI, M., TOMCZAK, E., et al. A phase 3, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alfa (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first line, poor-risk patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2006, 24 (2s).

Novinky v uroonkologii (nové možnosti terapie renálního karcinomu)
Ohodnoťte tento článek!