Patogeneze a příčiny vzniku akutního infarktu myokardu u mladých nemocných

Souhrn

Akutní infarkt myokardu u mladých nemocných vzniká i nadále nejčastěji na podkladě aterosklerózy. Jako hlavní rizikový faktor se uplatňuje zejména kouření. Menší roli hraje hypercholesterolémie a metabolický syndrom. Závažný je význam pozitivní rodinné anamnézy kardiovaskulárních chorob spojených s aterosklerózou. I přes tento podklad onemocnění se u části nemocných na vzniku koronárních příhod podílí jiné faktory. Mohou jimi být strukturální onemocnění tepen (svalové můstky a anormální odstupy), zánětlivá onemocnění cévní stěny a celková zánětlivá a prokoagulační onemocnění, včetně systémových onemocnění pojiva a malignit. Každá koronární příhoda u mladého jedince tak vyžaduje pečlivé a komplexní vyšetření nad rámec běžné péče u starších nemocných.

Klíčová slova akutní infarkt myokardu • ateroskleróza • pozitivní rodinná anamnéza

Summary

Linhart, A., Dostalova, G., Belohlavek, J., Vitek, L. Pathogenesis and causes of acute myocardial infarction in younger patients Acute myocardial infarction in young adults is predominantly caused by atherosclerosis. Smoking is its primary risk factor. A lesser role is played by hypercholesterolemia and metabolic syndrome. Extremely important is the evaluation of positive family history of cardiovascular diseases associated with atherosclerosis. In spite of those well-defined general origins of the disease, in some of the patients, other factors may contribute to the development of the coronary events. Among those can be structural anomalies of coronary arteries (myocardial bridges, anomalous origins), inflammatory diseases of the arterial wall and systemic inflammatory and procoagulant diseases including inflammatory connective tissue diseases and malignancies. Each coronary event in a young adult needs careful clinical investigation exceeding the usual care in older individuals.

Key words acute myocardial infarction • atherosclerosis • positive family history

Kardiovaskulární morbidita a mortalita je i přes významný pokles v incidenci a prevalenci, ke kterému došlo za posledních 25 let, stále dominantní příčinou nemocnosti a úmrtnosti v ČR.(1) V posledních letech došlo k posunu výskytu kardiovaskulárních onemocnění do vyšších věkových skupin, avšak i nadále se mezi nemocnými s akutním infarktem myokardu (AIM) vyskytují velmi mladí jedinci. Podle Národního registru koronárních intervencí České republiky bylo v roce 2010 provedeno u jedinců do 40 let věku pouze 318 výkonů, což představuje pouze 1,6 % ze všech provedených intervencí. Avšak věková skupina do 50 let již reprezentuje 9,4 %. Asi polovina nemocných podstupujících tyto výkony přitom má nějakou z akutních forem koronárních syndromů.
U řady mladých pacientů není zdaleka tak jasné, jaké rizikové faktory determinují předčasný vznik onemocnění. Jejich poznání komplikuje relativně řídký výskyt AIM u mladých i heterogenní charakter této populace. V současnosti nám stále chybí predikční diagnostické markery, kterými bychom byli schopni podchytit rizikové skupiny jedinců, a to přes celosvětové snahy rozšířit spektrum laboratorních (a dalších) parametrů o markery zánětlivé, oxidačního stresu, genetické a mnohé jiné.(2) Kardiovaskulární postižení u mladších nemocných má odlišné charakteristiky od postižení u starších pacientů. Mladí nemocní mívají častěji postižení pouze jedné věnčité tepny, které často nemusí být ani hemodynamicky významné.(3) Naproti tomu chybějící kolaterální řečiště může stát v řadě případů za poměrně rozsáhlým poškozením ischemického teritoria. V našem souboru 132 nemocných mělo 73 % postižení jedné tepny nebo dokonce koronarogram bez významného

postižení.(4)

Ukazuje se, že dominantní příčinou je i nadále ateroskleróza, avšak daleko větší roli hrají zánětlivé, prokoagulační a hemodynamické změny a daleko více vystupují do popředí spouštěcí mechanismy samotné příhody. Tradiční rizikové faktory aterosklerózy

Z dostupné literatury je zjevné, že hlavním rizikovým faktorem vzniku AIM u mladých nemocných je kouření (Tab.). Procento kuřáků se v jednotlivých studiích pohybuje mezi 92–98 % a platí to i pro českou populaci. Tento nález je v souhlasu s představou, že kouření je rizikovým faktorem, který se více uplatňuje u mladých než u starších nemocných, kde bývá procento kuřáků mezi těmi, kteří mají za sebou AIM, jen v cca 30–40 %.(5) Dle našeho výzkumu je u mladých nemocných druhou nejčastější příčinou neléčená dyslipidémie a častý obraz metabolického syndromu s abdominální obezitou, elevací triglyceridů a lačné glykémie, a naopak – a ještě výrazněji – s nízkými hodnotami HDL.(4) Je zajímavé, že u velmi mladých nemocných hraje menší roli samotný diabetes, a to pravděpodobně proto, že se manifestní diabetes 2. typu ještě nestačil rozvinout. Je však známo, že proaterogenní vliv metabolického syndromu a inzulinorezistence jako takové se uplatňuje dlouho před tím, než se rozvine samotný diabetes.

Vliv rodinné anamnézy a genetické zátěže

Dalším známým rizikovým faktorem, který je u mladých nemocných s kardiovaskulárními onemocněními prokazován, je pozitivní rodinná anamnéza těchto chorob u jejich rodičů.(6–8) Lze rovněž prokázat, že potomci obětí kardiovaskulárních chorob prodělaných předčasně mají na svých tepnách prokazatelné změny, které ukazují na předčasný rozvoj aterosklerózy, jako je zesílení komplexu intimy a medie na karotických tepnách.(9–11) Lze tedy předpokládat, že determinace genetickými faktory je pro vznik předčasné aterosklerózy a jejích komplikací zcela zásadní. Přestože dat o genetickém podkladu aterosklerózy je mnoho, identifikace konkrétních genů zodpovědných za manifestaci předčasné aterosklerózy zatím není příliš úspěšná.(12, 13) Jako průlomové se v tomto směru jeví celogenomové asociační studie, v nichž je testováno několik set tisíc až více než milión SNPs (single nucleotide polymorphism).(14, 15). Tyto studie prokázaly v posledních letech desítky genetických variant, které jsou s podobnými běžnými onemocněními spojeny. Avšak podmínkou poznání v tomto směru se překvapivě stává spíše nedostatečná fenotypizace probandů, kdy ne u všech jde o manifestaci preklinické aterosklerózy, ale v mnoha případech je jejich kardiovaskulární příhoda způsobena jiným onemocněním.

Vliv oxidačního stresu a chronického zánětu

Vzhledem k nepochybné úloze zvýšeného oxidačního stresu u nemocných s aterosklerózou, a také i vzhledem ke zjištěné asociaci mezi sérovými hladinami bilirubinu a aterosklerózou bylo provedeno vyšetření markerů oxidačního stresu a zánětu u všech studovaných forem aterosklerózy.(16, 17) Význam subklinického zánětu v praxi prokázaly rozsáhlé randomizované studie u starších nemocných, kteří byli následně léčeni statiny s cílem ovlivnit jejich morbiditu a mortalitu.(18) U mladých nemocných takový formální průkaz chybí, avšak spojitost akutních koronárních příhod s akutními zánětlivými onemocněními se projevila i v našem souboru.(4) Studovány byly i další vlivy, jako například hladiny matrixových metaloproteináz, jejichž zvýšený obrat svědčí pro vyšší riziko destabilizace a ruptury zánětlivě změněného aterosklerotického

plátu.(19)

Hemodynamické příčiny vzniku infarktu

Jak bylo uvedeno výše, u nemocných s akutním infarktem v mladém věku však není jedinou možnou příčinou jen ateroskleróza. Infarkt myokardu může vznikat například i jenom díky nepříznivým hemoreologickým podmínkám daným anomáliemi koronárních tepen. Příkladem takovéto situace může být například vznik AIM při svalových můstcích, kdy koronární tepna neprobíhá na povrchu myokardu čistě epikardiálně, ale je sevřena pod snopec myokardiálních vláken, který ji v systole komprimuje.(20),

Zánětlivá postižení věnčitých tepen a vazokonstrikční podněty

Dalším fenoménem, který může vést k postižení věnčitých tepen, je soubor zánětlivých onemocnění, která mohou vznikat na různém podkladě. Jedním z nich je Kawasakiho choroba, vaskulitida, která se sice dominantně projevuje vznikem koronárních aneuryzmat, ale může vést i ke vzniku stenotických lézí a akutních okluzí tepen.(21) Další zánětlivou chorobou je alergická arteriitida známá jako Kounisův syndrom, který vzniká na podkladě degranulace mastocytů a může vést jak ke vzniku anginy pectoris, tak akutních koronárních

syndromů.(22)

Podobně jako je možná alergická či autoimunitní etiologie akutního IM, je u nemocných s ICHDK rovněž možno vysledovat příčiny nezávislé na ateroskleróze. Příkladem takového onemocnění je trombangiitis obliterans – Buergerova choroba.(23) Ačkoli je u těchto nemocných koronární poškození vzácné, lze v literatuře najít zprávy o nemocných s Buergerovou chorobou s nálezem koronárního poškození, které připomíná periferní léze.(24) Ačkoli je u Buergerovy choroby vztah ke kouření ještě těsnější než u mladých nemocných s AIM, je etiopatogenetický proces nemoci zásadně odlišný.(25) Jako poměrně nová jednotka se v etiologii ICHDK objevuje tzv. kanabisová arteriitida – onemocnění podobné Buergerově chorobě u kuřáků marihuany.(26) U této jednotky je sice obtížné odlišit vliv samotného kanabisu od tabáku, neboť téměř všichni uživatelé konzumují obě drogy současně, avšak průběh onemocnění naznačuje, že marihuana zde sehrává agravující faktor zhoršující průběh onemocnění.
Stále větším problémem se jeví exogenní podněty, které v minulosti nebyly ani zdaleka tak časté. Je jimi především užívání omamných psychotropních látek, z nichž některé mají vazokonstrikční účinky. Nejčastěji je v této souvislosti zmiňován kokain a v našich podmínkách i pervitin.(27, 28)

Význam trombofilií a prokoagulačních faktorů

Kromě destabilizace aterosklerotického plátu je jedním z dalších mechanismů vzniku akutních koronárních syndromů významný prokoagulační stav, který spolu s minimálními koronárním poškozením nakonec indukuje vznik velkého trombu či okluze artérie.(29) K podobnému stavu mohou vést dosud nepoznané komorbidity. Typickým příkladem chorob, které v sobě spojují prokoagulační i zánětlivé změny charakteru vaskulitidy, jsou systémová onemocnění pojiva, zejména revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes a systémová sklerodermie.(30) Stále častější jsou i literární zmínky o mladých nemocných s celiakální sprue, a podobnou zkušenost jsme učinili i v našem souboru.( 4) V patogenezi infarktu u mladších jedinců zůstává zatím zcela nejasná role vrozených prokoagulačních faktorů. Na rozdíl od jejich podílu na vzniku žilní trombózy, kde jsou zpravidla k jejímu vzniku v jasně identifikovatelném vztahu, je role těchto faktorů u nemocných s arteriálním poškozením ne zcela jasná. V literatuře však přibývá celá řada popisů případů, kdy dochází ke vzniku akutních koronárních příhod u mladých nositelů trombofilních faktorů.(31, 32) Asociaci mezi některými trombofiliemi a arteriálními koronárními a cerebrovaskulárními příhodami potvrzují i metaanalytická data, například faktoru V Leiden, mutace protrombinu G20210A a metylentetrahydrofolát reduktázy C677T.(33) I přes akumulovaná data i u jiných typů kardiovaskulárního poškození, jako je ischemická choroba dolních končetin, je význam trombofilních faktorů u arteriálního postižení stále podceňován.(34) Stále více se hovoří o významu vysoké prevalence kombinovaných mutací pro hereditární trombofilie, pozitivitě lupus antikoagulans nebo manifestní hyperhomocysteinémii. Bohužel, pro tyto nemocné nemáme k dispozici jasnou strategii další následné terapie, neboť data pro takto selektovanou skupinu s tepenným postižením s ohledem na antiagregaci a antikoagulaci chybí. U nemocných s manifestní hyperhomocysteinémií je možné její ovlivnění kombinovanou léčbou kyselinou listovou a vitamíny B6 a B12. Data pro neselektovanou populaci nemocných s hyperhomocysteinémií jsou však negativní a vyhledávání ani léčbu nemocných neopodstatňují.(35, 36) Dokonce ani pro pacienty s opravdu vysokými hodnotami pak nemáme zatím dostatek evidence ani proti léčbě, ani pro léčbu.(37) Jako velmi pravděpodobný se podíl prokoagulačního stavu na vznik AIM jeví u pacientů s maligními onemocněními. V našem souboru nemocných byla malignita nalezena celkem u 3 % jedinců. Je pravděpodobné, že kauzální souvislost zde vede právě přes vystupňovanou koagulační pohotovost.

Závěr

Akutní koronární syndromy u mladých nemocných vznikají nejčastěji na podkladě klasické aterosklerózy. Dominantním rizikovým faktorem je kouření, v menší míře se uplatňuje hypercholesterolémie a metabolický syndrom. Jako rozhodující se jeví rodinná anamnéza aterosklerózy, avšak jednoduché genetické screeningové metody zatím nejsou k dispozici.
U mladých nemocných však musíme pomýšlet na mnoho relativně vzácných vyvolávajících faktorů, které onemocnění buď samy indukují, nebo spouštějí destabilizaci aterosklerotického plátu. V souhrnu lze říci, že tato onemocnění zahrnují jednak přímé postižení koronárních tepen například vaskulitidami či strukturálními anomáliemi, dále pak onemocnění indukující chronický zánět a prokoagulační stavy. Vyšetření mladého nemocného s AIM by se tak nemělo omezovat jen na klasická rizika, vždy bychom měli pátrat po výše zmíněných onemocněních, ale i po spouštěcím mechanismu, kterým mohou být například drogy v podobě kokainu či pervitinu.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. CÍFKOVÁ, R, SKODOVÁ, Z, BRUTHANS, J, ADÁMKOVÁ, V, et al. Longitudinal trends in major cardiovascular risk factors in the Czech population between 1985 and 2007/8. Czech MONICA and Czech post-MONICA. Atherosclerosis, 2010, 211, p. 676–681.
2. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines for Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes and Heart Failure. Clin Chem, 2007, 53, p. 545–546 3. IMAZIO, M., BOBBIO, M., BERGERONE, S., BARLERA, S., et al. Clinical and epidemiological characteristics of juvenile myocardial infarction in Italy: The GISSI experience. G Ital Cardiol, 1998, 28, p. 505–512.
4. DOSTÁLOVÁ, G., BĚLOHLÁVEK, J., VÍTEK, L., et al. Akutní infarkt myokardu u mladých nemocných – závažné nedostatky v systému následné péče. Vnitř Lék, 2012, v tisku.
5. SCHMERMUND, A., SCHWARTZ, RS., ADAMZIK, M., et al. Coronary atherosclerosis in unheralded sudden coronary death under age 50: histo-pathologic comparison with ‚healthy‘ subjects dying out of hospital. Atherosclerosis, 2001,155, p. 499–508.
6. VRTOVEC, B., KEBER, I., GADZIJEV, A., et al. Carotid intima-media thickness of young coronary patients. Coron Artery Dis, 1999, 10, p. 407–411.
7. COPPOLA, G., CORRADO, E., PIRAINO, D., et al. Carotid intimal-media thickness and endothelial function in young patients with history of myocardial infarction. Int Angiol, 2009, 28, p. 120–126.
8. ERZEN, B., SABOVIC, M., SEBESTJEN, M., POREDOS, P. Endothelial dysfunction, intima-media thickness, ankle-brachial pressure index, and pulse pressure in young post-myocardial infarction patients with various expressions of classical risk factors. Heart Vessels, 2007, 22, p. 215–222.
9. BARRA, S., SCALA, S., CUOMO, V., et al. Subclinical atherosclerosis and genetic risk markers in healthy offspring of patients with premature myocardial infarction. Minerva Cardioangiol, 2011,59, p. 127–134.
10. BARRA, S., GAETA, G., CUOMO, V., et al. Parental history of premature myocardial infarction is a stronger predictor of increased carotid intima-media thickness than parental history of hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2011, 21, p. 391–397.
11. CUOMO, S., GUARINI, P., GAETA, G., et al. Increased carotid intima-media thickness in children-adolescents, and young adults with a parental history of premature myocardial infarction. Eur Heart J, 2002, 23, p. 1345–1350. 12. MORGAN, TM., HOUSE, JA., CRESCI, S., JONES, P., et al. Investigation of 95 variants identified in a genome-wide study for association with mortality after acute coronary syndrome. BMC Med Genet, 2011, 12, p. 127.
13. MANOLIO, TA., COLLINS, FS., COX, NJ., GOLDSTEIN, DB., et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature, 2009, 461, p. 747–753.
14. HINDORFF, LA. Potential etiologic and functional implications of genomewide association loci for human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci, 2009, 106, p. 9362–9367.
15. HIRSCHHORN, JN., LOHMUELLER, K., BYRNE, E., et al. A comprehensive review of genetic association studies. Genet Med, 2002, 4, p. 45–61.
16. CONEN, D., RIDKER, PM. Clinical significance of high-sensitivity C-reactive protein in cardiovascular disease. Biomark Med, 2007, 1, p. 229–241.
17. CRIQUI, MH., HO, LA., DENENBERG, JO., RIDKER, PM., et al. Biomarkers in peripheral arterial disease patients and near- and longer-term mortality. J Vasc Surg, 2010, 52, p. 85–90.
18. RIDKER, PM., MacFADYEN, J., LIBBY, P., et al. Relation of baseline high-sensitivity C-reactive protein level to cardiovascular outcomes with rosuvastatin in the Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Am J Cardiol, 2010, 106, p.204–249.
19. HLATKY, MA., ASHLEY, E., QUERTERMOUS, T., et al. Atherosclerotic Disease, Vascular Function and Genetic Epidemiology (ADVANCE) Study. Matrix metalloproteinase circulating levels, genetic polymorphisms, and susceptibility to acute myocardial infarction among patients with coronary artery disease. Am Heart J, 2007, 154, p. 1043–1051.
20. CAGLAR, IM., VURAL, A., TURHAN CAGLAR, FN., et al. Kounis syndrome together with myocardial bridging leading to acute myocardial infarction at young age. Case Report Med, 2011, 2011, p. 4903–4910.
21. MITANI, Y., OHASHI, H., SAWADA, H., et al. In vivo plaque composition and morphology in coronary artery lesions in adolescents and young adults long after Kawasaki disease: a virtual histology-intravascular ultrasound study. Circulation, 2009, 119, p. 2829–2836.
22. KOUNIS, NG., MAZARAKIS, A., TSIGKAS, G., et al. Kounis syndrome: a new twist on an old disease. Future Cardiol, 2011, 7, p. 805–824.
23. FAZELI, B., REZAEE, SA. A review on thromboangiitis obliterans pathophysiology: thrombosis and angiitis, which is to blame? Vascular, 2011, 19, p. 141–153.
24. HONG, TE., FAXON, DP. Coronary artery disease in patients with Buerger‘s disease. Rev Cardiovasc Med, 2005, 6 p. 222–226.
25. COOPER, LT., HENDERSON, SS., BALLMAN, KV., et al. A prospective, case-control study of tobacco dependence in thromboangiitis obliterans (Buerger‘s Disease). Angiology, 2006, 57, p. 73–78.
26. COTTENCIN, O., KARILA, L., LAMBERT, M., ARVEILLER, C., et al. Cannabis arteritis: review of the literature. J Addict Med, 2010, 4, p. 191–296.
27. FINKEL JB., MARHEFKA, GD. Rethinking cocaine-associated chest pain and acute coronary syndromes. Mayo Clin Proc, 2011, 86, p. 1198–1207.
28. RUBIN, JB., BORDEN, WB. Coronary Heart Disease in Young Adults. Curr Atheroscler Rep, 2012, 14, p. 140–149.
29. CORTI, R., HUTTER, R., BADIMON, JJ., FUSTER, V. Evolving concepts in the triad of atherosclerosis, inflammation and thrombosis. J Thromb Thrombolysis, 2004, 17, p. 35–44.
30. MARADIT-KREMERS, H., CROWSON, CS., NICOLA, PJ., et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 402–411.
31. GASPAR, J., BENCHIMOL, C., GADELHA, T., et al. Arterial thrombosis and acute myocardial infarction with angiographically normal coronary arteries in a woman heterozygous for both factor V Leiden and prothrombin mutation. Rev Port Cardiol, 2011, 30, p.727–729.
32. MUGNOLO, A., TONIOLO, M., CICOIRA, M., et al. Myocardial infarction in a young patient with a previous history of repeated thrombophlebitis: combination of factor V Leiden and prothrombin G20210A gene polymorphisms with coronary artery disease. J Cardiovasc Med (Hagerstown), 2010, 11, p. 125–126.
33. KIM, RJ., BECKER, RC. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J, 2003, 146, p. 948–957.
34. KHANDANPOUR, N., WILLIS, G., MEYER, FJ., et al. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: a case-control study and meta-analysis. J Vasc Surg, 2009, 49, p. 711–718.
35. ARMITAGE, JM., BOWMAN, L., CLARKE, RJ., et al. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors, p. a randomized trial. JAMA, 2010, 23, p. 2486–2494.
36. ALBERT, CM., COOK, NR., GAZIANO, JM., ZAHARRIS, E., et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA, 2008, 299, p. 2027–2036.
37. Di MINNO, MN., TREMOLI, E., COPPOLA, A., et al. Homocysteine and arterial thrombosis: Challenge and opportunity. Thromb Haemost, 2010, 103, p. 942–961.
e-mail: alinh@lf1.cuni.cz

Tab. Etiopatogenetické faktory u mladých nemocných s akutním
infarktem myokardu
Tradiční rizikové faktory
• kouření
• hypercholesterolémie
• metabolický syndrom (nízký hdl)
Genetické faktory
• pozitivita rodinné anamnézy předčasné aterosklerózy
• vrozené trombofilní stavy
Hemodynamické faktory
• svalové můstky
• anomální odstupy koronárních tepen
Zánětlivá onemocnění s přímým postižením koronárních tepen
• revmatoidní artritida a další onemocnění pojiva
• Kounisův syndrom – alergická arteriitida koronárních tepen
• Kawasakiho arteriitida
• Buergerova choroba a kanabisová arteriitida
Chronická onemocnění s indukcí prokoagulačního stavu
• systémová onemocnění pojiva
• celiakální sprue
• malignity
Prokoagulační stavy
• kombinované vrozené trombofilní stavy
• hyperhomocysteinémie
• antifosfolipidový syndrom
Precipitující faktory
• horečnatá onemocnění
• abúzus drog (kokain, pervitin)

O autorovi| 1Prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., 1MUDr. Gabriela Dostálová, 1MUDr. Jan Bělohlávek, Ph. D., 2prof. MUDr. Libor Vítek, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky

Ohodnoťte tento článek!