Pozícia kombinovanej ATB liečby s aminoglykozidmi v empirickej liečbe febrilnej neutropénie hematoonkologických pacientov

Článok sa venuje histórii a najmä súčasnému postaveniu aminoglykozidov v empirickej antibiotickej liečbe febrilnej neutropénie. Prináša súhrn odporúčaní podľa etablovaných odborných spoločností a na základe konsenzu na workshope CELL formuluje odporúčania pre praktické použitie aminoglykozidov v tejto indikácii.

Summary

Drgoňa, L. The position of combined ATB treatment with aminoglycosides in the empirical treatment of febrile neutropenia in haematooncological patients

This article discusses the history and in particular the present position of aminoglycosides in the empirical treatment of febrile neutropenia. It provides a summary of established professional societies' recommendations and formulates recommendations for the practical use of aminoglycosides in this indication on the basis of consensus achieved at the CELL workshop.

Aminoglykozidové (AGL) antibiotiká patria medzi tie s dlhšou históriou. Použitie streptomycínu, predchodcu moderných aminoglykozidov, sa datuje do roku 1944, moderné aminoglykozidové antibiotiká (gentamicín, amikacín, tobramycín a netilmicín) prišli na scénu o dekády neskôr. Od začiatku boli indikované prevažne na liečbu vážnych gramnegatívnych infekcií. Použitie AGL v koncepte empirickej antibiotickej (ATB) liečby febrilnej neutropénie (FN) sa opieralo o ich in vitro účinnosť proti gramnegatívnym patogénom, ktoré dominovali v etiológii vážnych infekcií u hematoonkologických pacientov. V 70. a 80. rokoch 20. storočia boli gramnegatívne infekcie v prevahe – pri EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) analýze etiológie bakteriémií počas FN je viditeľný posun k grampozitívnym infekciám/bakteriémiám v druhej polovici 80. rokov.(1) V tomto období sa považovali aminoglykozidy za štandardnú súčasť kombinovanej ATB liečby, zvyčajne spolu s betalaktámom. Základnými argumentami pre používanie kombinácie s aminoglykozidmi boli: široké spektrum účinnosti, baktericídia, synergický efekt (popisovaný in vitro) a prevencia rezistencie.

V neskoršom období väčšina hematoonkologických centier zaznamenala posun k výraznejšiemu zastúpeniu grampozitívnych mikrobov v etiológii FN. Tomu sa prispôsobil aj výskum a vývoj nových antibiotík s účinkom proti grampozitívnym baktériám a menili sa aj stratégie ich podávania počas FN. Nastupuje éra monoterapie, stratifikácie pacientov a celkovo možno sledovať aj pokles mortality počas FN. Niektoré pracoviská dokumentovali stabilný výskyt gramnegatívnych infekcií počas FN a nárast výskytu grampozitívnych infekcií začiatkom milénia.(2) Treba si však uvedomiť, že bakteriémie sú dokumentované u 15–20 % infekcií počas FN a gramnegatívne patogény sú častejšie izolované pri infekciách bez bakteriémie a bývajú súčasťou polymikrobiálnych infekcií.(3) Prečo sa znovu diskutuje o účasti aminoglykozidov v liečbe FN a v cielenej liečbe infekcií u hematoonkologických pacientov? Dostali sme sa do éry multirezistentných patogénov a výskyt infekcií nimi spôsobených narastá aj u hematoonkologických pacientov. Vývoj nových antibiotík s účinnosťou proti gramnegatívnym patogénom je, na druhej strane, insuficientný.

Postaveniu aminoglykozidov v kombinovanej terapii febrilných neutropenických pacientov sa venujú aj aktuálne odporúčania – IDSA (Infectious Diseases Society of America) z roku 2010, NCCN (National Comprehensive Cancer Network) z roku 2011 a opakovane aj ECIL (European Conference on Infections in Leukaemia) odporúčania (2005–2009). Najnovšia edícia odporúčaní pre liečbu febrilnej neutropénie pacientov s nádorovými ochoreniami od americkej infektologickej spoločnosti IDSA odporúča iniciálnu liečbu rizikových pacientov širokospektrálnym, intravenóznym antibiotikom s protipseudomonádovou aktivitou (cefepim, piperacilín/tazobaktám, karbapenémy). Kombinácie s inými antibiotikami vrátane aminoglykozidov môžu byť zvažované v prípade komplikácií (napr. hypotenzia) alebo v prípade predpokladanej alebo dokázanej rezistencie patogénov. Monoterapia aminoglykozidmi sa neodporúča ani v prípade empirického podania ani v prípade cielenej liečby, dôvodom je najmä rýchly nárast rezistencie v prípade monoterapie. Prehodnotenie účinnosti a prípadná modifikácia úvodného ATB režimu prichádza do úvahy zvyčajne po 2–3 dňoch a je potrebné riadiť sa podľa klinického a mikrobiologického nálezu. Samotná prítomnosť pretrvávajúcej horúčky nie je dostatočným kritériom zlyhania liečby. V prípade známok nedostatočnej účinnosti úvodného ATB režimu (napr. cirkulačná instabilita, progresia infekcie) je potrebné zvážiť pridanie vhodného antibiotika (vrátane aminoglykozidov) s cieľom rozšírenia krytia aj na potenciálne multirezistentné baktérie.(4)

Verzia 1.2011 odporúčaní NCCN uvádza kombinovanú ATB liečbu širokospektrálneho penicilínu s inhibítorom betalaktamáz s aminoglykozidom alebo kombináciu protipseudomonádového cefalosporínu s aminoglykozidom ako možnosť 1. voľby spolu s monoterapiou. V monoterapii je vhodnou voľbou meropeném, imipeném, cefepim, piperacilín/tazobaktám; ceftazidim má obmedzenia najmä v slabšej aktivite proti grampozitívnym patogénom. Kombináciu betalaktám + aminoglykozid odporúčajú autori zvoliť najmä v prípade sepsy a cirkulačnej nestability. Uvádzajú možnosť podávania 1krát denne (once-daily, OD) ako vhodnú možnosť aplikácie aminoglykozidov. Upozorňujú na potrebu zváženia najúčinnejšej kombinácie antibiotík na základe lokálnych údajov rezistencie a skúseností. V prípade modifikácie iniciálneho režimu zvažujú pridanie antibiotika s účinkom proti potenciálnym rezistentným patogénom v prípade klinicky nestabilného pacienta.(5) NCCN odporúčania na rozdiel od iných spomínaných „guidelines“ nepreferovali ATB monoterapiu v iniciálnej ATB liečbe napriek výsledkom metaanalýz i jednotlivých prác porovnávajúcich monoterapiu s kombinovanou iniciálnou liečbou febrilnej neutropénie, ktoré dokumentujú rovnakú účinnosť a menšiu toxicitu monoterapie. Vo výkladovej časti odporúčaní je jasnejší návod kedy kombináciu s aminoglykozidom použiť – pacientom so sepsou, hemodynamickou nestabilitou, prípadne pacientom s podozrením na rezistentnú pseudomonádovú infekciu.

Európske odporúčania (ECIL – European Conference on Infections in Leukaemia) sa periodicky venujú problematike infekcií hematoonkologických pacientov, vrátane febrilnej neutropénie a použitia aminoglykozidov v tejto populácii pacientov.(6) Dotazník pred prvou konferenciou spracoval odpovede na praktické otázky týkajúce sa liečby febrilnej neutropénie z 37 európskych centier. 70 % pracovísk preferovalo monoterapiu v iniciálnej empirickej liečbe, ale 59 % by uvažovalo o pridaní aminoglykozidu; v prípade ťažkej sepsy (29 %), pri suspektnej pseudomonádovej alebo rezistentnej gramnegatívnej infekcii (26 %), pri sekundárnej infekcii (10 %) alebo v prípade pneumónie (5 %). Väčšina respondentov (69 %) by použila amikacín. ECIL odporúčania rozsiahlo analyzovali iniciálne ATB režimy a porovnali monoterapiu širokospektrálnymi betalaktámami s kombinovanou liečbou betalaktám + aminoglykozid. Vychádzali z 2 metaanalýz,(7, 8) ktoré doplnili výsledkami relevantných prác nezachytených v uvedenom období vrátane prác prezentovaných na vybraných kongresoch. Výsledky analýzy favorizujú monoterapiu z hľadiska celkovej aj infekčnej mortality (redukcia rizika RR 0,85 [CI 0,72–1,02], resp. 0,76 [CI 0,59–0,98]), pri bakteriémiách nebola mortalita počas monoterapia vyššia ako počas kombinovanej liečby (RR 0,69 [CI 0,39–1,22]).

Evidentne nižší výskyt nežiaducich účinkov monoterapie (RR 0,57; [CI 0,36–0,91]) bol spôsobený najmä výrazne nižšou nefrotoxicitou monoterapie betalaktámom (RR 0,42; [CI 0,32–0,56]). Na základe uvedených analýz a diskusie v rámci ECIL boli publikované odporúčania na použitie aminoglykozidov u febrilných neutropenických pacientov, závery možno sformulovať podľa jednotlivých praktických problémov, ktoré prináša Tab. V súčasnosti sa na základe výsledkov učinnosti a toxicity uprednostňuje podávanie aminoglykozidov v jednej dennej dávke. Tento spôsob podávania bol najskôr skúmaný u chorých bez neutropénie, neskôr pribudli skúsenosti aj v populácii neutropenických pacientov.

Tab. ECIL odporúčanie na použitie aminoglykozidov v liečbe infekcií hematoonkologických pacientov

Aktuálna metaanalýza napriek istým metodologickým obmedzeniam dokumentuje, že podanie aminoglykozidov 1krát denne pacientom s febrilnou neutropéniou je bezpečné (bez rozdielov v nefrotoxicite a ototoxicite) a prinajmenšom rovnako účinné ako podanie vo viacerých denných dávkach. Neboli zaznamenané rozdiely v mortalite závislé od spôsobu podávania aminoglykozidov – RR = 0,77 (95% CI 0,21–2,78).(9) Výnimkou zostáva viacnásobné denné dávkovanie v prípade liečby endokarditídy, meningitídy a septického šoku, a to vzhľadom na špecifiká týchto stavov a ich vplyvu na farmakokinetiku aminoglykozidov.
Na základe uvedených odporúčaní a konsenzu na 5. meetingu CELL v apríli 2011 v Brne je možné sformulovať nasledovné odporúčanie odborníkov týkajúce sa použitia aminoglykozidov v liečbe infekcií u rizikových hematoonkologických pacientov:

A. Použitie aminoglykozidov v iniciálnej empirickej terapii febrilnej neutropénie

1. Monoterapia vhodným betalaktámom je rovnako účinná ako podanie kombinovanej ATB liečby (betalaktám + aminoglykozid).

2. Empirické pridanie aminoglykozidu v iniciálnom režime zvyšuje nefrotoxicitu liečby bez zlepšenej účinnosti a bez efektu na infekčnú mortalitu a celkovú mortalitu.

3. Podanie aminoglykozidu 1krát denne je rovnako účinné a menej nefrotoxické ako podanie viackrát denne. *

4. Význam empirickej kombinácie betalaktám + aminoglyklykozid môže byť v prípade predpokladanej/suspektnej rezistentnej gramnegatívnej infekcie a/alebo v prípade neutropenického pacienta v ťažkej sepse alebo v septickom šoku.
(*výnimka: septický šok, endokarditída, meningitída)

B. Použitie aminoglykozidov v modifikácii iniciálnej antibiotickej liečby

1. Empirické pridanie aminoglykozidu k úvodnému ATB režimu z dôvodov pretrvávania horúčky nemá opodstatnenie.

2. Pridanie aminoglykozidu k betalaktámu kvôli dokumentovanej pseudomonádovej infekcii nezlepšuje výsledky liečby.

3. Ak bol v úvodnej ATB liečbe použitý aminoglykozid a nebola potvrdená rezistentná gramnegatívna infekcia, v prípade dobrého klinického stavu je možné aminoglykozid vysadiť.

C. Použitie aminoglykozidov v cielenej liečbe

1. Rozhoduje citlivosť patogéna voči zvolenému antibiotiku.

2. Kľúčové sú lokálne údaje, spolupráca s mikrobiológom je potrebná.

3. Monoterapiu aminoglykozidmi v populácii neutropenických hematoonkologických pacientov nepoužívať.


O autorovi: MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc.
Univerzita Komenského v Bratislave, Lekárská fakulta, II. onkologická klinika Národný onkologický ústav, Interná klinika, Bratislava

e-mail: drgona@nou.sk

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!