Súčasné ECIL odporúčania pre profylaxiu pacientov s hematologickými malignitami

Článok prináša aktuálne odporúčania antimykotickej profylaxie pre vysokorizikových pacientov s hematologickými malignitami podľa európskej konferencie o infekciách u pacientov s leukémiami (ECIL).

Antimykotická profylaxia je jedným so strategických prístupov k prevencii infekčných komplikácií u rizikových hematologických pacientov, dlhé roky je štandardom používaným vo väčšine centier. Napriek zakotveniu profylaxie v praxi aj odporúčaniach (IDSA, NCCN) sa často používajú antimykotiká nadbytočne, výber vhodného lieku by sa mal opierať najmä o jeho účinnosť a bezpečnosť. Podstatnou otázkou je aj výber vhodnej populácie pacientov, optimálna dĺžka podávania profylaxie, v prípade azolov aj otázka potreby monitorovania plazmatických koncentrácií.

Summary

Drgoňa, L. Current ECIL recommendations for prophylaxis of patients with hematologic malignancies

Recent ECIL guidelines for antifungal prophylaxis in high-risk patients with hematological malignancies are presented.

ECIL

1. konferencia ECIL (European Conference on Infections in Leukaemia) prebehla v septembri 2005 a zamerala sa na 6 hlavných tematických okruhov týkajúcich sa infekcií u pacientov s leukémiami. Antibakteriálna a antimykotická profylaxia, empirická antimykotická terapia, liečba invazívnej aspergilózy a invazívnej kandidózy, úloha aminoglykozidov a glykopeptidov v liečbe neutropenických pacientov boli kľúčovými témami konferencie, ktoré boli kriticky analyzované s cieľom poskytnúť odbornej kommunite v Európe aktuálne odporúčania. Na konferencii sa zúčastnili a aktívne sa podieľali členovia popredných spoločností/organizácií (EORTC, ICHS, ELN, EBMT).

ECIL-2 sa konal na jeseň 2007 a primárne bol zameraný na problematiku diagnostiky a terapie vírusových infekcií a na úpravu/obnovenie prvých odporúčaní ECIL na základe nových informácií a relevantných štúdií publikovaných v období medzi konferenciami. Konferencii predchádzala analýza dotazníka s otázkami týkajúcimi sa rutínnej praxe v liečbe infekčných komplikácií u hematoonkologických pacientov spomedzi účastníkov konferencie pochádzajúcich z kľúčových hematoonkologických centier v Európe.

Metodicky bola kľúčová analýza literatúry týkajúcej sa primárnej antimykotickej profylaxie (články v databázach Medline, Cochrane, Pubmed a abstrakty z kongresov a mítingov ASH, EBMT, ECCMID, ASCO a ICAAC v rokoch 2002– 2007). Konečné odporúčanie každého lieku v definovanej indikácii bolo podporené kvalitou dôkazu (I–III) a silou odporúčania (A–E) podľa kritérií CDC (Centers for Diseases Control grading system) (Tab.).

Tab.
– Kvalita dôkazu a sila odporúčania podľa CDC grading systému

Odporúčania ECIL

ECIL-1

Dotazníkový prieskum pred 1. stretnutím ECIL-u mal cieľ zistiť medzi respondentmi ako používajú primárnu profylaxiu u rizikových hematologických pacientov. V roku 2005 používalo antimykotickú profylaxiu 86 % odpovedajúcich centier – 85 % u pacientov po alogénnej transplantácii, 63 % u pacientov po autológnej transplantácii a po indukčnej liečbe AML, pričom dominovali flukonazol a itrakonazol p. o. roztok.

Základnými cieľmi ECIL odporúčaní bolo definovať, ktoré rizikové skupiny pacientov sú vhodné na primárnu antimykotickú profylaxiu a aký je vplyv primárnej profylaxie na incidenciu invazívnych mykóz, na celkovú a infekčnú mortalitu, na používanie empirickej antimykotickej terapie, na toxicitu, rezistenciu a selekciu rezistencie. Odporúčania z 1. konferencie ECIL (2005) boli in extenso publikované v lete 2007.(1)

ECIL-2

V roku 2007 sa v rámci konferencie ECIL-2 upravili odporúčania z roku 2005 týkajúce sa antimykotickej profylaxie.(2) Príčinami úpravy ECIL-1 odporúčaní boli publikované profylaktické štúdie s posakonazolom u pacientov s AML/MDS a pacientov po alogénnej transplantácii krvotvorných buniek, posúdenie porovnávacej štúdie kaspofungín verzus itrakonazol a analýza profylaktických štúdií s lipozomálnym amfotericínom B.

Odporúčania na základe EBM

ECIL-1 ako aj upravené ECIL-2 odporúčania sú cielené na rizikovú populáciu pacientov s vysokým rizikom invazívnej mykotickej infekcie (incidencia > 10 %), u ktorých sa dá očakávať najväčší profit z profylaxie v zmysle účinnosti aj ekonomickej výhodnosti. Ide o pacientov s akútnymi leukémiami, vysokorizikovým myelodysplastickým syndrómom a pacientov po transplantácii krvotvorných buniek (alogénna > autológna).
Flukonazol je obľúbeným a často používaným antimykotikom aj v profylaxii rizikových pacientov. Preukázal efekt znížením incidencie IFI a znížením celkovej mortality (u pacientov po transplantácii krvotvorných buniek). Nevýhodou je neúčinnosť proti vláknitým hubám vrátane aspergilov a proti C. krusei (primárna rezistencia) a proti niektorým kmeňom C. glabrata (účinnosť závislá na dávke/rezistencia). Tieto nedostatky môžu byť dôvodom vyššieho výskytu prielomových infekcií počas profylaxie.
Odporúčanie ECIL-2: AML/MDS, autológna transplantácia: flukonazol 50–400 mg/ deň (CI) Alogénna transplantácia: flukonazol 400 mg/deň (AI)

Itrakonazol je širokospektrálny azol s účinkom aj proti aspergilom. Problémom býva tolerancia a biologická dostupnosť peroTab. na základe dostupných štúdií ECIL neodporúča. Perorálny roztok foriem, toxicita a výraznejší potenciál interakcií. Kapsule a intravenózna forma sa môžu v profylaxii použiť, meranie plazmatických koncentrácií je odporúčaným postupom (BII).
Odporúčanie ECIL-2: AML/MDS, autológna transplantácia: itrakonazol p. o. roztok 2,5 mg/kg 2x denne (CI) Alogénna transplantácia: itrakonazol i. v. 200 mg/deň nasledovaný p. o. roztokom (BI)

Posakonazol je azol s protiaspergilovým a protikvasinkovým účinkom, býva účinný aj proti niektorým mukormykózam. Tolerancia a toxicita je prijateľná a interakčný potenciál nižší ako pri itrakonazole. Nevýhodou je dostupnosť len v perorálnej forme (suspenzia). Na základe veľkých štúdií s preukázaním redukcie incidencie IFI počas profylaxie u vysokorizikových pacientov a u pacientov s AML aj so znížením celkovej mortality je v súčasnosti posakonazol považovaný za štandard v profylaxii rizikových pacientov.
Odporúčanie ECIL-2: AML/MDS, autológna transplantácia: posakonazol p. o. supsenzia 200 mg 3x denne (AI) Alogénna transplantácia: posakonazol p. o. suspenzia 200 mg 3x denne (AI)

Polyény sú občas v profylaxii používané systémovo alebo inhalačne (profylaxia pľúcnej aspergilózy). Výhoda širokého spektra je výrazne obmedzená toxicitou amfotericínu, najmä nefrotoxicitou, v prípade lipidických/lipozomálnych foriem aj vysokou cenou. Orálna suspenzia nie je indikovaná v profylaxii tejto skupiny pacientov. Inhalačný/aerosolizovaný amfotericín B deoxycholát nie je v profylaxii indikovaný (DI).
Odporúčanie ECIL-2: AML/MDS, autológna transplantácia: nízkodávkovaný amfotericín B deoxycholát a nízkodávkované lipidové formy i. v. (CI) Alogénna transplantácia: nízkodávkovaný amfotericín B deoxycholát a nízkodávkované lipidové formy i. v. (CI)

Echinokandíny sú účinné proti aspergilovým aj kvasinkovým infekciám, majú minimálny potenciál toxicity a interakcií a predstavujú zaujímavú alternatívu pre terapiu i profylaxiu invazívnych mykóz. Dostupné sú len v intravenóznej forme. V profylaxii boli skúmané prípravky mikafungín voči flukonazolu a kaspofungín voči itrakonazolu. Na základe štúdie s mikafungínom sa dajú vyvodiť dáta pre pacientov po transplantácii, štúdia s kaspofungínom mala podľa panelu odborníkov nedostatky v designe a štatistickom spracovaní neumožňujúce vydať odporúčanie.
ECIL-2 odporúčanie: AML/MDS: bez odporúčania Autológna/alogénna transplantácia: mikafungín 50 mg/deň i. v. (CI)

ECIL-2 neodporúča empirické podávanie azolových antimykotík v prípade použitia azolov v profylaxii. Nakoľko profylaktické podávanie antimykotík môže viesť k zmenám v epidemiológii (selekčný tlak, rezistencia) hubových patogénov, odporúča sa monitorovanie kolonizácie pacientov počas a po profylaktickom podávaní antimykotika.

Dĺžka podávania profylaxie nebola primárnym cieľom žiadnej zo štúdií, preto jednoznačné odporúčania na optimálnu dĺžku profylaxie nie sú možné. Väčšina expertov ECIL odporúča podávanie profylaxie u neutropenických pacientov do vzostupu absolútneho počtu neutrofilov nad 500/mm3 (BIII). V prípade podávania profylaxie pacientov po alogénnej transplantácii by sa mala podávať pravdepodobne do dňa +75 po transplantácii alebo do vysadenia imunosupresie (BIII).

K otázke sekundárnej antimykotickej profylaxie zastáva panel ECIL názor, že nakoľko nebola táto problematika skúmaná v dobre designovanej štúdii, nemožno sa k nej objektívne vyjadriť.
Existujú údaje z registrov, ktoré napovedajú, kto by mohol profitovať zo sekundárnej profylaxie – pacienti, ktorí nedosiahli remisie infekcie, liečení HD AraC, liečení viacerými antibiotikami, pacienti s dlhodobou neutropéniou. Schopnosť sekundárnej profylaxie redukovať výskyt prielomovej infekcie u pacientov s AML, pacientov po autológnej a alogénnej transplantácii zhodnotili účastníci ECIL ako CIII.

Záver

ECIL-1 a ECIL-2 prinášajú odporúčania pre profylaxiu vysokorizikových pacientov na základe medicíny založenej na dôkazoch (EBM) a konsenzu európskych expertov, ktoré sú aplikovateľné v bežnej praxi. Napriek rýchlemu tempu klinického výskumu na tomto poli predstavujú dobrý základ pre každodenné rozhodovanie. Otvorenými otázkami zostáva do budúcnosti porovnanie strategických prístupov (profylaxia verzus pre-emptívna liečba), lepšia definícia rizikovej populácie pacientov, farmakoekonomická analýza, sekundárna profylaxia a štandardizácia designu profylaktických klinických štúdií.

O autorovi: h. doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc.
Univerzita Komenského v Bratislave, Lekárská fakulta, II. onkologická klinika Národný onkologický ústav, Interná klinika, Bratislava

e-mail: drgona@nou.sk

Ohodnoťte tento článek!