Primární profylaxe u invazívních mykotických onemocnění hematoonkologických nemocných – doporučení odborníků s podporou CELL, ČHS JEP, ČOS JEP, SOS

Níže předkládaná doporučení představují konsenzus odborníků pro primární antimykotickou profylaxi u pacientů s hematologickou malignitou. Posakonazol 600 mg/den je doporučován u nemocných s akutní myeloidní leukémií a myelodysplastickým syndromem, kteří podstupují indukční/reindukční léčbu a u nemocných po alogenní transplantaci krvetvorné tkáně v období reakce štěpu proti hostiteli (síla doporučení AI).

Souhrn

Vorikonazol 400 mg/den je doporučován u pacientů po alogenní transplantaci krvetvorné tkáně včetně období reakce štěpu proti hostiteli (síla doporučení AI). Flukonazol 400 mg/den je doporučován u pacientů po alogenní transplantaci krvetvorné tkáně do období reakce štěpu proti hostiteli. Jeho podávání musí být doprovázeno takovými opatřeními, která sníží výskyt invazívních mykóz vyvolaných vláknitými houbami, zejména aspergilózy (síla doporučení AI), a takovými diagnostickými postupy, které umožní jejich časný záchyt. Liposomální amfotericin B v inhalačním podání v kombinaci se systémově podávaným flukonazolem je indikován v období prolongované neutropenie (BII). Pro antimykotickou profylaxi u jiných nemocných s užitím jiných než zmíněných preparátů není pro jasné doporučení dostatek důkazů.

Summary

Ráčil, Z., Haber, J., Drgoňa, Ľ., Kouba, M. Žák, P., Kocmanová, I., Mallátová, I., Weinbergerová, B., Cetkovský, P., Mayer, J. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in hematooncologic patients – expert recommendations – with the support of CELL, CHS JEP, COS JEP, SOS

This recommendation represents consensus of specialists for primary antifungal prophylaxis in patients with hematological malignity. Posaconazole 600 mg/day is recommended in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction/ reinduction chemotherapy and in patients after allogeneic stem cell transplantation with graft versus host disease (Level A I). Voriconazole 400 mg/day is recommended in allogeneic stem cell recipients including period of graft versus host disease (Level A I).

Fluconazole 400 mg/day is recommended in patients after allogeneic stem cell recipients until development of graft versus host disease only (Level A I). Procedures aimed to decrease the incidence of invasive mould diseases and to their early diagnosis must go along with fluconazole administration. Aerosolized liposomal amphotericine B in combination with fluconazole is recommended during prolonged neutropenia (Level B II). There is not enough evidence to establish any recommendation regarding primary antifungal prophylaxis in other situations/ other patients with hematological malignity.

Narůstající incidence invazívních mykotických infekcí, zejména invazívní aspergilózy, je jedním z faktorů, které ovlivňují výsledky léčby nemocných s hematologickou malignitou, včetně výsledků alogenních transplantací krvetvorné tkáně (HSCT). Primární profylaxe invazívních mykóz je tudíž jedním z klíčových postupů u těchto vysoce rizikových pacientů.

Proto skupina odborníků různých specializací, pracujících v rámci České leukemické skupiny pro život – CELL, České hematologické společnosti ČLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP, ale i Slovenské onkologické společnosti, zpracovala tuto problematiku a předkládá konsenzuální závěr jako doporučení. Toto doporučení vychází z aktuálních guidelines ECIL (European Conference on Infection in Leukemia: ECIL 1 a ECIL 2) a doporučení německé hematologické společnosti.(1, 2) Kvalita a síla doporučení jsou pak vyjádřeny standardním skórovacím systémem CDC (Center of Disease Control), který je uveden v Tab. 1.

Tab.
1 – Kvalita důkazů a síla doporučení podle CDC

Toto doporučení má za cíl být stručným souhrnem dosavadních informací o antimykotické profylaxi u hematoonkologických pacientů vytvořené na základě „evidence based medicine“. Podrobné souhrnné práce analyzující jednotlivé studie u níže popsaných skupin hematologických nemocných jsou pak součástí publikace vycházející z prezentací na 3. workshopu CELL konaného v březnu 2009 v Brně.(3)

Profylaxe u nemocných po alogenní HSCT

U pacientů po alogenní HSCT je antimykotická profylaxe jednoznačně indikována. Vliv na snížení mortality byl prokázán po podávání flukonazolu v dávce 400 mg/den perorálně do dne +75 (AI).(4, 5) Vzhledem ke změně epidemiologické situace od doby studií s flukonazolem a ve světle snížení mortality na invazívní mykotické onemocnění (IFD) při podávání posakonazolu (versus flukonazolu) u pacientů s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) lze v roce 2009 flukonazol doporučit pouze pro pacienty s nižším rizikem a bez rozvoje GVHD.

Navíc je podávání flukonazolu doporučováno kombinovat s diagnostickými postupy směřujícími k časnému záchytu IFD vyvolaných vláknitými houbami (zvláště v případě vysoké incidence těchto infekcí na pracovišti). Pro pacienty s GVHD je lékem volby posakonazol 600 mg/den perorálně (AI).(6) Stejná výhrada jako pro flukonazol platí pro mikafungin, který ve srovnání právě s flukonazolem prokázal lepší preventivní účinnost, ale šlo o podávání pouze v období neutropenie a data pro období GVHD pro mikafungin chybí (CI).(7)

V centrech, která mají zkušenost s bezpečnostním profilem itrakonazolu a mají k dispozici měření jeho hladin, je tento preparát (orální soluce 400 mg/den ode dne +1, s možností změny na i. v. formu) možnou alternativou k posakonazolu. Je třeba ale poznamenat, že kvalita důkazů v odborné literatuře pro itrakonazol je slabší (CI).(8, 9) Na základě velmi recentně prezentovaných dat lze nově vorikonazol v dávce 400 mg/den perorálně (event. 6 mg/kg/den intravenózně) doporučit jako profylaxi IFD u nemocných po alogenní HSCT, včetně období GVHD (AI).(10) Vzhledem k prezentaci dat dosud pouze ve formě abstraktu je doporučení prozatímní (Tab. 2). Pro použití dalších systémových či inhalačních způsobů prevence není u pacientů po alogenní HSCT dostatek evidence.

Tab. 2 – Doporučení pro antimykotickou profylaxi u nemocných po alogenní HSCT

Profylaxe u nemocných po autologních HSCT

Autologní HSCT se řadí z hlediska mykotických infekcí mezi nízce rizikové léčebné postupy.(11–13) Primární antimykotická profylaxe u nemocných po autologní HSCT neprokázala vliv na snížení celkové mortality, ani statisticky významné snížení mortality na mykózu. Žádná z prací, včetně metaanalýz(14–16), z těchto důvodů pro profylaxi nenachází přesvědčivou argumentaci (CI).
Obecně je u těchto nemocných doporučován preemptivní postup(13, 17–19) s pečlivým klinickým sledováním (mukozitida, projevy horní dysfagie, odynofagie), pravidelným laboratorním monitoringem (opakované hemokultury, sérologická vyšetření, kontrola kolonizace kandidami jak z hlediska přítomného druhu kandidy, tak i kvantifikace ložiska a počtu kolonizovaných ložisek(20, 21)), a s kontrolou zobrazovacími technikami – sonografií (hepatolienální ev. renální kandidóza), CT (plicní a paranazální aspergilóza).

Tento monitorovací režim umožní zachycení již počínající mykózy a včasné zahájení empirické léčby (při protrahované neutropenii s mukozitidou)(22) nebo preemptivně(23) při pozitivní sérologii a suspektních CT nálezech a sníží riziko úmrtí při pozdně zahájené léčbě na minimum.(13) Jen u menší části nemocných po autologní HSCT někteří považují profylaxi spíše za vhodnou, a to u lymfomů a akutních leukémií, u kterých přípravný režim (např. fludarabin a chlorodeoxyadenozin) povede k dlouhodobé neutropenii a k poškození sliznic (mukozitidě) (BIII). To zejména tehdy, nemá-li pracoviště možnost využít moderní diagnostické prostředky a realizovat preemptivní režim. Volba antimykotik je pak stejná jako u ostatních pacientů s dlouhodobou neutropenií (Tab. 3).

Tab. 3 – Doporučení pro antimykotickou profylaxi u nemocných s neutropenií
(< 0,5x 109/l déle než 7 dní)

Profylaxe u nemocných s AML/MDS

U nemocných s AML/MDS je indikována antimykotická profylaxe, jestliže podstupují indukční/reindukční terapii. V ostatních případech (konsolidační léčba atd.) lze zvážit antimykotickou profylaxi, jestliže neutropenie přesahuje délku 7 dnů.(2) Profylaktická léčba je zahajována již na začátku protinádorové terapie (s výjimkou použití azolů 2. generace, kde začíná až den po ukončení podávání chemoterapie, zejména antracyklinů) a měla by trvat až do vzestupu absolutního počtu neutrofilů > 0,5×109/l.(2, 24, 25) Lékem volby pro antimykotickou profylaxi během neutropenie u pacientů s AML a MDS podstupujících indukční a reindukční léčbu je orální suspenze posakonazolu v dávce 600 mg/den (AI).(24)

Nejenže snižuje incidenci IFD, ale vede také ke snížení mortality na tyto infekce a navíc také ke snížení mortality celkové. Alternativou může být profylaxe liposomálním amfotericinem intravenózně v dávce 50 mg obden, který vede ke snížení incidence IFD a mortality na tyto infekce (CI).(26) Podání liposomálního amfotericinu B inhalačně v dávce 12,5 mg 2krát týdně spolu s flukonazolem pak sníží incidenci plicních forem invazívní aspergilózy (BII).(27) Tento přípravek však v ČR není k dispozici.

Profylaxe flukonazolem v dávce 400 mg/den může u pacientů s AL snížit incidenci invazívních kandidóz a snížit mortalitu na tyto infekce, ale nesnižuje výskyt invazívních mykóz vyvolaných vláknitými houbami a nesnižuje celkovou mortalitu.(28) Na pracovištích s vyšším výskytem IFD vyvolaných vláknitými houbami (především IA) musí být jeho podávání doprovázeno pravidelným monitoringem zaměřeným na časný záchyt těchto mykóz. Navíc síla průkazu efektu flukonazolu u nemocných s AL je nižší, než je tomu u pacientů po alogenní HSCT (CI).(29, 30)

Itrakonazol v jakékoliv lékové formě neprokázal v randomizovaných studiích, že by u pacientů s AML/MDS snížil incidenci IFD nebo mortalitu (CI).(31–36) Je-li použita jeho perorální forma, je pak nutno vždy monitorovat účinnou plazmatickou koncentraci. Dosud nejsou dostatečná data pro použití vorikonazolu (CII) a echinokandinů (CI) v této indikaci.(36, 37) Použití konvenčního amfotericinu B deoxycholátu není v této indikaci doporučeno, a to v žádné formě (EI).

Profylaxe u nemocných s ALL

Doporučení pro antimykotickou profylaxi u nemocných s ALL je problematické. Je možné použití flukonazolu v dávce 400 mg/den, ale v případě potřeby prevence IFD vyvolaných vláknitými houbami může být event. alternativou podání echinokandinu či liposomálního amfotericinu B (inhalačně či intravenózně v nízkých dávkách). Jasná data podporující tento přístup však dostupná nejsou – jasné doporučení tedy nelze stanovit (bez doporučení).

Profylaxe u ostatních hematologických nemocných

Skupina netransplantovaných pacientů s lymfoproliferativními nemocemi (NHL, HL, B-CLL, HCL a jiné) a dále aplastickou anémií (AA) je velmi heterogenní. Proto je nezbytné posoudit, v jak velkém riziku IFD se pacient nachází nebo se po podané léčbě bude nacházet.

Za rizikové situace je u těchto nemocných považována protrahovaná léčba kortikosteroidy (déle než 3 týdny v dávce ekvivaletní dávce prednisonu nejméně 0,3 mg/kg/den), protrahovaná neutropenie, absolutní počet granulocytů < 0,1x 109/l, užívání imunosupresívní terapie, selhání ledvin, malnutrice, primární kolonizace houbou a mukozitida, léčba purinovými analogy a monoklonální protilátkou anti-CD52. Za nejvýznamnější z těchto stavů lze podobně, jako bylo zmíněno u autologních HSCT, považovat neutropenii trvající déle než 7 dnů s absolutním počtem neutrofilů < 0,5x 109/l, mukozitidu a léčbu purinovými analogy.

Všeobecně není u této skupiny nemocných antimykotická profylaxe doporučována (CI). Jen u menší části nemocných lze tuto léčbu zvážit v případě přítomnosti některého z výše zmíněných významných rizikových faktorů (BIII). A to zejména tehdy, nemá-li pracoviště možnost využít moderní diagnostické prostředky a realizovat preemptivní režim. Volba antimykotik je pak stejná jako u ostatních pacientů s dlouhodobou neutropenií (Tab. 3).(2)

Tab. 3 – Doporučení pro antimykotickou profylaxi u nemocných s neutropenií
(< 0,5x 109/l déle než 7 dní)

O autorovi: 1MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph. D., 2MUDr. Jan Haber, CSc., 3 h. doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc., 4MUDr. Michal Kouba, 5doc. MUDr. Pavel Žák, Ph. D., 6Mgr. Iva Kocmanová, 7MUDr. Naďa Mallátová, 1MUDr. Barbora Weinbergerová, 4doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D., 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.

1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika
2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie
3Univerzita Komenského v Bratislave, Lékárska fakulta, II. onkologická klinika
3Národný onkologický ústav
4Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha
5Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, II. interní klinika, Oddělení klinické hematologie
6Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie
7Nemocnice České Budějovice a. s., Centrální laboratoře, Laboratoř lékařské parazitologie a mykologie

e-mail: zracil@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!