Specifika cílené antibiotické léčby u hematoonkologických nemocných

Spolu se základní chorobou jsou infekce hematoonkologických nemocných nejčastější příčinou úmrtí těchto pacientů. Infekce mají závažnější průběh a působí je také atypická infekční agens. Jejich včasná detekce, kritické zhodnocení závažnosti a okamžité zahájení adekvátní léčby jsou jedinou možností, jak snížit mortalitu u této skupiny pacientů. Adekvátní terapie je v tomto případě myšlena nejen podáním antibiotika s prokázanou účinností vůči patogenu, ale také jeho správným dávkováním s dosažením účinných hladin nejen v krvi, ale i v cílovém orgánu.

Summary

Zavřelová, A., Radocha, J., Cermanová, M., Štěpánová, E., Paterová, P., Žák, P. Specifics of targeted antibiotic treatment in hematooncological patients

Main contributors to mortality in hematooncology patients are progression of primary disease together with infections. These infections may be caused by atypical pathogens and very often present with much severe course than can be seen in otherwise healthy population. Adequate therapy is mainstay to success in the treatment. Good susceptibility to antibiotics as well as correct dosing and organ penetration are the cornerstones of the treatment.

V současné době jsou v léčbě hematoonkologických nemocných používány více agresivní léčebné postupy, které vedou k dlouhodobé nebo trvalé eradikaci/vyléčení malignity. Tato léčba ale navozuje závažnou imunosupresi a prolongovanou granulocytopenii. Častější výskyt infekcí včetně změny jejich spektra a závažnosti je tedy očekávaným důsledkem použitých léčebných postupů. U většiny nemocných probíhá taková léčba v nemocnicích specializovaných na hematoonkologickou problematiku, což jim dává větší možnost vyléčení malignity, ale stávají se také terčem kolonizace multirezistentními patogeny, které potom vedou k velmi závažným a léčebně hůře ovlivnitelným infekcím. Přítomnost mikrobiálních kmenů a jejich citlivost k antibiotikům se může lišit v různých nemocnicích a odděleních. Existují obecné zásady léčby, které jsou všeobecně platné. Nelze však, vzhledem k odlišným epidemiologickým podmínkám, dát závazné doporučení k léčbě infekcí hematoonkologicky nemocných. Každé zařízení, starající se o tyto nemocné, musí mít vlastní doporučení, které vychází z dlouhodobého sledování a hodnocení výskytu patogenů spolu s citlivostí k antibiotikům tak, aby bylo možné vytvořit vlastní aktuální antibiotickou politiku k léčbě specifických infekcí.

Farmakodynamika/ farmakokinetika antibiotik

Při volbě antibiotika je potřeba zaměřovat se nejen na předpokládanou nebo následně prokázanou citlivost, ale také mít na mysli nutnost dodržení správného dávkování ATB v závislosti na jeho druhu. U hematoonkologických nemocných jsou nejvíce používána tzv. cidní ATB (betalaktamy, aminoglykosidy, glykopeptidy aj.), klasická bakteriostatická ATB používáme méně (tetracykliny, linezolid, sulfonamidy, makrolidy). Výjimkou je linezolid, se kterým máme velmi dobré zkušenosti v léčbě pneumonií způsobených grampozitivními koky s vyšší minimální inhibiční koncentrací (MIC) ke glykopeptidům. Přestože toto dělení je již dávno překonané a různá ATB působí na určité patogeny, ale i v různých kompartmentech cidně či staticky, je možné toto dělení z praktického hlediska zachovávat.
Dávky ATB by měly být vždy maximální a měla by být zohledňována tělesná hmotnost nemocného, závažnost infekce, hypoalbuminémie a probíhající tekutinová resuscitace, případně též clearance kreatininu.

U septických stavů, pokud již v úvodu nedojde k selhání ledvin, se u mnoha nemocných vyskytuje „hyperclearance“ kreatininu a ta ATB, která jsou převáženě vylučována močí (aminoglykosidy, všechny betalaktamy kromě ceftriaxonu…), dosahují nižších hladin. U obézních nemocných je také potřeba podávat větší dávky hydrofilních ATB (betalaktamy) vzhledem k většímu distribučnímu objemu. Těžká sepse a septický šok s probíhající tekutinovou resuscitací jsou důvodem vyššího distribučního objemu. V takovém případě nejsou cílové koncentrace ATB často dosahovány. Například při nasycovací dávce amikacinu až 25 mg/kg není stále u jedné třetiny nemocných dosaženo požadované peakové koncentrace.(1) Vankomycin podáváme v úvodní dávce až 35 mg/kg a udržovací dávky u septických nemocných jsou také mnohem vyšší než u stabilních, nekriticky nemocných.(2) Pokud podáváme ATB s vysokou vazbou k bílkovinám, je potřeba v dávkování myslet na to, že při hypoalbuminémii je výrazně vyšší volná frakce a je lepší penetrace do celého distribučního objemu.

To vede k rychlejší eliminaci těchto ATB a jejich hladiny v krvi a tkáních mají nízké hladiny. Jedná se hlavně o teikoplanin, ceftriaxon a cefotaxim. Dále je potřeba se zaměřit na způsob, jakým různá ATB působí na patogeny. Existují zhruba 2 farmakokinetické modely, které určují způsob podávání ATB. Jedná se o ATB se závislou účinností podle času dosaženého nad určitou MIC nebo s plochou nad křivkou nad MIC a ATB s účinností závislou na koncentraci nad MIC. Správné dávkování a účinné koncentrace ATB také omezují vznik rezistencí k danému ATB. Při dostatečných hladinách jsou mikroby usmrceny a nepodléhají selekci a tak nemohou získávat rezistenci. Naopak nízká koncentrace ATB vytváří podmínky pro rozvoj rezistentních kmenů (například u Pseudomonas aeruginosa může rezistence vzniknout velmi brzy po první nízké dávce chinolonu).

Antibiotika s účinností závislou na čase nad MIC

Na Obr. 1 je schematicky zobrazena koncentrace hladin při podávání betalaktamů u pacientů se sepsí, kdy se snažíme o co nejrychlejší dosažení terapeutické hladiny a poté její udržení. Jejich účinnost je lepší při delším čase, který dosahují nad MIC. Proto se je snažíme podávat v prolongované nebo kontinuální infúzi. (Farmakologické vlastnosti ATB ohledně stability po naředění jsou uvedeny v Tab.) Pro karbapenemy bychom měli dosahovat čas nad MIC alespoň 40%, kdežto pro penicilinová ATB a cefalosporiny by tento čas měl být alespoň 60%. U závažných infekcí nebo u nestabilních nemocných bychom pak před podanou prolongovanou první dávkou ATB měli podat „nasycovací“ dávku tak, aby čas, kdy se koncentrace ATB dostane nad MIC a začne působit, byl co nejkratší. Požadovaná koncentrace nad MIC by pro tato ATB měla být alespoň 4krát vyšší, tzn., že při dávkování ATB musíme brát v úvahu i MIC pro daný patogen a možnou dosažitelnou koncentraci ATB v krvi a tkáních (například piperacilin dosahuje 5–10krát nižší koncentrace v tkáních než v plazmě u kriticky nemocných pacientů). Abychom dosáhli koncentrací nad MIC, podáváme na našem oddělení betalaktamy v 3hodinových infúzích v maximálních dávkách. Pouze vankomycin je podáván v kontinuální 24hodinové infúzi.

Tab. Stabilita na čase závislých ATB v roztoku pro i. v. infúzi

Antibiotika s účinností závislou na dosažené koncentraci

Jedná se především o fluorochinolony, aminoglykosidy či metronidazol. K jejich optimálnímu účinku je nutná určitá koncentrace nad MIC – aminoglykosidy, nebo určitá plocha pod křivkou (AUC) nad MIC – chinolony. Aminoglykosidy proto dávkujeme v jedné denní dávce, snažíme se dokumentovat vrcholovou koncentraci (měřenou 30 min po podání) a dle ní upravovat dávkování. U pacientů s těžkou infekcí podáváme první dávku vyšší než obvykle (viz výše). U pseudomonádových infekcí by měla být vrcholová koncentrace k MIC alespoň 8–12krát vyšší. Problém je zvyšování MIC bakteriálních patogenů, kdy se pak na předpokládané účinné hladině ATB setkáváme již s toxicitou.
Chinolony dávkujeme v kratších časových odstupech a ve vyšší dávce (např. ciprofloxacin 400 mg á 8 h). Pro gramnegativní je potřeba vyšší AUC/MIC než pro grampozitivní patogeny, a to alespoň 125. Při nedosažení této hodnoty léčba selhává ve více než 70 %, zatímco při dosažení této hodnoty je selhání léčby výrazně nižší – pod 20 %.(4) Režimy s jednodenním dávkováním nejsou u většiny chinolonů možné pro vysokou toxicitu. Jsou však zkoušeny u levofloxacinu.

Klinicky dokumentované infekce

U volby ATB je vždy nutné zhodnotit postižený orgán, předchozí ATB léčbu, původ infekce – nozokomiální versus komunitní, a lokální rezistence, event. předchozí pobyt na JIP se známým výskytem multirezistentní flóry (Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia…). Pro většinu klinicky dokumentovaných infekcí do dourčení patogenu volíme kombinační ATB léčbu, kterou lze po verifikaci patogenu rychle deeskalovat při dobré citlivosti a nízké MIC. O verifikaci infekčního – bakteriálního agens se snažíme vždy, i za cenu invazívnějších vyšetřovacích postupů. Opakovaně je dobře prokázaný lepší výsledek léčby infekcí u známého patogenu než u léčby bez jeho průkazu. V úvodu závažných infekcí, těžkých sepsí či septických šoků se nezdráháme použít i trojkombinaci ATB a naším cílem je 100% pokrytí infekčního agens (což pro nárůst rezistentní flóry není vždy možné) pro obrovskou mortalitu neadekvátně léčených pacientů.(5) Je vhodnější podat v úvodu adekvátní léčbu s časnou deeskalací než přidávat ATB u nemocného s již rozvinutým multiorgánovým selháním způsobeným septickým šokem při neúčinné ATB léčbě. Při správně vedené léčbě nemusí být mortalita hematoonkologických nemocných vysoká (Obr. 2).

Obr. 2 Mortalita hematoonkologických nemocných
hospitalizovaných na JIP OKH FNHK dle vstupního
APACHE II skóre (142 nemocných) (vlastní data)

Pneumonie

U hematoonkologických nemocných se jedná z velké většiny buď o nozokomiální pneumonii, nebo o pneumonii asociovanou se zdravotní péčí. Na našem oddělení vždy podáváme širokospektré ATB s účinností proti pseudomonádám (piperacilin/tazobaktam, karbapenem, cefepim, cefoperazon/ sulbaktam). U nezávažné pneumonie ponecháváme monoterapii ATB. Řídíme se výsledky našich bronchoalveolárních laváží, kdy se polyrezistentní pseudomonády vyskytují pouze u nemocných na JIP a výskyt této pneumonie vždy předchází kolonizace gastrointestinálního traktu (proto provádíme screeningové kultivace výtěru z rekta) (Obr. 3). Pneumonie způsobené meticilin-rezistentními patogeny (MRSA) nebyly na našem oddělení zachyceny, proto v úvodu nevolíme ani cílené protistafylokokové ATB. U závažných pneumonií s respirační insuficiencí, popřípadě respiračním selháním a nutností umělé plicní ventilace, kdy prodlení z adekvátní ATB léčby ohrožuje nemocného, volíme vícekombinaci ATB. Pacienty invazívně vyšetřujeme, provádíme časnou bronchoalveolární laváž a ve vybraných případech transbronchiální biopsii nebo cílenou perkutánní biopsii. Po identifikaci původce ATB terapii upravujeme. V úvodu jde nejčastěji o dříve zmiňovaná širokospektrá ATB s přidáním aminoglykosidu a vankomycinu, popř. linezolidu. U pneumonií asociovaných se zdravotní péčí vždy navíc přidáváme makrolid nebo respirační chinolon (levofloxacin) k pokrytí atypických patogenů – Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. (lze vynechat při medikaci linezolidem, protože ten tyto patogeny pokrývá).

Obr. 3 Kultivační výsledky ze 152 vyšetření BAL během let 2009 a 2010 u pneumonií hematoonkologických nemocných (OKH FNHK)

Infekce kůže a podkoží

Jako základní ATB volíme vždy širokospektrý betalaktam (piperacilin/tazobaktam, ceftazidim, meropenem…) spolu s ATB cíleným na grampozitivní patogeny, zvláště v případě celulitidy (nejčastěji vankomycin). U dlouhodobě hospitalizovaných nemocných a v případě drenáže ran je nutné myslet na superinfekci pseudomonádami. První dobré zkušenosti máme také s léčbou kožních afekcí monoterapií tigecyklinem (po vyloučení pseudomonádové etiologie). V případě možné anaerobní infekce (krepitace, inkluze plynu) volíme jako základní ATB piperacilin/tazobaktam nebo karbapenem. Při nálezu s podezřením na aktinomykózu jsou lékem volby ampicilin nebo doxycyklin, který je podáván dlouhodobě. Infekce sinů a periorbitální infekce ATB terapii zahajujeme podáním širokospektrého betalaktamu (piperacilin/tazobaktam, ceftazidim, meropenem..). V případě orbitocelulitidy nejčastěji v kombinaci s glykopeptidem (vankomycinem).

Enterokolitida

V případě enterokolitidy se snažíme vykrýt i plné spektrum anaerobních kmenů. Proto používáme karbapenem nebo piperacilin/tazobaktam, a pokud to je možné, v kombinaci s perorálně podaným metronidazolem. Intravenózně podaný metronidazol se vylučuje v dostatečném množství do stolice pouze v případě průjmů, při jejich nepřítomnosti nedosahuje účinných hladin. Vždy vylučujeme klostridiovou kolitidu. Standardem je průkaz toxinu A i B ve stolici, nově se zavádí PCR metodiky. Při kolitidě způsobené klostridiemi je lékem volby perorálně podaný metronidazol (3krát 500 mg), při těžké klostridiové kolitidě vankomycin (4krát 125 mg p. o.), v přítomnosti paralytického ileu nebo toxického megakolon se doporučují vyšší dávky vankomycinu. V případě identifikace „pneumatosis intestini“ (CT diagnostika) máme dobré zkušenosti s kombinační léčbou karbapenemu a vankomycinu.

Perianální infekce a infekce zevních rodidel

Při perianální infekci (anální trhlina, infikovaný hemoroid, perianální absces) je pro nás lékem volby karbapenem nebo piperacilin/tazobaktam, zde v kombinaci s vankomycinem pro častou spoluúčast enterokoků. Infekce zevního genitálu u žen na našem oddělení často působí patogeny ze třídy enterobaktérií, které jsou pozitivní na širokospektrou betalaktamázu (ESBL+) nebo polyrezistentní pseudomonády. Lékem volby je na našem oddělení tedy karbapenem s amikacinem v maximální dávce, vzhledem k vysoké mortalitě a velmi častému rozvoji septického šoku při infekcích v této lokalitě. V úvodu je současně podáván vankomycin do vyloučení stafylokokové nebo enterokokové etiologie.

Močové infekce

Močové infekce u hematoonkologických pacientů vídáme velmi zřídka. V terapii využíváme širokospektrý betalaktam s úpravou podle citlivosti.

Těžká sepse a septický šok

Na našich odděleních je způsoben nejčastěji pseudomonádou nebo baktériemi z třídy enterobaktérií ESBL+. Méně často vídáme těžkou sepsi či septický šok způsobené viridujícími streptokoky, stafylokoky nebo enterokoky. Přehled citlivosti k ATB u Klebsiella pneumoniae na oddělení JIP OKH FNHK dokumentuje Obr. 4. Při léčbě těžké sepse a septického šoku se snažíme o 100% vykrytí možného patogenu, a to v maximálních dávkách ATB. Jako úvodní ATB volíme meropenem, amikacin a vankomycin, u amikacinu a vankomycinu dokumentujeme účinnost hladinami. Vankomycin podáváme v kontinuální infúzi s nasycovacím bolusem z důvodu lepšího managementu dosahování terapeutických hladin. Amikacin podáváme v 30minutové infúzi. Při první dávce používáme dávku „nasycovací“. V případě podezření na septický šok způsobený polyrezistentní pseudomonádou (předchozí pobyt na JIP nebo kolonizace GIT), který má podle našich zkušeností u neutropenických nemocných mortalitu blížící se téměř 100 %, podáváme kolistin v dávkování 9 MIU úvodní bolus a dále 3 MIU á 8 h. Při léčbě těchto nemocných je potřeba znát výskyt a citlivosti patogenů na konkrétních odděleních, proto tento návod nemůže být v žádném případě univerzální.

Obr. 4 Izoláty K. pneumoniae na JIP OKH FNHK a jejich citlivost k ATB

Mikrobiologicky dokumentované infekce

Při léčbě mikrobiologicky dokumentovaných infekcí bychom se vždy měli řídit citlivostí na daná ATB, ale také bychom měli využívat ATB s nejlepší MIC. Ve většině případů infekcí lze zúžit léčbu na monoterapii nejúčinnějším ATB. V případě infekcí pseudomonádou někteří autoři doporučují dvojkombinaci ATB podle dřívějších lepších klinických výsledků. Při průkazu dobré citlivosti pseudomonádového agens s nízkou MIC k ATB postačuje, podle novějších studií, monoterapie nejúčinnějším ATB. U infekcí způsobených enterobaktérií ESBL+ je lékem volby karbapenem.
V případě kombinační léčby s aminoglykosidem bychom se měli také řídit patogenem, např. gentamicin je účinnější vůči enterobaktériím než jiné aminoglykosidy, tobramycin je účinnější vůči pseudomonádám atd. Délka léčby ATB se řídí klinickým stavem, laboratorním nálezem, nálezem na zobrazovacích metodách a přetrváváním granulocytopenie. Běžně se doporučuje nevysazovat ATB, pokud přetrvává granulocytopenie. Někteří nemocní zůstávají v granulocytopenii dlouhou dobu, proto na našem oddělení v případě dobrého klinického stavu, morfologického a laboratorního zlepšení ATB vysazujeme po 7 dnech afebrilního průběhu i u granulocytopenických pacientů.

Obr. 5 E. coli; preparát z pozitivní hemokultury, Gramovo barvení,
zvětšení 10x 100. Autor: OKM FN Brno

Závěr

Úspěšné zvládnutí závažných infekčních komplikací u imunosuprimovaných hematoonkologických pacientů vyžaduje dodržování na jedné straně obecných a na straně druhé specifických zásad. Základní podmínkou pro úspěšnou léčbu je nezbytný okamžitý a správně provedený odběr materiálu na zjištění infekčního agens a neodkladné podání širokospektré kombinace ATB, kterou volíme s ohledem na závažnost stavu, možnou primární lokalizaci a typ infekce. U závažného septického stavu je nutné zahájit léčbu maximálními dávkami ATB. Ukazuje se, že v klinické praxi může být technickým problémem kontinuální nebo prodloužené podání ATB a podcenění významu monitorování hladin ATB. Posledním problémem bývá i nedostatečná znalost epidemiologické situace na oddělení nebo v rámci budovy zdravotnického zařízení. Domníváme se, že při výběru ATB jsou tyto informace důležité a proto doporučujeme pravidelné monitorování a revizi informací o výskytu mikrobiálních agens a jejich rezistencí na konkrétním oddělení.


O autorovi: 1MUDr. Alžběta Zavřelová, 1MUDr. Jakub Radocha, 1MUDr. Melanie Cermanová, Ph. D., 1MUDr. Eva Štěpánová, 2MUDr. Pavla Paterová, 1doc. MUDr. Pavel Žák, Ph. D.
1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, II. interní klinika, Oddělení klinické hematologie

2Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav klinické mikrobiologie

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!