Mikrobiologická rizika spojená s antimykotickou profylaxí – názor mikrobiologa

Je známou skutečností, že imunokompromitovaní pacienti jsou ohroženi invazívními mykotickými infekcemi mnohem více než běžná populace. Stupeň ohrožení a závažnost vzniklé infekce závisí obvykle na charakteru základního onemocnění (hematologické malignity, transplantace orgánů, HIV pozitivita apod.).

Souhrn

Ve snaze zabránit těmto komplikacím je pacientům podávána antimykotická profylaxe, která ovšem kromě tohoto benefitu skrývá rovněž nepřehlédnutelná rizika – z mikrobiologického hlediska je nejdůležitější z nich selekce hub rezistentních právě k profylakticky používaným lékům, a tím ztráta možnosti jejich terapeutického užití.

Summary

Kocmanová, I. Microbiological risks of prophylaxis of fungal infection – the opinion from mycology lab Immunocompromised patients have a higher risk of acquiring invasive fungal infection as common population. Numerous factors have contributed to this fact – haematologic malignities, solid-organ transplantation, HIV positivity and so on. One possible approach to the patient who are at risk of invasive fungal infection should be to give prophylactic treatment – but the greater-than-neccesary use of antifungal agents potentiates the emergence of drug resistance.

Invazívní mykotické infekce jsou stále častější a velmi závažnou komplikací léčby imunokompromitovaných pacientů. Zatímco četnost invazívních kvasinkových infekcí za posledních deset let příliš dramaticky neroste,(1) infekcí vláknitými houbami přibývá – což souvisí jednak s rostoucím počtem rizikových nemocných, jednak jsou tyto infekce lépe a úspěšněji diagnostikovány.(2) Mortalita a morbidita jsou u invazívních mykóz stále vysoké, nezanedbatelné jsou rovněž náklady na léčbu; proto jsou ve snaze zabránit jejich vzniku uplatňována různá preventivní opatření.

V prvé řadě jsou to opatření nefarmakologická, ve kterých může hrát pozitivní roli laboratoř klinické mikrobiologie – jde zejména o monitorování pacienta a nemocničního prostředí stran osídlení mikromycetami, sledování aktuální situace ve složení spektra hub vykultivovaných v dané nemocnici (ještě lépe na jednotlivých odděleních), a to jak neinvazívních, tak invazívních izolátů, testování citlivosti k antimykotikům pomocí standardních metodik a vyhodnocování případných rezistencí – to všechno jsou informace, které mohou pomoci optimalizovat léčbu. Pokud je například rizikový, non-neutropenický pacient kolonizován stejnou kvasinkou současně v několika lokalizacích, lze určit jeho tzv. kandida-skóre a podle této hodnoty rozhodnout o profylaktické léčbě, nebo existují doporučení pro zahájení rutinní profylaxe tam, kde je incidence invazívních infekcí – kandidóz větší než 10 %.(3, 4)

Dlužno říct, že velkou část oportunních houbových infekcí lze považovat za nozokomiální – ať už se jedná o invazívní kvasinkové infekce (obvykle endogenního původu), nebo invazívní infekce způsobené vláknitou houbou (exogenní). Zde se může mykologická laboratoř podílet na odhalení případného ohniska nozokomiální infekce, a tím napomoci zastavit její šíření (např. pomocí bariérových opatření).

Z ostatních nefarmakologických opatření je nejzásadnější důsledné dodržování hygienických norem při práci nemocničního personálu s pacienty na klinikách, v případě infekcí vláknitými houbami zajištění filtrovaného vzduchu u ohrožených nemocných (HEPA filtry) apod. – to vše umožní přerušit cestu mikroba do vnímavého organismu. Další možností, jak lze zabránit průniku a zmnožení patogena v organismu, je preventivní podání antimykotika (léková profylaxe). Nicméně je třeba velmi dobře rozlišovat, která skupina pacientů má z profylaxe benefit (snížení morbidity a mortality) – protože podávání antimykotika (podobně i antibiotika) pacientům bez klinických příznaků onemocnění může vést k selekci rezistentních kolonizačních kmenů.

Takový pacient je nejen sám ohrožen vznikem „rezistentní“ infekce, ale současně je i rezervoárem selektovaných mikroorganismů, které mohou být přeneseny na ostatní pacienty během jeho pobytu v nemocnici. Selekce rezistentních klonů baktérií pod tlakem antibiotik je všeobecně známý fakt – ne bezdůvodně je současná doba nazýMikrobiologická vána tzv. post-antibiotickou érou. Nadužíváním antibiotik vznikly klony meticilin-rezistentního S. aurea (MRSA), vankomycin-rezistentních Enterococcus spp. (VRE), enterobaktérií s produkcí velké škály beta-laktamáz (např. širokospektré beta-laktamázy – ESBL) a další. Infekce způsobené těmito kmeny jsou velkým léčebným problémem.

Situace v mykologii není zatím tak dramatická – neexistují ucelené informace o nárůstu polyrezistentních kmenů kvasinek nebo vláknitých hub vzniklých vlivem antimykotické léčby, ale je prokázán vliv v profylaxi nejčastěji používaného antimykotika – flukonazolu – na selekci primárně flukonazol-rezistentní kvasinky C. krusei jako původce invazívních mykotických infekcí.(5) Stejně tak v novější studii Hachema et al. je sledováno druhové rozložení kvasinek izolovaných z krve (kandidémie) u pacientů s hematologickou malignitou a po transplantaci solidních orgánů.(6) Autoři prokázali, že profylaxe flukonazolem a neutropenie jsou největší rizikové faktory pro infekci C. krusei a C. glabrata (jejíž citlivost k tomuto antimykotiku je často snížená).

Podobně Horn et al. poukazují ve skupině 2019 pacientů s kandidémií na statisticky významný vztah profylaxe a infekce C. krusei, která je rovněž spojena s nejvyšší mortalitou.(7) S mnohem menším počtem kandidémií (166) pracuje Chow et al. v prostředí jednotek intenzívní péče. Ale i ona prokázala závislost profylaxe flukonazolem a incidence infekcí C. krusei.(8) Naopak selekční tlak flukonazolu na kolonizační kmeny zatím jednoznačně prokázán nebyl – ve studii z chirurgických jednotek intenzívní péče je srovnáváno rozložení kvasinkových druhů z kolonizací před zavedením profylaxe a po třech letech jejího užívaní. Mezi dvěma stejně velkými skupinami pacientů z těchto období nebylo po zavedení profylaxe prokázáno vyšší zastoupení ani C. krusei, ani C. glabrata.(9)

C. parapsilosis – izolát z dýchacích cest
Autor: Mgr. Iva Kocmanová, Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie

K podobným výsledkům stran kolonizačních izolátů jsme dospěli i na našem pracovišti – v sedmileté studii bylo sledováno procentuální zastoupení C. krusei a C. glabrata vzhledem k celkovému počtu izolovaných kandid u pacientů z hematoonkologické kliniky. Navzdory vysoké spotřebě flukonazolu nebyl zaznamenán rostoucí trend v zastoupení těchto problematických kandid. Tyto informace svědčí pro to, že složení kolonizujících kmenů je profylaxí málo ovlivnitelné – ale situace je jiná u kmenů invazívních.

U infekcí způsobených vláknitými houbami (v první řadě rodem Aspergillus spp., v menší míře se uplatňují zygomycety, fusaria další) je třeba brát v úvahu, že nejčastější branou vstupu je dýchací trakt. Infekce obvykle vznikne po vdechnutí houbových konidií nebo částí hyf z okolního prostředí a kolonizace není tak častá jako u kvasinek. Přestože jsou diskutovány názory o vztahu mezi profylaxí flukonazolem a incidencí aspergilóz,(10, 11) nebo vyšším zastoupení kolonizačních i invazívních kmenů A. terrea (rezistentního k amfotericinu) u pacientů primárně léčených amfotericinem,(12) mechanismus vzniku a selekce rezistentních klonů není zatím objasněn.

Velká pozornost je také věnována možné selekci hub ze třídy Zygomycetes a vzniku zygomycetových infekcí u pacientů léčených vorikonazolem,(13) existují pro i proti – v každém případě bylo na myším modelu prokázáno zvýšení virulence vláknitých hub z této třídy po jejich expozici vorikonazolu.(14) Podávání trimetoprim-sulfometoxazolu neutropenickým pacientům jako prevence pneumocystové pneumonie je v této době již standardním postupem – významně snižuje výskyt této závažné houbové infekce, zejména u pacientů s leukémií.(15) Při uvažování o rizicích profylaxe je rovněž nutné brát v úvahu toxicitu a kontraindikace použitého léku a také obtížnost diagnostiky a léčby případně vzniklého infekčního onemocnění.(16)

Tyto úvahy lze dokumentovat na „Guidelines pro prevenci oportunních infekcí u HIV-pozitivních pacientů“.(17) Pacienti s AIDS často trpí orofaryngeální kandidózou, která je ale snadno diagnostikovatelná, dobře léčitelná a není spojena s vyšší morbiditou a mortalitou. Z toho důvodu není doporučována rutinní profylaxe. Invazívní kryptokokóza je infekce často smrtelná, ale poměrně velmi málo častá – ani zde experti nedoporučují rutinní profylaxi.

M. circineloides
Autor: Mgr. Iva Kocmanová, Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie

Třetí příklad – pneumocystová pneumonie – je u HIV-pozitivních pacientů s CD4 < 200 buněk/mm3 komplikace častá a závažná; nicméně trimetoprim-sulfametoxazol je toxický, proto není doporučena profylaxe u pacientů s CD4 > 200 buněk/mm3. Obdobně se staví k problému i japonští autoři. Ve skupině hematoonkologických nemocných doporučují rutinní profylaxi jen při současné přítomnosti rizikových faktorů, zejména neutropenie.(18)

Závěr

Z výše uvedeného vyplývá, že je velmi důležité snažit se zabránit vzniku invazívní mykotické infekce u ohrožených (hlavně) imunokompromitovaných pacientů. Je vhodné klást velký důraz na správnou péči o pacienta v nemocnici, a tím předcházet nozokomiálnímu přenosu infekčního agens. Antimykotická profylaxe jako preventivní opatření by měla být užívána v indikovaných případech, za přítomnosti rizikových faktorů a v závislosti na znalosti epidemiologické situace v konkrétním zařízení.
Stále ještě existují účinné léky pro léčbu pacientů s invazívní mykózou – je třeba mít ale na paměti, že to nemusí být navždy.

Práce byla podpořena VZ MSM6198959223 a NS104413/2009.

O autorovi: Mgr. Iva Kocmanová
Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie

Ohodnoťte tento článek!