Transplantace pankreatu a pankreatických ostrůvků v léčbě diabetu

Souhrn

Transplantace celého pankreatu a v posledních letech také transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků jsou v současné době zatím jediné metody, které dokážou u pacientů s diabetem 1. typu dlouhodobě navodit fyziologické hladiny krevního cukru, a to bez rizika hypoglykémie. Po úspěšné transplantaci pankreatu je možné bezprostředně ukončit inzulínovou léčbu a vzniká předpoklad, aby dále nepostupovaly diabetická retinopatie a polyneuropatie. Šance na dlouhodobou funkci štěpu pankreatu, déle než pět let, nyní přesahuje 75 %. Cenou pro pacienta je však nutnost celoživotně užívat imunosupresivní léčbu a také riziko náročné operace. Typickou indikaci pro transplantaci pankreatu představuje současná transplantace ledviny u pacienta, který dospěl do konečného stadia nedostatečnosti ledvin na podkladě diabetické nefropatie. Méně často je provedena následná transplantace pankreatu u pacienta s diabetem 1. typu, který již podstoupil transplantaci ledviny od zemřelého či žijícího dárce a je již léčen imunosupresivy. Samotná transplantace pankreatu nebo ostrůvků je vyhrazena zejména pro příjemce s tzv. syndromem porušeného vnímání hypoglykémie při inzulínové léčbě a provádí se jen ve výjimečných případech, kdy konzervativní postupy inzulínové léčby selhávají.

Klíčová slova transplantace pankreatu • transplantace Langerhansových ostrůvků • diabetes mellitus • inzulín • mikroangiopatie • hypoglykémie Summary

Saudek, F. Pancreas transplantation and transplantation of islets of Langerhans in treatment of diabetes Transplantation of the (whole) pancreas and recently also transplantation of isolated cells from islets of Langerhans are at present the only therapeutic methods capable of inducing long-term normal physiological levels of blood sugar, without a risk of hypoglycaemia, in patients suffering from type 1 diabetes. After a successful pancreas transplantation, it is possible to immediately discontinue insulin treatment and it is possible to expect the progress of diabetic retinopathy and poly-neuropathy to be halted. The average chances of the transplanted pancreatic tissue remaining functional in the long term, for over 5 years are currently over 75%. The price to pay for that is the lifelong necessity of immunosuppressive treatment along with the risks associated with every difficult surgical procedure. A typical indication for pancreas transplantation is a concurrent kidney transplantation that is being performed in a patient who reached the final stage of renal failure caused by diabetic nephropathy. Pancreas-after-kidney transplantation, i.e. transplantation of pancreas in a patient who already underwent a kidney transplant and who is already treated with immunosuppressant drugs is performed less frequently, while „standalone“ pancreas transplantations are reserved mostly for recipients with the so-called „impaired hypoglycaemia perception during insulin treatment“ syndrome and it is performed only in exceptional cases, where conservative approaches using insulin therapy are failing.

Key words pancreas transplantation • transplantation of islets of Langerhans • diabetes mellitus • microangiopathy • hypoglycaemia Inzulín je pro život nepostradatelný hormon a jeho nedostatek způsobuje komplexní metabolickou poruchu, která se nejnápadněji projevuje vzestupem krevní hladiny glukózy, ale zasahuje i do látkové přeměny bílkovin a tuků. Zatímco diabetes mellitus 1. typu je zpravidla způsoben progresivní autoimunitní destrukcí beta-buněk pankreatu, u diabetu 2. typu se kombinuje klesající tkáňová citlivost vůči působení inzulínu s neschopností beta-buněk překonávat jeho rostoucí potřebu. To může vést k jejich postupnému vyčerpání a zániku. Prevalence obou typů diabetu v současné době roste a odhaduje se, že v roce 2030 bude diabetem trpět více než 400 miliónů osob.(1) Dnes je diabetické onemocnění ledvin jednou z nejčastějších příčin chronického renálního selhání a častým důvodem k transplantaci ledviny. Kriticky nestabilní diabetes s výskytem život ohrožujících hypoglykémií sice není mezi diabetiky 1. typu udáván často, ale hypoglykémie může mít za následek až 10 % jejich úmrtí.(2–4) Hypoglykémie je hlavní překážkou pro udržování hodnot glykémie blízko normy, a tím i pro prevenci cévních komplikací. Bohužel ani technický pokrok dosažený v posledních letech na tom mnoho nezměnil.(4) Diabetes 1. typu představuje asi 5–10 % případů diabetu a standardem pro jeho léčbu je tzv. intenzifikovaná inzulínová léčba. Jejím cílem je co nejvíce se přiblížit normálním hodnotám glykémie pomocí podkožního dávkování inzulínu na základě samostatného monitorování. Hlavní úsilí v léčbě diabetu 2. typu je zaměřeno na zlepšení citlivosti vůči inzulínu a zlepšení jeho přirozené sekrece. Nicméně i v tomto případě je inzulínová léčba často nutná.
Navzdory pokrokům v léčbě diabetu pomocí nových farmakologických postupů a technického vybavení není úprava metabolismu zdaleka dokonalá. U většiny pacientů se proto rozvíjejí pozdní metabolické komplikace, jako jsou retinopatie, nefropatie, neuropatie, syndrom diabetické nohy a urychlená ateroskleróza. Ačkoliv je to mnohem více zřejmé v případě diabetu 1. typu, biologická náhrada selhávajících či chybějících beta-buněk by mohla představovat optimální způsob léčby pro oba typy diabetu, protože zatím jenom aktivní beta-buňky jsou schopny nahradit inzulínovou sekreci podle okamžité metabolické potřeby, a to bez rizika navození hypoglykémie.

Současné možnosti

V současné době jsou k dispozici dvě metody náhrady beta-buněk: orgánová transplantace pankreatu a transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků. Obě metody jsou závislé na nabídce vhodných kadaverózních orgánů. To ovšem znamená, že pokud by se transplantace inzulín produkující tkáně jednou měla stát vhodným způsobem pro léčbu diabetu v širším měřítku, bude nutné nalézt alternativní tkáňové zdroje.
Lidské Langerhansovy ostrůvky jsou 0,1–0,4 mm velké mikroorgány nerovnoměrně rozprostřené uvnitř exokrinní tkáně pankreatu. Jejich počet je přibližně 1 milión a celková hmotnost 1–1,5 g. Typický ostrůvek se skládá asi z 2000 endokrinních buněk, z nichž asi 70 % představují beta-buňky, 15-20 % alfa-buňky a zbytek delta-buňky, PP buňky a epsilon-buňky, které tvoří somatostatin, pankreatický polypeptid a ghrelin. Jednotlivé tvoří nepravidelné trámce a vzájemně spolu komunikují parakrinními a apokrinními mechanismy. Ostrůvky jsou bohatě protkané kapilární a nervovou sítí a od acinární exokrinní tkáně a pankreatických vývodů jsou odděleny jemným retikulem. Ostrůvkové hormony se uvolňují do portálního žilního systému a dosahují vysokých koncentrací v játrech. Jednotlivé ostrůvky představují organizované funkční jednotky a porucha jejich integrity vede k poruše funkce.
Schopnost transplantované tkáně úplně nebo téměř normalizovat hladiny krevního cukru i další metabolické parametry u pacientů s diabetem je nejlépe dokumentovaná po transplantaci pankreatu jako celého orgánu. Tato operace je ovšem náročná a vyžaduje celkovou anestézii. Přináší riziko celé řady komplikací, jako jsou trombóza, infekce, krvácení či únik pankreatické šťávy, které mohou vyžadovat další laparotomii.(5) Je proto logické usilovat o to, aby byla transplantována jen ta část orgánu, která pacientovi chybí a přitom nepředstavuje více než 1–2 % z jeho celkového objemu. Hlavní rozdíly mezi transplantací pankreatu a izolovaných Langerhansových ostrůvků shrnuje Tab.

Vývoj metod

Myšlenka léčit diabetes transplantací je téměř stejně stará jako poznání, že diabetes vzniká v důsledku odstranění pankreatu – první pokusy se datují z konce 19. století. Oddělit ostrůvky od exokrinní tkáně pomocí enzymu kolagenázy vstříknutého do pankreatického vývodu se podařilo v průběhu 60. let minulého století a v roce 1966 byla v Minneapolis provedena první kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu. Počet podobných případů stoupal jen pomalu a zejména ošetření exokrinní sekrece pankreatu bylo zdrojem těžkých komplikací. Proto se mnozí – když byla v roce 1977 zveřejněna první série pacientů léčených izolovanými ostrůvky – domnívali, že tato metoda složitou orgánovou transplantaci nahradí.(6) Potenciální výhody se zdály jasné: nebylo třeba náročné operace, ostrůvky přežívaly v kultuře několik dní nebo se mohly zmrazit, během kultivace bylo možné měnit jejich biologické vlastnosti a hlavně, odpadly starosti s exokrinní sekrecí, která je Achillovou patou při transplantaci celého orgánu. Izolace ostrůvků však vedla k velkým ztrátám endokrinní tkáně a navíc se ukázalo, že separace ostrůvků rozhodně nesnižuje jejich vnímavost vůči rejekci a autoimunitnímu prostředí, které je typické pro diabetes 1. typu.
Aby mohly izolované ostrůvky po transplantaci do jaterního řečiště začít fungovat, musejí nejprve překonat období 7–14 dnů, než se v jaterních sinusoidách znovu vytvoří jejich cévní zásobení. Díky bezprostřednímu koagulačnímu poškození, nespecifické zánětlivé reakci a později nedostatečné revaskularizaci značná část podané tkáně zaniká a k udržení významné produkce inzulínu poměrně malý počet izolovaných ostrůvků nemusí stačit a transplantaci je nutné opakovat.(7) V roce 1988 Ricordi zavedl semiautomatickou metodu, která zisk ostrůvků podstatně zvýšila a dovolila jejich následné očištění od exokrinní tkáně pomocí buněčného separátoru.(7, 8) Mezi tím ale také orgánová transplantace prošla náročným vývojem. V 80. letech převažovala technika s použitím pouze segmentu pankreatu, jehož vývod byl obliterován polymerní látkou, v 90. letech se rozvíjela metoda transplantace celého pankreatu se segmentem dvanáctníku, který byl napojen na močový měchýř příjemce, a tudy odtékala zevní sekrece.
Na přelomu století používala již většina center dříve málo úspěšné napojení segmentu dvanáctníku dárce na tenké střevo příjemce.(6) To konečně dovolilo, aby se kombinovaná transplantace pankreatu a ledviny stala zavedenou léčbou vhodnou pro většinu pacientů s diabetem 1. typu, kteří díky diabetické nefropatii dospějí do stadia selhání ledvin. I když technické problémy asi v 10 % případů stále vedly ke ztrátě štěpu pankreatu, většina příjemců byla bezprostředně po výkonu nezávislá na exogenním inzulínu a funkce štěpu pankreatu přesahovala po pěti letech již 60 %.
Přelomovým ve vývoji transplantace ostrůvků se stal rok 2000, kdy byla publikována práce Edmontonské skupiny v Kanadě. U 7 po sobě následujících pacientů s labilním diabetem 1. typu se podařilo dosáhnout nezávislosti na exogenním inzulínu při použití inovativního imunosupresivního schématu. Autoři vycházeli z modifikované metody Ricordiho, jež dovolila pomocí 1–3 izolací získat minimálně 11 000 ostrůvkových ekvivalentů na 1 kg hmotnosti pro každého příjemce. Z imunosupresivního schématu zcela vyloučili steroidy a za základ schématu zvolili inhibitor m-TOR rapamycin v kombinaci s nízkou dávkou kalcineurinového inhibitoru takrolimu.(9) Tím se záhy inspirovala řada dalších center, takže do konce roku 2011 podstoupilo s různými modifikacemi původního Edmontonského protokolu ostrůvkovou transplantaci asi 750 pacientů.(10) Multicentrická studie s 36 pacienty testující reprodukovatelnost edmontonského postupu přinesla již skromnější výsledky a po jednom roce bylo bez potřeby inzulínu pouze 44 % zařazených osob.(11) V současné době se transplantace ostrůvků provádějí asi ve 12 evropských centrech včetně ČR(12) a asi ve 30 centrech v USA, a to stále ještě převážně v rámci klinických studií. Je zjevné, že pro to, aby se výsledky vyrovnaly dnes již standardně prováděné transplantaci orgánové, bude ještě třeba překonat řadu překážek v oblasti izolace, implantace, imunosuprese a další potransplantační péče.

Vývoj imunosupresivní léčby

Trvalá imunosupresivní léčba je nezbytná jak po orgánové transplantaci pankreatu, tak po transplantaci ostrůvků. Jejím základním smyslem je předejít aktivaci vrozených imunitních a tlumit rozvoj specifické imunitní reakce, a to jak v oblasti buněčné, tak protilátkami zprostředkované reakce. Zatímco specifická odpověď se rozvíjí v intervalu dnů až týdnů (pokud není příjemce již semitizován např. předchozí transplantací nebo krevní transfúzí), nespecifická odpověď může začít prakticky okamžitě a svým působením nejen poškozuje transplantovanou tkáň, ale zahajuje také rozvoj specifických mechanismů. Proto je vhodné imunosupresivní léčbu zahajovat již před samotnou transplantací. Rychlý nástup imunosupresivního účinku zajišťuje tzv. indukční léčba, ke které se používají nejčastěji anti-T-lymfocytární protilátky s jednou (monoklonální) nebo mnoha (polyklonální) specifitami, často s podporou vysoce dávkovaných kortikosteroidů. Dále následuje tzv. udržovací (profylaktická imunosuprese), jež je zpravidla více intenzívní v prvních měsících, kdy je riziko vzniku rejekce největší.
V případě diabetu 1. typu existuje ještě druhý důvod pro imunosupresivní léčbu: beta-buňky příjemce totiž byly poškozeny specifickým autoimunitním procesem, jenž je zaměřen proti jejich antigenům. I když po rozvoji diabetu provázeným téměř úplným zánikem beta-buněk mohl v průběhu let vyhasnout, po transplantaci by se bez účinné imunitní léčby mohl znovu

aktivovat.(13)

První skutečně úspěšné série transplantací pankreatu se datují z 80. let, kdy byla zavedena léčba kalcineurinovým inhibitorem cyklosporinem A. Další zlepšení na přelomu století znamenalo rozšíření ještě potentnějšího inhibitoru kalcineurinu, a to takrolimu. Kalcineurin je fosfatáza, která umožňuje jadernou translokaci NFAT (nukleární faktor aktivovaných T-lymfocytů), a tím aktivaci T-lymfocytů. Je ale také důležitý pro transkripci inzulínového genu a přežívání beta-buněk pankreatu. Kalcineurinové inhibitory však navzdory tomu zůstávají základem současných imunosupresivních schémat, ale kombinují se prakticky vždy s dalšími látkami. Mezi nimi mykofenolát mofetil interferuje s replikací DNA především lymfocytů a nezasahuje přitom do glukózového metabolismu. Antiproliferační molekula sirolimus (rapamycin) byla po roce 2000 považována za základ úspěchu tzv. Edmontonského protokolu zejména tím, že dovolila eliminovat kortikoidy a podstatně snížit dávky takrolimu. Nověji se však ukazuje, že také m-TOR inhibitory (sirolimus, everolimus) mohou zvyšovat nároky na potřebu inzulínu, tlumit stimulačně-sekreční osu inzulínu a tlumit regenerativní procesy v Langerhansových ostrůvcích.(14) Při transplantaci inzulín produkující tkáně se v současné době dává přednost látkám, které nejen účinně tlumí alo- i autoimunitní reakce, jsou relativně bezpečné při dlouhodobém užívání a nemají výrazný vliv na sekreci inzulínu ani citlivost vůči němu. Z tohoto důvodu se kortikosteroidy používají jen minimálně a po 1–2 indukčních dávkách metylprednizolonu se buď už dále nepodávají, anebo se postupně vysazují do 6 týdnů po transplantaci. Součástí indukční terapie jsou ve většině center také protilátky vůči receptoru interleukinu-1 (baziliximab) nebo polyklonální králičí protilátky zaměřené proti thymocytům či T-lymfocytům. Právě jejich potentní působení dovoluje minimalizovat dávky steroidů.
Udržovací léčba pak většinou spočívá v kombinaci takrolimu v relativně nízkých dávkách, a to v kombinaci s mykofenolátem mofetilem nebo m-TOR inhibitorem (sirolimus, everolimus). Díky svému potenciálně nefrotoxickému účinku je použití kalcineurinových inhibitorů stále problematické u pacientů podstupujících samostatnou transplantaci pankreatu nebo ostrůvků, u nichž existuje riziko progrese diabetické nefropatie. Hledají se proto látky nebo léčebné postupy, které by je mohly nahradit. V úvahu připadají např. opakovaně podávané fúzní proteiny, které tlumí kostimulaci aktivovaných lymfocytů, jež rovněž neinterferují s glukózovým metabolismem (belatacept) a navíc nejsou nefrotoxické. Další možnost do budoucna představují postupy, které např. s použitím kmenových hematopoetických buněk nebo ex vivo generovaných autologních či alogenních regulačních T-lymfocytů navozují určitý stupeň imunologické tolerance vůči antigenům dárce. Dárcovství části pankreatu od žijícího dárce pro izolaci Langerhansových ostrůvků je principiálně také možné,(15) ale zatím alespoň v Evropě zůstává eticky nepřijatelné.

Výběr příjemců

Základní podmínkou pro uskutečnění transplantace je nabídka vhodného dárce orgánů. Jejich počet je limitovaný. V ČR se roční počet kadaverózních dárců splňující kritéria pro multiorgánový odběr pohybuje kolem 200 a rozhodně nelze očekávat zásadní zvýšení tohoto počtu. Kromě toho zdaleka ne všichni splňují kritéria pro odběr pankreatu za účelem orgánové či ostrůvkové transplantace (nepřítomnost diabetu, věk, nepoškozený pankreas aj.). Nabídka proto musí být využita přednostně pro kategorii příjemců, kteří transplantaci nejvíce potřebují. V úvahu je nutno také brát riziko chirurgických komplikací a potřebu celoživotní imunosuprese. To je důvod, proč byla převážná většina transplantací pankreatu provedena u pacientů s diabetem 1. typu, kteří dospěli do konečného stadia diabetické nefropatie a byla proto u nich indikována také transplantace ledviny, nebo u pacientů, kteří již transplantaci ledviny podstoupili. Ze všech transplantací pankreatu, které byly provedeny v USA v letech 2000–2010, se jenom asi v 7 % jednalo o samostatnou transplantaci u příjemce bez diabetické nefropatie v konečném stadiu.(16) Transplantace pankreatu byla mnohem méně často provedena u pacientů s diabetem 2. typu, jehož podstata ve většině případů spočívá v inzulínové rezistenci a teprve následně v chybějící inzulínové sekreci, u nemocných s diabetem po resekci pankreatu či u typu MODY.(17) Transplantace pankreatu se neprovádí cíleně pro korekci exokrinní insuficience, i když při použití techniky se střevní drenáží vývodu se tento efekt může uplatnit u příjemců se sekundárním diabetem po totální pankreatektomii. Kombinovaná transplantace pankreatu a ledviny může být vhodná pro část uremických příjemců, kteří byli původně klasifikováni spíše jako diabetici 2. typu, nemají ale výraznou inzulínovou rezistenci, nejsou obézní a jejich léčba není při intenzifikované inzulínové léčbě uspokojivá.
Úspěšná transplantace pankreatu u inzulín-dependentních osob výrazně zlepšuje kvalitu života. Odstraňuje nutnost aplikace inzulínu a monitorování glykémií, eliminuje jejich kolísání stejně jako těžké hypoglykémie a dovoluje uvolnit dietu. Normoglykémie navozená transplantací odstraňuje psychické problémy spojené s nevyrovnaným diabetem a strachem z hypoglykémií. Novější práce také ukazují, že dlouhodobé přežívání pacientů je při kombinované transplantaci lepší než při transplantaci samotné ledviny, a to zejména od kadaverózního, ale také žijícího dárce.(12) Jiná situace je u osob, které z jiných důvodů imunosupresivní léčbu nepotřebují. Transplantace pankreatu či dnes již také transplantace ostrůvků pacientovi pomáhá pouze tehdy, jestliže riziko dalšího dosavadního onemocnění převáží nebezpečí, dlouhodobá imunosuprese přináší. Například porušené vnímání hypoglykémie s opakovanými poruchami vědomí, způsobené porušenou sekrecí kontraregulačních hormonů, pacienta bezprostředně ohrožuje na životě a pro dlouhodobě špatnou kompenzaci diabetu je provázeno také rychlou progresí orgánových komplikací. Přitom problémy s obtížnou kompenzací diabetu a výskyt hypoglykémií úspěšná transplantace pankreatu okamžitě eliminuje. Ve světle studie DCCT(18) a obdobných prací je také zjevné, že izolovaná transplantace pankreatu by mohla jako zatím jediná metoda spolehlivě navozující dlouhodobou normoglykémii zamezit vzniku orgánových komplikací, zastavit jejich progresi či navodit jejich ústup. Po transplantaci se progrese mikrovaskulárních komplikací zpravidla alespoň zpomaluje. Lepší se somatická neuropatie, ustupují příznaky autonomní neuropatie, stabilizuje se retinopatie.
Druhotné komplikace u pokročilých očních lézí však mohou vznikat nadále. To se týká např. nitroočního krvácení, katarakty či glaukomu. Také nedochází k rekurenci nefropatie v transplantované ledvině. V některých případech, zvláště méně pokročilých, může dojít i k regresi retinopatie. Riziko makroangiopatických komplikací a syndromu diabetické nohy však trvá, i když celkový aterogenní profil se zlepšuje.
Indikace transplantace pankreatu se částečně liší v různých světových centrech a kromě úspěšnosti určitého pracoviště jsou dány také přáním pacienta, individuálním rizikem chirurgického výkonu a odhadem rizika progrese vaskulárních komplikací diabetu, případně rizik vyplývajících z velké lability diabetu.

Kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu

Jedná se o dnes nejvhodnější možnost léčby pacientů s diabetem 1. typu, kteří dospějí do stadia chronické renální insuficience a nejsou u nich přítomny zásadní kontraindikace. Zařazení na čekací listinu je vhodné plánovat a nikoliv čekat, až se rozvinou uremické příznaky nebo až bude pravidelně prováděna dialýza. U dobře sledovaného pacienta je vhodné včas provést všechna potřebná vyšetření, určit stadium diabetické retinopatie a zajistit odpovídající léčbu, diagnostikovat včas závažnější makrovaskulární postižení a důsledně předcházet vzniku syndromu diabetické nohy. Po zahájení dialyzační léčby diabetické komplikace rychle progredují a později se mohou stát i kontraindikací transplantace. Vhodná doba pro zařazení na čekací listinu nastává, když se hladina sérového kreatininu pohybuje nad 250–300 µmol/l. I v tomto případě může ale doba čekání přesahovat i dva roky a pak musí být zahájena dialyzační léčba.
Diabetici 2. typu jsou v evropských centrech a rovněž v IKEM indikováni ke kombinované transplantaci, jen pokud jejich BMI (body mass index) nepřekračuje zhruba 30 kg/m2, nezbytně potřebují k léčbě inzulín a přitom nepotřebují více než 0,7 j./kg a je-li jejich kompenzace diabetu při inzulínové léčbě neuspokojivá.
Přežívání příjemců a přínos normalizace metabolismu je lepší u pacientů bez pokročilé makroangiopatie, kardiovaskulárního postižení, s nižším rizikem syndromu diabetické nohy a obecně u pacientů mladších. Věkový limit však není pevně stanoven. Průměrný věk v IKEM se pohybuje okolo 44 let a doba trvání diabetu okolo 22 let. Dobrý úspěch je však také možný u nemocných starších než 60 let, pokud jejich předtransplantační vyšetření potvrdí způsobilost k náročnému chirurgickému

výkonu.(12) Kombinovaná transplantace ostrůvků a ledviny

Principiálně se tato indikace neliší od předchozí. Ostrůvky jsou ale v tomto případě implantovány na konci chirurgického výkonu při transplantaci ledviny a jen se navíc v průběhu malé laparotomie zavede katétr do některé z mezenterických žil a tudy do vena portae.(19) Ostrůvky se potom infundují bez většího navýšení rizika, katétr je pooperačně odstraněn a vpich je ošetřenu suturou. Tento způsob je indikován především u pacientů s větším kardiovaskulárním rizikem, například s předchozím infarktem myokardu v anamnéze, u nemocných po komplikovaných laparotomiích či se závažným aterosklerotickým postižením pánevního řečiště, kdy by orgánová transplantace byla obtížná. Protože ostrůvky pocházejí od stejného dárce jako ledvina a v každém případě se bude nasazovat imunosupresivní léčba, je možné transplantaci ostrůvků provést i v případě, že se nepodaří dosáhnout jinak limitního zisku 300 000 ostrůvkových ekvivalentů. Pro pacienta má v každém případě význam stabilizace glykémií, i když dosažení nezávislosti na inzulínu je již méně pravděpodobné. Je možné, že se v budoucnu podaří zvýšit efektivitu transplantace natolik, že by tato metoda mohla nahradit zatím u většiny příjemců standardně prováděnou transplantaci orgánovou

Izolovaná transplantace pankreatu

Samostatná transplantace pankreatu bez souvislosti s jinou orgánovou transplantací se indikuje jen ve zcela výjimečných případech, kdy prokazatelně selhává kvalifikovaně prováděná intenzifikovaná léčba diabetu. Důvodem ovšem nemůhou být neochota či neschopnost pacienta spolupracovat, protože v tomto případě by rovněž transplantační léčba selhala. Nejčastějším důvodem pro zařazení je tzv. syndrom porušeného vnímání hypoglykémie, který vzniká u části pacientů při dlouhém trvání diabetu.(2) V jeho patogenezi se uplatňuje porucha sekrece kontraregulačních hormonů, a to nejprve glukagonu a později adrenalinu. Přitom adrenalin je zodpovědný za rozpoznání typických hypoglykemických symptomů, jako jsou pocení, třes a tachykardie, které pacienta varují před dalším poklesem glykémie. Syndrom je spojen s postupnou adaptací neuroendokrinní regulace na často se vyskytující nízké hodnoty glykémie, které samy o sobě progresi syndromu zhoršují.(4, 20) Podpůrným kritériem pro zařazení může být také rychle progredující mikroangiopatie, zejména retinopatie, která nereaguje dostatečně na dostupná oftalmologická opatření.(21) Důležitým faktorem v této skupině je motivace pacienta, který musí být upozorněn, že již rozvinuté komplikace mají jen omezenou možnost regredovat. Naproti tomu hypoglykemické stavy jsou při funkčním štěpu prakticky ihned eliminovány. Léčba transplantací není v současné době rozhodně určena pro pacienty, kteří se za každou cenu chtějí zbavit diabetu, i když jejich prognóza při pokračování intenzifikované inzulínové léčby je ve světle rizika operačního výkonu a trvalé imunosuprese přijatelně dobrá.

Následná transplantace u příjemců s funkčním štěpem ledviny

Následná transplantace se někdy provádí u pacientů po kombinované transplantaci, u kterých štěp pankreatu z technického důvodu selhal nebo u něho byla provedena pouze izolovaná ledviny. V posledních letech však přibývá pacientů s diabetem 1. typu, kteří podstoupili transplantaci ledviny od živého příbuzného či nepříbuzného dárce. Provedení transplantace ledviny od žijícího dárce výrazně zvyšuje dostupnost tohoto výkonu, dovoluje jej optimálně načasovat a je dobrým předpokladem pro příznivý rozvoj funkce darovaného orgánu. Následná transplantace pankreatu s odstupem několika měsíců pak představuje mnohem jednodušší operační zákrok u pacienta, který již není ve stadiu chronické renální insuficience.

Transplantace Langerhansových ostrůvků

Tento výkon již představuje reálnou alternativu orgánové transplantace a výběrová kritéria se ve většině z nemnoha center, která provádějí obě metody, mezi sebou výrazně neliší. Při rozhodování je nutno vzít v úvahu následující faktory: předně – ostrůvková transplantace je podstatně bezpečnější a závažné komplikace jsou spíše vzácné. Za druhé – zatímco transplantace pankreatu téměř okamžitě navozuje robustní a dlouhotrvající normalizaci glykémií u většiny příjemců, po ostrůvkové transplantaci jsou většinou stále ještě nutné doplňkové dávky inzulínu a zatím asi jen 10 % zůstává po pěti letech bez jeho potřeby.(22) Konečně – i jenom částečná obnova endogenní produkce inzulínu má velmi příznivý efekt v kombinaci s intenzifikovanou léčbou pro udržení dobrého vyrovnání diabetu a vede k odstranění syndromu porušeného vnímání hypoglykémie.(22) Typickou indikací pro samostatnou transplantaci ostrůvků nyní je především syndrom porušeného vnímání hypoglykémie s častými hypoglykemickými epizodami (kóma nebo potřeba zásahu druhé osoby), a to více než 4krát v průběhu roku u pacienta s diabetem 1. typu, u kterého konzervativní snahy o zlepšení selhaly. Méně často je důvodem k transplantaci špatná metabolická kontrola u diabetického pacienta s častými epizodami hypoglykémií, které interferují s běžnou denní aktivitou a jsou provázeny rychlým rozvojem diabetické retinopatie a polyneuropatie navzdory kvalifikovaným konzervativním opatřením.
Kromě obecných kontraindikací transplantační léčby zahrnují vylučovací kritéria také stavy spojené se sníženou citlivostí vůči inzulínu, jako jsou zejména diabetes 2. typu, obezita (BMI

28 kg/m2), vysoká potřeba inzulínu (nad 0,7 j./kg denně), protože takové okolnosti představují riziko předčasného vyčerpání ostrůvkového štěpu.
Ostrůvková transplantace se také většinou neprovádí u osob se sníženou funkcí ledvin (clearance endogenního kreatininu pod 60 ml/min), protože léčba kalcineurinovými a m-TOR inhibitory by mohla akcelerovat progresi renálního onemocnění a vést k selhání ledvin.(23)

Odběr a alokace pankreatu

Protože transplantace ostrůvků stále není rutinním výkonem, dává se ve většině center přednost kombinované transplantaci ledviny a pankreatu, jež představuje již osvědčený způsob ve správné indikaci. Kandidáti pro tento způsob léčby představují asi 7–10 % všech osob zařazených na čekací listinu na transplantaci ledviny. Není-li k dispozici štěp ledviny, je dalším krokem výběr z kandidátů čekajících na samotnou orgánovou transplantaci. Většina odebraných pankreatů určených pro izolaci ostrůvků je tedy od dárců, kteří nesplňují poměrně přísná kritéria pro transplantaci orgánovou. Jsou to zejména osoby s BMI nad 30 kg/m2, starší než 45–50 let nebo s abnormalitami cévního zásobení. Obezita a vyšší věk nejsou překážkou pro izolaci ostrůvků, je ale pochopitelné, že jejich kvalita může být nižší než u mladších dárců. Doba studené ischémie (čas od konzervace orgánu po jeho odběru do jeho vynětí z chlazeného konzervačního roztoku před transplantací) by neměla přesáhnout 8–12 h. Zjednodušené schéma postupu při rozhodování o vhodnosti odebraného pankreatu k orgánové či ostrůvkové transplantaci ukazuje Obr. 1.
V ČR se vhodný příjemce pankreatu či ostrůvků vybírá podle registrované samostatné čekací listiny. Základem je pořadí v čekací listině u příslušné krevní skupiny. Při kombinované transplantaci jsou zpravidla zvažovány první tři osoby v pořadí. Zjistí-li se aktuální kontraindikace, je vybrána další osoba v pořadí. Podmínkou je negativní cross-match (vyloučení přítomnosti cytotoxických protilátek proti HLA-antigenům dárce). Před samotnou transplantací je tedy nutné stihnout ověření imunologické kompatibility a provést předtransplantační vyšetření tak, aby nebyla překročena hranice pro studenou ischémii orgánů.

Technika transplantace pankreatu

Postup při transplantaci pankreatu není jednotný a dosud se vyvíjí.(6, 24) Prakticky již byla opuštěna technika transplantace pouze segmentu pankreatu (ocas a tělo), jehož vývod byl obliterován. Přetrvávající exokrinní sekrece je sice nejčastějším zdrojem komplikací, na druhé straně rychlý zánik či atrofie zevně sekretorické části mohou být příčinou nekrózy či pankreatitidy štěpu a vést ke vzniku pankreatických píštělí. Zpravidla se nyní transplantuje celý pankreas se segmentem dvanáctníku, do kterého ústí pankreatický vývod. Dvanáctník dárce byl donedávna nejčastěji napojován na močový měchýř příjemce, ale nyní většina center používá anastomózu na kličku ilea. Pro cévní zásobení pankreatu je nezbytná a. mesenterica superior spolu s a. lienalis. Tyto tepny se buď odeberou na společném aortálním terči, nebo vyžadují náročnější cévní rekonstrukci: používá Y-štěp spojující horní mezenterickou a slezinnou tepnu. Žilní drenáž pak je vytvořena pomocí v. portae dárce, která se může napojit na systémové pánevní řečiště, nebo také více fyziologicky na portální řečiště příjemce. Štěp pankreatu ve světě většinou ukládá intraperitoneálně. V IKEM donedávna převažovala technika s extraperitoneálním uložením štěpu a fenestrací peritonea pro provedení anastomózy mezi duodenem dárce a jejunální kličkou příjemce. Protože špatně se vstřebávající sekrece z povrchu žlázy byla častou příčinou prodlouženého hojení, používá se nyní technika, kdy je štěp pankreatu uložen retrokolicky. Zároveň je žilní krev odváděna do portálního řečiště. Výhodou této metody je zejména dobré hojení operační rány. Na druhé straně často dochází ke kolekci tekutiny v okolí štěpu pankreatu, který je uložen za tlustým střevem a nekomunikuje přímo s ostatní peritoneální dutinou.

Technika izolace a transplantace ostrůvků

Princip oddělení exokrinní a endokrinní tkáně spočívá v tom, že ostrůvky nekomunikují přímo se systémem exokrinních vývodů. Do hlavního duktu se zavede jedna nebo dvě kanyly a tkáň pankreatu se distenduje asi 300 ml roztoku, který obsahuje proteolytické enzymy kolagenázu a neutrální proteázu. Po distenzi se teprve pankreas zbaví okolního tuku a cév a rozdělí se do několika částí. Vazivo se potom za stálého třepání a cirkulace zbylého roztoku v izolační komoře štěpí, dokud nejsou patrné uvolněné jednotlivé ostrůvky. Velký problém představují rozdíly mezi kvalitou kolagenázy od jednotlivých výrobců a také rozdíly mezi jednotlivými šaržemi. To je hlavní příčinou, proč samotná izolace není ještě standardním postupem a výsledky jsou variabilní.
Následně je nutné účinky kolagenázy inhibovat a směs exokrinní a endokrinní tkáně se odděluje v buněčném procesoru COBE 2991. Princip semiautomatického postupu spočívá v tom, že specifická hmotnost ostrůvků se liší od ostatní tkáně a během centrifugace v různě koncentrovaném roztoku se frakce různě čistých ostrůvků oddělí. Konečný produkt má objem 2–6 ml, z čehož ostrůvky představují 30–80 %. Následně se mohou ostrůvky kultivovat po dobu několika hodin až dnů, což dovoluje vybrat a připravit zatím vhodného příjemce, obnovit izolací narušené metabolické pochody, ověřit morfologickou a funkční kvalitu a případně modifikovat imunobiologické vlastnosti tkáně.
Až na několik výjimek se zatím ve všech centrech implantují ostrůvky cestou vena portae do jaterního řečiště. Běžným přístupem je perkutánní punkce pod rentgenovou kontrolou, a to jen v místní anestézii. Ostrůvky je možné také podat v průběhu laparotomie, kdy je implantační katétr zaveden přes některou z mezenterických žil přímo do vena portae. Ostrůvky se podávají v 1–2 infúzích ve 250ml vacích a celý výkon včetně katetrizace trvá asi 90 min. V průběhu je vhodné monitorovat tlak ve vena portae, ale k jeho výraznějšímu vzestupu zpravidla nedochází. Pro omezení bezprostředního poškození tkáně aktivací komplementu a krevním srážením se podává spolu s ostrůvky zpravidla heparin v dávce 35–70 j./kg hmotnosti příjemce. Nenastanou-li žádné krvácivé komplikace, mělo by se dále pokračovat v terapii heparinem nitrožilně po dobu asi tří dnů.
Jaterní řečiště nepředstavuje optimální místo pro rozvoj funkce ostrůvků. Dochází zde k aktivaci nespecifického zánětu, je zde vysoká koncentrace metabolitů, hormonů a perorálně podávaných léků a relativně nízká tenze kyslíku. Proto jsou nyní testována alternativní místa, mezi něž patří např. kostní dřeň, vaskularizované prostory v omentu, preimplantované specifické komůrky či sval. Klinické výsledky

Do května 2012 bylo v Institutu klinické a experimentální medicíny provedeno celkem 440 transplantací pankreatu. V 385 případech se jednalo o kombinovanou transplantaci s ledvinou, ve 33 případech o následnou transplantaci pankreatu u pacienta s funkčním štěpem ledviny a 27krát byla provedena samostatná transplantace pankreatu. Transplantace ostrůvků se v IKEM provádějí od roku 2005 a do května 2012 bylo provedeno 59 výkonů. V 6 případech šlo o autotransplantaci, v 8 o kombinovanou transplantaci (6krát s ledvinou a 2krát s játry) a ve 45 případech o samostatnou transplantaci ostrůvků.
Analýza souboru pacientů, kteří podstoupili od roku 2000 první transpl
antaci (300 osob) ukázala následující výsledky: nensorované 5- a 10leté přežívání pacientů po kombinované transplantaci bylo 92 a 85 %, přežívání štěpů ledviny 89 a 79 % a přežívání štěpů pankreatu (to znamená nezávislost na exogenním inzulínu) 78 a 65 %. Křivky přežívání ukazuje Obr. 2.
Křivka přežívání štěpů pankreatu u pacientů léčených kombinovanou transplantací ledviny a pankreatu v USA v různých obdobích je pro srovnání na Obr. 3. Je patrné, že výsledky dosažené v IKEM jsou přinejmenším srovnatelné.
V souboru 24 pacientů s labilním diabetem, kteří podstoupili v IKEM 45 transplantací izolovaných Langerhansových ostrůvků, jsme hodnotili kompozitní ukazatel, který zahrnoval přítomnost všech následujících dílčích ukazatelů: eliminace hypoglykémií, snížení dávek inzulínu pod 50 %, dosažení hodnoty glykovaného hemoglobinu pod 5 % a hodnota C-peptidu nad 0,2 pmol/ml. Po jednom roce splňovali příjemci ostrůvků uvedené kompozitní kritérium v 67 %.
Zatím jen ve čtyřech světových centrech (Edmonton, Minneapolis, Ženeva, Lille) se podařilo udržet po transplantaci ostrůvků nezávislosti na zevním inzulínu u více než 50 % příjemců po pěti letech, což už se blíží výsledkům orgánové transplantace.(10)

Komplikace

Ve srovnání s orgánovou transplantací je transplantace ostrůvků podstatně bezpečnější a většina komplikací se týká imunosupresivní léčby. Punkce jater se může komplikovat krvácením, což může vyžadovat následnou revizi. Částečná trombóza vena portae je při použití antikoagulační léčby vzácná. Podle amerického registru se závažné komplikace vyskytly jen asi v 6 % případů a jen ve 2 ze 111 případů se nakonec neupravily. V sérii 45 implantací provedených v IKEM došlo v pěti případech k závažnému krvácení, z nichž dvě byla léčena chirurgickou revizí a tři se spontánně upravila, ale vyžadovala podání krevní transfúze. V jednom případě došlo k poranění žlučových cest, jež se rovněž upravilo spontánně.

Autotransplantace ostrůvků

Totální pankreatektomie je vždy provázena vznikem diabetu. Úprava metabolismu je často obtížná, zejména proto, že chybí také kontraregulační hormon glukagon. Ve vhodných případech by mohly izolace a následná transplantace předejít vzniku diabetu asi v 1/3 případů a významně stabilizovat metabolismus u další 1/3. Pankreas či jeho část se enzymaticky zpracují stejným způsobem jako při autotransplantaci, ale purifikace v buněčném procesoru se většinou neprovádí, aby se zajistil co největší možný zisk ostrůvků. Konečný objem tkáně je sice značně větší, ale výkon je zpravidla dobře tolerován, nevyžaduje imunosupresivní léčbu a měl by proto být zvážen prakticky ve všech případech, kdy se pankreas odebírá z nemaligních důvodů. Nejtypičtější diagnózou je bolestivá forma chronické pankreatitidy či jinak neléčitelná přetrvávající pankreatická píštěl po chirurgických intervencích.(25)

Další perspektivy

Orgánová transplantace pankreatu je stále provázena závažnými chirurgickými komplikacemi a další technické inovace mohou zvýšit bezpečnost tohoto výkonu a snížit počet ztracených štěpů zejména v důsledku reperfúzní pankreatitidy či trombózy cév štěpu. Méně zatěžující by mohla být také transplantace provedená za pomoci robotických zařízení.(26) Protože některá dlouhodobá sledování ukazují, že i poměrně pokročilé orgánové komplikace diabetu mohou při příznivém potransplantačním průběhu regredovat, mohla by se také více uplatnit izolovaná transplantace pankreatu jako způsob zastavení a regrese již rozvinuté diabetické nefropatie(27) anebo retinopatie. Dostupnost transplantační léčby by sice mohla zvýšit transplantace segmentu pankreatu získaného od žijícího dárce, jak je tomu např. v USA v Minneapolis,(28) nicméně ta se s ohledem na riziko pro samotného dárce v Evropě neprovádí.
Naděje, že by ostrůvková transplantace mohla technicky náročnou orgánovou transplantaci nahradit, je nyní opět velmi aktuální. Dříve, než by se tak mohlo stát v širším měřítku, bude nutné překonat ještě řadu překážek. Z nich některé se již daří úspěšně řešit: izolace a purifikace ostrůvků se krůček po krůčku zlepšují, takže jejich zisk z jednoho pankreatu mohl postačovat k dosažení nezávislosti na zevním inzulínu. Nové imunosupresivní protokoly jsou účinnější a přitom méně zatěžující pro beta-buňky, studují se postupy, jak zabránit jejich apoptóze a podpořit regeneraci. Zlepšení by mohla také přinést implantace ostrůvků do jiných míst, než jsou játra, např. do svalu, kostní dřeně nebo do speciálně pro to vytvořených vaskularizovaných míst. Dostatek inzulín produkující tkáně je možné získat od modifikovaných zvířecích kmenů, přičemž imunitní reakci by mohla zabránit bioarteficiální zařízení, která by zabránila přímému kontaktu buněk dárce a příjemce. Stále nové a nové nálezy potvrzují, že inzulín produkující buňky mohou být principiálně získané nejen z endokrinní části pankreatu, ale také z mezenchymálních a hemopoetických kmenových buněk, embryonálních kmenových buněk, indukovaných pluripotentních buněk či z transdiferenciací modifikovaných tkání. Ačkoliv tyto přístupy představují hlavní nadějí pro vzdálenou budoucnost, zatím není v chodu žádná studie, která by in vitro připravené beta-buňky již testovala u lidí. Množství potenciálních příjemců, pro které by transplantace inzulín produkující tkáně byla vhodná, je velké a rozhodně se nesnižuje. V tuto chvíli by reálný pokrok přineslo na jedné straně lepší využití všech vyhovujících pankreatů od dárců s mozkovou smrtí a na druhé straně uznání ostrůvkové transplantace jako léčebné metody, která by měla být hrazena zdravotními pojišťovnami.

**

Tab. Porovnání orgánové a ostrůvkové transplantace
Transplantace pankreatu Transplantace ostrůvků
krátkodobý úspěch

90 % 50–80 %
funkce déle než 5 let

70 %
<
20 %
revaskularizace úplná částečná
glukózová tolerance normální či téměř normální většinou porucha glukózové tolerance
vývoj diabetické mikroangiopatie stabilizace či zlepšení stabilizace, snad zlepšení
kritéria dárce věk 5–45 (50) let 18–65 let
obezita vylučující kritérium přijatelná
počet ostrůvků z jednoho pankreatu postačující často nepostačující
dostupnost pro pacienty řada center, v ČR 1 ve výzkumných centrech, v ČR 1
dlouhodobá konzervace nemožná principiálně možná
závažné komplikace časté vzácné
náklady obdobné u obou způsobů
immunosuprese nutná nutná
immunoizolace nemožná nemožná možná
modifikace tkáně nemožná možná
hlavní perspektivy méně komplikací, bezpečnější imunosuprese imunologická tolerance, alternativní zdroje tkáně

Literatura 1. SHAW, JE., SICREE, RA., ZIMMET, PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 87, p. 4–14. 2. MOKÁŇ, M., KVAPIL, M. Syndrom nerozpoznání hypoglykémie. 1st ed, Semily : Geum, 2010. 3. TANENBERG, RJ., NEWTON, CA., DRAKE, AJ. Confirmation of hypoglycemia in the ”dead-in-bed” syndrome, as captured by a retrospective continuous glucose monitoring system. Endocr Pract, 2010, 16, p. 244–248. 4. CRYER, PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes, 2008, 57, p. 3169–3176.

5. TROPPMANN, C., GRUESSNER, AC., DUNN, DL., SUTHERLAND, DE., GRUESSNER, RW. Surgical complications requiring early relaparotomy after pancreas transplantation: a multivariate risk factor and economic impact analysis of the cyclosporine era. Ann Surg, 1998, 227, p. 255–268. 6. ADAMEC, M., SAUDEK, F. Transplantace slinivky brišní a diabetes mellitus. Praha : Karolinum, 2005. 7. SAUDEK, F. Léčba diabetu transplantací. Praha : Maxdorf, 2003. 8. RICORDI, C., LACY, PE., FINKE, EH., OLACK, BJ., SCHARP, DW. Automated method for isolation of human pancreatic islets. Diabetes, 1988, 37, p. 413–420. 9. SHAPIRO, AM., LAKEY, JR., RYAN, EA., et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med, 2000, 343, p. 230–238. 10. SHAPIRO, AM. State of the art of clinical islet transplantation and novel protocols of immunosuppression. Curr Diab Rep, 2011, 11, p. 345–354. 11. SHAPIRO, AM., RICORDI, C., HERING, BJ., et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med, 2006, 355, p. 1318–1330. 12. GIRMAN, P., SAUDEK, F. The IKEM pancreas and islet transplant program as part of healthcare for type 1 diabetes patients: retrospective analysis of outcome from 1983 to 2010. Rev Diabet Stud, 2011, 8, p. 35–43. 13. HUURMAN, VA., HILBRANDS, R., PINKSE, GG., et al. Cellular islet autoimmunity associates with clinical outcome of islet cell transplantation. PLoS One, 2008, 3, e2435. 14. BERNEY, T., SECCHI, A. Rapamycin in islet transplantation: friend or foe? Transpl Int, 2009, 22, p. 153. 15. MATSUMOTO, S., OKITSU, T., IWANAGA, Y., et al. Insulin independence after living-donor distal pancreatectomy and islet allotransplantation. Lancet, 2005, 365, p. 1642–1644. 16. GRUESSNER, AC. 2011 update on pancreas transplantation: comprehensive trend analysis of 25,000 cases followed up over the course of twenty-four years at the International Pancreas Transplant Registry (IPTR). Rev Diabet Stud, 2011, 8, p. 6–16. 17. SAUDEK, F., PRUHOVA, S., BOUCEK, P., et al. Maturity-onset diabetes of the young with end-stage nephropathy: a new indication for simultaneous pancreas and kidney transplantation? Transplantation, 2004, 77, p. 1298–1301. 18. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, p. 977–986. 19. MARADA, T., LIPAR, K., ADAMEC, M., GIRMAN, P., KRIZ, J., SAUDEK F. Simultaneous transplantation of the kidney and the islets of Langerhans. Rozhl Chir, 2011, 90, p. 111–113. 20. MINDLOVÁ, M., SAUDEK, F. Autonomní selhání způsobené recidivujícími hypoglykémiemi, jeho klinické hodnocení a terapie. Prakt. Lék, 2007, 87, s. 52. 21. GIANNARELLI, R., COPPELLI, A., SARTINI, MS., et al. Pancreas transplant alone has beneficial effects on retinopathy in type 1 diabetic patients. Diabetologia, 2006, 49, p. 2977–2982. 22. RYAN, EA., PATY, BW., SENIOR, PA., et al. Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes, 2005, 54, p. 2060–2069. 23. MAFFI, P., BERTUZZI, F., De TADDEO, F., et al. Kidney function after islet transplant alone in type 1 diabetes: impact of immunosuppressive therapy on progression of diabetic nephropathy. Diabetes Care, 2007, 30, p. 1150–1155. 24. BOGGI, U., AMORESE, G., MARCHETTI, P. Surgical techniques for pancreas transplantation. Curr Opin Organ Transplant, 2010, 15, p. 102–111. 25. HARRIS, H. Systematic review of total pancreatectomy and islet autotransplantation for chronic pancreatitis. Br J Surg, 2012. 99. p. 761–766. 26. BOGGI, U., SIGNORI, S., VISTOLI, F., et al. Laparoscopic robot-assisted pancreas transplantation: first world experience. Transplantation, 2012, 93, p. 201–206. 27. FIORETTO, P., MAUER, M. Reversal of diabetic nephropathy: lessons from pancreas transplantation. J Nephrol, 2012, 25, p. 13–18. 28. SUTHERLAND, DE., RADOSEVICH, D., GRUESSNER, R., GRUESSNER, A., KANDASWAMY, R. Pushing the envelope: living donor pancreas transplantation. Curr Opin Organ Transplant, 2012, 17, p. 106–115.

O autorovi| Prof. MUDr. František Saudek, DrSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Centrum diabetologie Podpořeno projektem MZ ČR rozvoje výzkumné organizace 00023001 (IKEM) – Institucionální podpora. Prohlášení: autor v posledních 12 měsících v souvislosti s tématem práce spolupracoval s těmito farmaceutickými společnostmi: placená přednáška: Astellas Pharma; placená přednáška: Novartis, Sanofi-Aventis; placená konzultace: Roche. e-mail: frantisek.saudek@ikem.cz

Ohodnoťte tento článek!